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2019药物化学第二章新药研究的基本原理与方法一、先导化合物的发现（选择）1.天然产物：青蒿素、β内酰胺酶抑制剂克拉维酸、HMG-COA还原酶抑制剂他汀类、猪胰岛素2.现有药物：（1）副作用：氯丙嗪由抗组胺药异丙嗪镇静副作用发展而来；磺胺类降糖和利尿由抗菌药发展而来（2）代谢：羟布宗是保泰松的活性代谢物；奥沙西泮是地西泮的活性代谢物（3）现有突破性药物：me too ，兰索拉唑由奥美拉唑发展而来3.活性内源性物质：避孕药的先导化合物是甾体激素黄体酮；抗炎药吲哚美辛先导化合物是炎性介质5-羟色胺4.组合化学和高通量筛选5.计算机靶向筛选二、先导化合物的优化（简答）在新药研究过程中:发现的先导化合物可能存在某些缺陷如活性不够高,化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高,药代动力学性质不合理等,需要对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。
先导化合物的优化方法：传统的药物化学方法和现代的方法。
1.传统的药物化学方法1)利用生物电子等排体原理优化先导化合物生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。
分为经典和非经典的生物电子等排体。
经典的生物电子等排包括外层价电子相同的原子或基团，元素周期表中同主族的元素，以及环等价体。
非经典的生物电子等排体是具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反生物活性的分子或基团。
利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法，有许多成功例子。
例如将H2受体拮抗剂西味替丁 (aimetidine)结构中的咪唑环用呋喃环和噻唑环替换得到雷尼替丁( rnitidine )和法莫替丁 ( famotidine) ,它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。
2)通过前药设计优化先导化合物。
1、分类1）β-内酰胺类2）四环素类3）氨基糖苷类4）大环内酯类5）多肽多烯类6）其他类病源微生物：细菌、真菌、寄生虫、支原体、衣原体、病毒细菌：能被革兰氏试剂(结晶紫和碘)染为蓝色的称为革兰氏阳性菌G+；相反不能染色或呈粉红色的称为革兰氏阴性菌(G-)。
按形态：杆菌、螺旋菌、球菌抗生素(Antibiotics)抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物抗菌药物的作用机制(1)干扰细胞壁的合成:青霉素和其他β内酰胺类药物抑制胞浆外黏肽的交联过程;磷霉素和环丝氨酸干扰胞浆内黏肽前体N-乙酰胞壁酸的合成;万古霉素干扰胞浆膜阶段的黏肽合成.(2)损伤细胞膜: 多粘菌素B和两性霉素等作用在细胞膜上,引起细胞膜的损伤,通透性增加,细胞内物质外流.(3)抑制细菌蛋白质的合成: 氯霉素, 林可霉素,四环素和大环内酯,氨基糖苷类,噁唑烷酮类药物能够与细菌核糖体中的亚基作用,阻止细菌蛋白质的合成.(4)抑制和干扰核酸的合成: 磺胺干扰四氢叶酸的合成,进而影响DNA的合成. 利福平和灰黄霉素干扰细菌RNA和DNA的合成和转录；喹诺酮类药物抑制细菌的拓扑异构酶,使DNA的复制受阻.第一节β-内酰胺类抗生素一、基本结构结构特点（1）除单环β-内酰胺类外，均具有一个四元的β-内酰胺，四元环通过N及相邻的叔C与另一个五元（六元）环稠合，青霉素类的稠合环氢化噻唑环，头孢菌素类的稠和环是氢化噻嗪环（2）除单环β-内酰胺类，2位C连有羧基；青霉素类C-6，头孢菌素类C-7，单环β-内酰胺类C-3都有酰胺侧链（3）β-内酰胺环取代基在环平面下称α键，用虚线表示；在环平面上称β键，用实线表示（4）优势构象为两个稠合环非共平面。
青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠（5）抗菌活性与母体的构型有关。
第四章镇静催眠药一，苯二氮䓬类(氯氮䓬，地西泮，奥沙西泮）二，非苯二氮䓬类GABA受体激动剂（唑吡坦，阿吡坦）三，巴比妥类药物（巴比妥，苯巴比妥）苯二氮䓬类构效关系①七元亚胺内酰胺环为活性必需基团②C-7位和C-2’位，引入吸电子基团，可明显增强活性③1,2位或4,5位并入杂环可增强活性④R2以长链烃基取代，可延长作用地西泮性质物理：白色或类白色结晶性粉末，无臭味微苦，易溶于丙酮，三氯甲烷，在乙醇中易溶，水中几乎不溶化学①稳定性：不稳定，有内酰胺及稀胺结构在酸碱及受热条件下会水解开环鉴别可进行生物碱的一般反应 +碘化铋钾试液=橙红色沉淀作用本品与中枢苯二氮草受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用。
临床上主要用于治疗神经官能症。
抗癫痫药一，酰脲类①巴比妥类②乙内酰脲类及其类似物（苯妥英钠，苯妥英，乙苯妥英）二，二苯并氮杂䓬类（卡马西平）三，GABA类似物（普洛加胺，加巴喷丁）四，脂肪羧酸类及其他类（舒噻美，唑尼沙胺，托吡酯，非你氨酶）巴比妥类构效关系①为5,5-二取代基的环丙二酰脲类②本身无活性，5位次甲基上的两个氢被烃基取代后呈现活性③R2的甲基取代起效快④可开环代谢（1,6取代酰脲;1,2取代酰胺）性质：①形成烯醇型-弱酸性，溶于NaOH、Na2CO3形成钠盐，NaHCO3中不溶，需制成粉针剂，先配先用，防止吸收空气中CO2析出游离巴比妥不稳定。
②水解性：中性，室温不易水解③与重金属反应+银盐，Na2CO3=白色酮吡啶反应=紫色含O 绿色含S 作用：目前主要用于抗惊厥，抗癫痫和麻醉及麻醉前给药苯妥英钠性质物理白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性化学①水溶液显碱性，与空气中CO2或酸性药生成苯妥英②水解性（乙内酰脲）和NaOH加热=酰脲类化合物和氨气鉴别：于二氯化汞生成白色沉淀作用：本品抗惊厥作用强,虽然毒性较大,并有致畸形的副作用，但仍是治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效。
药学职称基础知识药物化学知识点麻醉药1.全身麻醉药：氟烷、盐酸氯胺酮、γ-羟基丁酸钠2.局部麻醉药：盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸利多卡因镇静催眠药苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥钠、地西泮抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠抗精神失常药1.吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪2.二苯并氮卓类：氯氮平3.丁酰苯类：氟哌啶醇抗抑郁药盐酸阿米替林解热镇痛药1.水杨酸类：阿司匹林2.乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚非甾体抗炎药1.芳基烷酸类：吲哚美辛、布洛芬、萘普生2.1，2-苯并噻嗪类：美洛昔康抗痛风药丙磺舒、秋水仙碱镇痛药1.天然生物碱类：盐酸吗啡2.合成镇痛药：盐酸哌替啶、盐酸美沙酮3.半合成镇痛药：磷酸可待因胆碱受体激动剂1.M胆碱受体激动剂：乙酰胆碱、氯贝胆碱、硝酸毛果云香碱2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明、氢溴酸加兰他敏3.胆碱酯酶复活剂：碘解磷定、氯磷定胆碱受体拮抗剂1.M胆碱受体拮抗剂：硫酸阿托品、哌仑西平2.N1、N2胆碱受体拮抗剂：1.非去极化型：筒箭毒碱、泮库溴铵、2.去极化型：氯化琥珀胆碱肾上腺素能受体激动剂盐酸肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、盐酸甲氧明、盐酸麻黄碱、沙美特罗肾上腺素能受体拮抗剂1.α受体拮抗剂：盐酸哌唑嗪本品为选择性突触后α1受体阻断剂2.β受体拮抗剂：盐酸普萘洛尔本品是一种非选择性的β受体阻断剂、阿替洛尔为β肾上腺受体阻断剂，对心脏的β1受体有较强的选择性。
用于治疗高血压、心绞痛及心律失常。
心血管系统药物调血脂药1.苯氧乙酸类：氯贝丁酯2.HMG－CoA还原酶抑制剂：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀3.贝特类：非诺贝特、吉非罗齐抗心绞痛药1.亚硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯2.钙离子拮抗剂：①二氢吡啶类：硝苯地平、尼索地平和尼莫地平等。
②芳烷基胺类：维拉帕米，左旋体是室上性心动过速患者的首选药，右旋体用于治疗心绞痛。
③苯硫氮卓类：地尔硫卓。
④二苯哌嗪类：氟桂利嗪和桂利嗪等。
药物化学（重点药物名称）一、中枢神经系统药物1、镇静催眠药·苯二氮卓类：地西泮，替马西泮，奥沙西泮2、抗癫痫药·酰脲类：巴比妥类：苯巴比妥等乙内酰脲类：苯妥英钠·二苯并氮杂卓类：卡马西平·GABA类似物：普洛加胺·脂肪羧酸类及其他类：3、抗精神病药·吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪·噻吨类：氯普噻吨·丁酰苯类：哌替啶·二苯并二氮卓类：氯氮平4、抗抑郁药·单胺氧化酶抑制剂：吗氯贝胺·去甲肾上腺素重摄取抑制剂：盐酸丙米嗪·5-羟色胺重摄取抑制剂：盐酸氟西汀5、镇痛药·天然镇痛药：盐酸吗啡·合成镇痛药：吗啡喃类：左啡诺苯并吗喃类：喷他佐辛，非那佐辛哌啶类：盐酸哌替啶氨基酮类：盐酸美沙酮其他类：曲马多二、外周神经系统药物1、肾上腺素受体激动剂（拟交感神经药）·拟肾上腺素药物：肾上腺素，麻黄碱·选择性β2受体激动剂：异丙肾上腺素·选择性β2受体激动剂：沙丁胺醇2、组胺H1受体拮抗剂（抗过敏药）·经典的H1受体拮抗剂：乙二胺类H1受体拮抗剂：氨基醚类：氯马斯汀丙胺类H1受体拮抗剂：马来酸氯苯那敏·非镇静H1受体拮抗剂：三环类非镇静H1受体拮抗剂：氯雷他定，地氯雷他定哌嗪类非镇静H1受体拮抗剂：盐酸西替利嗪哌啶类非镇静H1受体拮抗剂：咪唑斯汀3、局部麻醉药·苯甲酸酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因·酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因·氨基酮类及其他类局部麻醉药：达克罗宁三、循环系统药物1、β受体拮抗剂（治疗心律失常，缓解心绞痛，降低高血压）·非选择性β受体拮抗剂：普萘洛尔·选择性β1受体拮抗剂：美托洛尔·非典型的β受体拮抗剂：拉贝洛尔2、钙离子通道阻滞剂（治疗心律失常，缓解心绞痛，降低高血压）·1,4二氢吡啶类：硝苯地平·苯并硫氮杂卓类：盐酸地尔硫卓·苯烷基胺类：盐酸维拉帕米·其他类：氟桂利嗪，普尼拉明3、钠离子通道阻滞剂（抗心律失常，延长有效不应期）·Ia类：奎尼丁，普鲁卡因胺·Ib类：美西律·Ic类：普罗帕酮4、钾离子通道阻滞剂（抗心律失常，延长动作电位时程）·钾离子通道阻滞剂：胺碘酮5、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂（抗高血压）·血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：卡托普利·血管紧张素II受体抑制剂（AngII）：氯沙坦，阿利吉仑6、NO供体药物（治疗心绞痛药物）·硝酸酯及亚硝酸酯类：硝酸甘油，吗多明7调血脂药·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂：洛伐他汀，阿托伐他汀·影响胆固醇和三酰甘油代谢药物：苯氧基烷酸类：吉非罗齐烟酸类：烟酸其他类：依折麦布，考来烯胺四、消化系统药物1、抗溃疡药·H2受体拮抗剂：西咪替丁，雷尼替丁·质子泵抑制剂（H+/K+-ATP酶抑制剂）：·不可逆质子泵抑制剂：奥美拉唑·可逆性质子泵抑制剂：瑞普拉生五、解热镇痛药及非甾体抗炎药1、解热镇痛药·水杨酸类：阿司匹林，贝诺酯·苯胺类药物：对乙酰氨基酚2、非甾体抗炎药·吡唑酮类：羟布宗，保泰松·邻氨基苯甲酸类：·芳基烷酸类：芳基乙酸类：吲哚乙酸类：吲哚美辛其他芳基乙酸类：双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬·1,2-苯并噻嗪类：吡罗昔康·选择性COX-2抑制剂：塞来昔布，罗非昔布六、抗肿瘤药1、生物烷化剂·氮芥类：盐酸氮芥，环磷酰胺·乙撑亚胺类：塞替派·亚硝基脲类：卡莫司汀·磺酸酯类：白消安·金属铂配合物：顺铂2、抗代谢抗肿瘤药·嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶，盐酸阿糖胞苷·嘌呤拮抗物：巯嘌呤·叶酸拮抗物：甲氨蝶呤3、抗肿瘤抗生素4、抗肿瘤植物有效成分：紫杉醇5、新型分子靶向抗肿瘤药物：伊马替尼七、抗生素1、β内酰胺类抗生素·青霉素类：天然青霉素：青霉素G，X，K，V，N耐酶青霉素：甲氧西林，苯唑西林耐酸青霉素：非奈西林，丙匹西林广谱青霉素：氨苄西林，阿莫西林·头孢菌素类：一代：二代：三代：头孢噻肟钠四代：·β-内酰胺酶抑制剂氧青霉烷类：克拉维酸钾青霉烷砜类：舒巴坦钠，舒他西林（舒巴坦+氨苄西林）·非经典的β-内酰胺类碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南单环β-内酰胺类：诺卡霉素，氨曲南青霉烯类：法罗培南2、四环素类抗生素·天然：金霉素，土霉素，四环素·半合成：多西环素，米诺环素3、氨基糖苷类抗生素·链霉素·卡那霉素（天然），阿米卡星（半合成）·庆大霉素（天然），依替米星（人工合成）4、大环内脂类抗生素·天然：红霉素，螺旋霉素，麦迪霉素·红霉素衍生物：罗红霉素，地红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，氟红霉素，替利霉素5、氯霉素类抗生素·天然：氯霉素·半合成：琥珀氯霉素，甲砜霉素八、合称抗菌药及其他抗感染药物1、喹诺酮类抗菌药·盐酸环丙沙星，左氧氟沙星2、磺胺类药物及抗菌增效剂·磺胺类药物：百浪多息，磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑·抗菌增效剂：甲氧苄啶3、抗结核药物·合成抗结核药物：异烟肼，对氨基水杨酸·抗结核抗生素：利福平，利福霉素，链霉素4、抗真菌药物·抗真菌抗生素：两性霉素·唑类抗真菌药物：咪唑类抗真菌药物：酮康唑三唑类抗真菌药物：伊曲康唑·其他抗真菌药物：萘替芬5、抗病毒药物·抑制病毒复制初始时期的药物：金刚烷胺类：金刚烷胺，金刚烷乙胺流感病毒神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦·干扰病毒核酸复制的药物：核苷类：阿昔洛韦非核苷类：利巴韦林·抗艾滋病药物：逆转录酶抑制剂：核苷类：齐多夫定非核苷类：HIV蛋白酶抑制剂：九、激素类药物（甾体激素类药物）1、雌激素药物·甾体雌激素：雌二醇·非甾体雌激素：己烯雌酚·抗雌激素：氯米芬，他莫昔芬，雷洛昔芬2、雄激素药物·雄性激素：丙酸睾酮·蛋白同化激素：苯丙酸诺龙·抗雄性激素：氟他胺·5-α还原酶抑制剂：非那雄胺3、孕激素药物·孕激素：醋酸甲羟孕酮·抗孕激素（流产药）：米非司酮4、甾体避孕药物：左炔诺孕酮5、肾上腺皮质激素药物·盐皮质激素：·糖皮质激素：氢化可的松，醋酸地塞米松十、维生素1、脂溶性维生素·维生素A类：维生素A·维生素D类：维生素D3，阿法骨化醇·维生素E，K类：2、水溶性维生素：·维生素B类：·维生素C类：维生素C。
1.地西泮2.苯妥因钠3.普罗加比4.盐酸氯丙嗪5.氟奋乃静6.氯普噻吨7.舒必利8.吗啡9.哌替啶10.咖啡因11.硫酸阿托品11.麻黄碱12.苯海拉明13.马来酸氯苯那敏14.阿斯咪唑15.普鲁卡因16.利多卡因17.硝苯地平18.利血平19.卡托普利20.奎尼丁21.普萘洛尔22.美托洛尔23.（双）氢氯噻嗪24.甲苯磺丁脲25.雷尼替丁26.奥美拉唑27.昂丹司琼28.甲氧普胺29.阿司匹林30.贝诺酯31.对乙酰氨基酚32.吲哚美辛33.环磷酰胺34.５－氟尿嘧啶35. 紫杉醇36.顺铂37.青霉素钾38.苯唑西林39.氨苄西林40.苯唑西林42.头孢氨苄43.磺胺嘧啶44.甲氧苄啶45.诺氟沙星（氟哌酸）46.利福平47.异烟肼48.硝酸益康唑49.三氮唑核苷50.奎宁51.青蒿素52.红霉素53.链霉素54.四环素55.氯霉素56雄甾烷-3-酮57.雌激素雄激素氢化可的松地塞米松维生素C吡罗昔康：第一个临床使用的1,2苯并噻嗪类解热镇痛药氯氮平：第一个上市的非经典抗精神病药哌替啶：苯基哌啶类的第一个合成镇痛药洛伐他汀：第一个投放市场的HMG-CoA还原酶抑制剂氯沙坦：第一个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂苯唑西林：第一个耐酸耐酶青霉素，口服、注射均可克拉维酸：第一个β-内酰胺酶抑制剂阿奇霉素：第一个环内含氮的15元大环内酯抗生素链霉素：第一个用于抗结核病的药物齐多夫定：美国FDA批准的第一个用于艾滋病及其相关症状治疗的药物沙奎那韦：第一个批准上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂金霉素：第一个四环素类抗生素碘苷：第一个用于临床的抗病毒核苷类药物阿昔洛韦:第一个上市的开环鸟苷类似物广谱抗病毒药氨苄霉素：第一个使用的广谱口服抗生素酮康唑：第一个口服有效的咪唑类广谱抗真菌药物帕瑞昔布:全球第一种注射用选择性COX-2 抑制剂药物化学各类药物分类总结镇静催眠药巴比妥类:苯巴比妥、硫喷妥钠苯二氮卓类:地西泮、奥沙西泮氨基甲酸酯类:甲丙氨酯其他类:水合氯醛抗癫痫药巴比妥类、苯并二氮卓类：地西泮乙内酰脲类:苯妥英钠二苯并氮杂卓类:卡马西平脂肪羧酸类:丙戊酸钠磺酰胺类抗精神失常药吩噻嗪类：氯丙嗪丁酰苯类：氟哌啶醇二苯并氮卓类：氯氮平噻吨类：氯普噻吨抗抑郁药去甲肾上腺素重摄取抑制剂；5-羟色胺重摄取抑制剂；盐酸阿米替林单胺氧化酶抑制剂；非典型抗抑郁解热镇痛药水杨酸类：阿司匹林乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类非甾类抗炎药（了解）水杨酸类：贝诺酯阿司匹林与对乙酰氨基酚成酯形成的前药，特别适合于儿童吡唑酮类芳基烷酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生N-芳基邻氨基苯甲酸类：灭酸类1，2-苯并噻嗪类：美洛昔康其他类镇痛药天然生物碱：盐酸吗啡半合成镇痛药：磷酸可待因合成镇痛药：盐酸哌替啶、美沙酮内源性多肽胆碱受体激动剂M 胆碱受体激动剂：毛果芸香碱胆碱酯酶复活剂：碘解磷定 胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂：新斯的明 M 胆碱受体拮抗剂 茄科生物碱：对中枢作用：东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞山莨菪碱 全合成M 胆碱受体拮抗剂：硫酸阿托品、氯琥珀胆碱 肾上腺素能受体激动剂苯乙胺类：肾上腺素、多巴胺、克仑特罗、特布他林苯异丙胺类：麻黄碱、甲氧明 肾上腺素：对α和β受体都有激动作用。
