组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药
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- 过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺(Histamine)有关系,已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型,H1受体拮抗剂临床上⽤作抗过敏药,H2受体拮抗剂临床上⽤作抗溃疡药。
临床使⽤的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂,其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、⽩三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。
⼀、H1受体拮抗剂 按化学结构分类可分为⼄⼆胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。
(⼀)⼄⼆胺类 ⼄⼆胺类的结构通式为Ar′Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第⼀个⽤于临床的药物是安体根(Antergen)。
对其进⾏结构改造衍⽣出系列的H1受体拮抗剂,例如曲吡那敏(Tripelenamine)等,将⼄⼆胺类药物的两个氮原⼦再⽤⼀个⼄基学,易收集整理环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作⽤,这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等,作⽤强⽽持久,且⽆镇静作⽤。
将⼄⼆胺的氮原⼦构成杂环,例如安他唑啉(Antazoline)。
(⼆)氨基醚类 ⽤Ar′Ar-CHO置换⼄⼆胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物,例如苯海拉明(Diphenhydramine)。
为临床常⽤的H1受体拮抗剂,除⽤作抗过敏药外,也⽤于抗晕动病。
为克服其嗜睡和中枢抑制副作⽤,将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐,称作茶苯海明Dimenhydriate,乘晕宁)是常⽤的抗晕动病药物。
盐酸苯海拉明(DiphenhydramineHydrochloride) 化学名:N,N-⼆甲基-2-(⼆苯基甲氧基)⼄胺盐酸盐 性质:1.苯海拉明为醚类化合物,在碱性溶液中稳定,酸性条件下易被⽔解,⽣成⼆苯甲醇和β-⼆甲氨基⼄醇。
2.苯海拉明纯品对光稳定。
当含有⼆苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变⾊。
⼆苯甲醇等杂质可从合成过程带⼊,也可能因贮存时分解产⽣。
⽤途:苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。
⽤作抗过敏药。
抗溃疡药1.结构由三部分构成:呋喃环(环上二甲氨基取代,显碱性)、含硫的四原子链和硝基乙烯二胺。
2.性质:极易潮解,吸潮后颜色变深。
3.几何异构体:临床用反式体,顺式体无活性,熔点较反式体低。
4.其代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。
5.特点:作用较西咪替丁强,疗效高,且有速效和长效的特点。
其副作用较西咪替丁小,无抗雄激素副作用,不抑制CYP450 氧化酶,与其他药物的相互作用也较小。
1.结构由三部分构成:咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍。
2.性质:①碱性,稀酸中溶解。
②在过量稀盐酸中,氰基缓慢水解,生成氨甲酰胍,进一步水解成胍类化合物,无活性。
③分子具有较大的极性(氰基胍),脂/水分配系数小。
3.有A、B、C、Z、H 等多种晶型,不同晶型产品的物理常数不同,A型晶生物利用度及疗效最佳。
混晶型影响产品质量和疗效。
4.大部分以原型随尿排出。
主要代谢产物为硫氧化物,少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物。
5.对CYP450 酶的抑制作用与咪唑环有关,咪唑环可作为CYP450 卟啉铁的配体,其他部分无此功能。
6.药物相互作用:由于抑制依赖肝脏的CYP450的代谢过程(西咪替丁是酶抑制剂),可减少很多种药物的代谢速率,如与苯妥英、茶碱,另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等药物合用的时候,会影响这些药物的消除速度。
对治疗指数较低的药物,需要特别注意。
7.副作用:与雌激素受体有亲和作用,具有轻度的拮抗雄激素的作用,可出现男性乳房女性化和女性溢乳的不良反应。
噻唑类1.结构由三部分构成:噻唑环(环上胍基取代,碱性)、含硫的四原子链和N-氨基磺酰基脒。
2.作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁,是因为胍基增加了与受体结合力。
3.代谢:不影响CYP450 酶的作用,因此对合用的其他药物的代谢影响很小。
4.特点:除抑制H2受体,还可抑制胃蛋白酶的分泌,这也有利于溃疡的治疗。
1.结构与雷尼替丁相似,不同是把雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环。
抗过敏药和抗溃疡药组胺〔Histamine〕是一种内源性的生物活性物质,可参与多种复杂的生理过程,组胺的化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑。
这一章的要紧内容原是与组胺拮抗有关的药物,作用于组胺H1受体,产生抗过敏活性,作用于组胺H2受体,产生抗溃疡活性。
由于近年来抗溃疡药物开展对比快,已不止抗组胺一种途径,因此本章的题目相应修改为抗过敏药和抗溃疡药。
组胺(Histamine)广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内,是组氨酸〔Histidine〕在组氨酸脱羧酶〔Histidinedecarboxylase〕催化下脱羧形成的。
在动物体内组胺是一种重要的化学递质,在细胞之间传递信息,参与一系列复杂的生理过程。
目前发觉的组胺受体有3个亚型,分不称为H1受体、H2受体和H3受体。
组胺的生物活性作用受体组织作用H1 肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌毛细血管大脑收缩松弛失眠〔唤醒〕H2胃导气管和血管平滑肌心脏免疫活性细胞酸分泌松弛正性变时和变力效应抑制细胞功能H3 脑肺抑制组胺的合成与释放抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩当外源性物质〔如食物、动物毛发、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原〕对人体能引起变态性或过敏性反响〔常见的有枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等〕,这已证实与体内组胺释放有关,故H1受体选择性拮抗剂已被广泛用作抗过敏药。
第一节组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药组胺作用于H1-受体,引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩,严峻时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。
另外还引起毛细血管舒张,导致血管壁渗透性增加,产生水肿和痒感,参与变态反响的发生。
组胺H1-受体的兴奋是导致变态反响性疾病的要紧缘故之一,阻断其在体内的作用就具有抗变态反响的药理活性。
H1-受体拮抗剂结构类型可分为氨基醚类、乙二胺类、哌嗪类、丙胺类、三环类及哌啶类。
1、氨基醚类盐酸苯海拉明〔Diphenhydraminehydrochloride〕为本类药物的典型代表,盐酸苯海拉明的分子中含有一个氧原子和一个氮原子,两原子之间间隔两个碳原子,因此被称为氨基醚类抗组胺药物。
第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药(一)名词解释1.奥美拉唑循环(Omelazole Cycle)答:指奥美拉唑在口服吸收后,并不能直接产生质子泵的抑制作用,须经复杂的代谢转化生成活性形式后,才发挥抑制胃酸分泌的作用。
奥美拉唑为一前体药物,口服后在十二指肠吸收,因其具有弱碱性,可选择性得聚集在胃壁细胞的酸性环境中。
进入胃壁细胞后,在氢离子的催化下,发生斯迈尔斯重排形成“螺环形式”,再进一步依次转化成“次磺酸活性形式”、“次磺酰胺活性形式”。
研究发现,次磺酰胺活性形式是奥美拉唑的活性代谢物,它可与H+/K+-ATP酶的巯基相结合并形成二硫键的共价键即酶-抑制剂复合物,使H+/K+-ATP酶失活,产生抑制胃酸分泌的作用。
此复合物在产生长时间的抑制胃酸分泌的作用后,可被体内的谷胱甘肽等含巯基的化合物所复活,经再一次的斯迈尔斯重排形成硫醚化合物,再经肝脏的氧化代谢重新转化成奥美拉唑,继续发挥质子泵的抑制作用。
2.H2受体拮抗剂(H2-Receptor Antagonist)答:指具有阻断组胺分子与受体亲和,从而防止组胺对受体的激动效应,并能产生抗过敏作用的药物。
例如,西咪替丁、雷尼替丁等。
3.质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor)答:又称作H+/K+-ATP酶抑制剂。
具体指能够与该酶发生不可逆的共价键结合,抑制H+/K+-ATP酶催化下的ATP水解,并使H+离子输出受阻,产生胃酸分泌抑制作用的药物。
(二)问答题1.在非镇静性的H1受体拮抗剂中,哪个属于三环类的代表性药物?写出其中英文名称、结构式,并写出其活性代谢物的中英文名称、结构式及生物学特点。
答:在非镇静性的H1受体拮抗剂中,属于三环类的代表性药物是氯雷他定,它的英文名称、结构式及活性代谢物的中英文名称、结构式如下:地氯雷他定(Desloratadine)生物学特点是对H1受体的选择性更强,毒副作用更轻。
2.依据经典H1受体拮抗剂的构效关系,简要说明手性中心对活性的影响。