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《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》解读《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》解读2021-08-21原创：离床医学仅供医学专业人士阅读参考2020年12月，《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》发表于Clinical Infectious Diseases，该版指南严格遵循指南制定与更新的方法学规范，范围为接受万古霉素间断输注的成人、儿童及新生儿，更新类型为部分更新。
本文对更新版指南的推荐意见进行总结和解读，以促进该指南更好地实施推广。
万古霉素是临床常用的糖肽类抗菌药物，主要用于革兰阳性球菌感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的一线治疗。
万古霉素的治疗窗窄，既往研究显示对其开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）可显著提高治疗有效率，并降低肾毒性的发生风险。
《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》于2020年12月发表于Clinical Infectious Diseases 期刊，现就该更新版指南推荐意见进行总结和解读，以促进该指南更好的实施推广。
1 更新版指南概述经共识专家组与指导委员会评估，本次指南的更新类型为部分更新，较2015版指南有1条推荐意见被删除，3条推荐意见发生更改。
更新的指南新纳入了13个临床问题，其中11个临床问题达成共识形成推荐意见，另有2个新纳入的临床问题因证据不足未给出推荐意见。
更新版指南的范围为接受间断输注万古霉素的成人与新生儿/儿童，目标人群为医务工作者。
更新版指南沿用推荐分级的评价、制定与评估工具（Grades of Recommendations Assessment，De⁃velopment and Evaluation，GRADE）进行证据质量评价和推荐意见强度分级。
45 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.1·医院药学·万古霉素属糖肽类抗菌药物，是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的重症感染的一线用药[1]。
但由于万古霉素的耳肾毒性与其浓度相关，临床应用中需对特殊人群进行治疗药物监测，如何更合理使用万古霉素已成为当前临床亟待解决的问题[2]。
本文就临床药师参与的1例围产期万古霉素剂量调整的病例进行分析，并提出临床药师的监护建议，旨在为临床合理用药提供参考。
1 病史摘要患者，女性，24岁，体重62 kg。
因“反复发热27 d”于2018年9月9日入院。
患者于27 d前起受凉后开始打喷嚏，伴咽痛、发热，体温最高升到39.5℃，无咳嗽咳痰，无胸闷胸痛，无尿频尿急等其他症状。
到当地医院就诊，查血常规：白细胞计数12.9×109/L，中性粒细胞比值86.4%。
诊断“急性化脓性扁桃体炎、孕17周”，予注射用青霉素抗感染治疗，未见明显好转。
于多家医院就诊，先后给予阿奇霉素、头孢哌酮钠舒巴坦钠等抗感染治疗，但仍有反复发热。
遂来我院就诊，行心脏彩超检查提示：感染性心内膜炎并赘生物形成。
为求进一步诊治收入院。
起病以来，患者精神食欲一般，体重无变化，大小便正常。
入院查体：T：37.4℃，HR：105次/分，R：26次/分，BP：93/54 mmHg，SpO2：99%（鼻导管吸氧下）。
神志清楚，呼吸浅快，颜面稍水肿，口唇无紫绀。
颈软，颈静脉无充盈怒张。
双肺呼吸音粗，左肺可闻及湿性啰音。
心率105次/分，律齐，未闻及病理性杂音。
腹部膨隆，腹肌软，无压痛及反跳痛，双下肢无浮肿。
辅助检查：心脏B超：右室节制束上见絮状中低回声团，大小5 mm×10 mm。
白细胞计数15.23×109/L，中性粒细胞比值85%，肌酐31 μmol/L。
入院诊断：①感染性心内膜炎；②孕21周＋。
·临床药师·临床药师参与万古霉素抗感染治疗的药学服务孙钟慧１，姚鸿萍２，孙 利３倡（１．西安市第五医院药剂科，西安７１００８２；２．西安交通大学第一附属医院药学部，西安７１００６１；３．西北工业大学，西安７１００７２）［摘 要］ 目的：探讨临床药师对使用万古霉素病人的药学服务。
方法：结合典型案例，阐述临床药师对使用万古霉素病人药物治疗方案的建议，及红人综合征、药物热和粒细胞减少等药品不良反应（ＡＤＲｓ）处理等药学服务工作。
结果：临床药师提供的药学服务增强了药物治疗的安全性和有效性。
结论：临床药师可以从参与药物治疗方案、处理ＡＤＲｓ及完善药学监护等方面作为切入点，对使用万古霉素治疗的病人积极开展药学服务。
［关键词］ 万古霉素；药学服务；临床药师；合理用药［中图分类号］ Ｒ９７８．１６，Ｒ９６９．３ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １６７１唱２８３８（２０１９）０１唱００３６唱０５ＤＯＩ：１０．５４２８／ｐｃａｒ２０１９０１１０Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｉｓｔｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃａｒｅｏｆａｎｔｉ唱ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｖａｎｃｏｍｙｃｉｎＳＵＮＺｈｏｎｇｈｕｉ１，ＹＡＯＨｏｎｇｐｉｎｇ２，ＳＵＮＬｉ３倡（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｎｏ．５ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉ’ａｎ，Ｘｉ’ａｎ７１００８２，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＸｉ’ａｎＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ７１００６１，Ｃｈｉｎａ；３．ＮｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ７１００７２，Ｃｈｉｎａ）［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃａｒｅｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｖａｎｃｏｍｙｃｉｎｂｙｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｉｎｔｈｅｌｉｇｈｔｏｆｔｙｐｉｃａｌｃａｓｅｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓｐｒｏｖｉｄｅｄｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｏｆｉｌｅｗｉｔｈｖａｎｃｏ唱ｍｙｃｉｎ，ａｓｗｅｌｌａｓｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃａｒｅｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｓｕｃｈａｄｖｅｒｓｅｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｓ（ＡＤＲｓ）ａｓｒｅｄｍａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｄｒｕｇｆｅｖｅｒａｎｄａｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｏｓｉｓａｎｄｓｏｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃａｒｅｏｆｆｅｒｅｄｂｙｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓｅｎｈａｎｃｅｄｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｗｉｔｈａｃｔｉｖｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙｓｃｈｅｍｅ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＡＤＲｓａｎｄｐｅｒｆｅｃｔｐｈａｒ唱ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃａｒｅａｓｅｎｔｒｙｐｏｉｎｔｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓｃｏｕｌｄｐｌａｙａｐｏｓｉｔｉｖｅｒｏｌｅｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃａｒｅｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｖａｎｏｃｏｍｙｃｉｎ．［ＫＥＹＷＯＲＤＳ］ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ；ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃａｒｅ；ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｉｓｔ；ｒａｔｉｏｎａｌｕｓｅｏｆｄｒｕｇｓ［ＰｈａｒｍＣａｒｅＲｅｓ，２０１９，１９（１）：３６唱４０］作者简介 孙钟慧（女），硕士，主管药师．Ｅ唱ｍａｉｌ：ｓｕｎ＿ｚｈｏｎｇｈｕｉ＠１６３．ｃｏｍ倡通信作者（Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ）：孙 利，Ｅ唱ｍａｉｌ：ｌｉ＿ｌｙ＿ｓｕｎｓｈｉｎｅ＠１６３．ｃｏｍ 根据中国细菌耐药监测网数据，２０１７年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａｐｈｙ唱ｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ，ＭＲＳＡ）的平均检出率为３５畅３％［１］，是一种重要的医院感染Ｇ＋菌。
【药事】万古霉素用药经随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和伪膜性肠炎的日渐增多，万古霉素越来越多地被用于临床。
但随着使用率的增加和临床不合理的使用，万古霉素不良反应的发生也日益严重，主要表现肾脏毒性和耳毒性，严重者可能导致肾衰竭和听力丧失，这些不良反应在老年患者、儿童患者以及肾功能不全患者中更易发生，且更加严重。
不久前，广东省药学会组织专家编写发布了《万古霉素个体化给药临床药师指引》(下称《指引》)，进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，促进万古霉素科学、合理、规范使用。
作为三环糖肽类抗生素，万古霉素主要对革兰阳性菌具有强大的杀菌活性。
但万古霉素治疗窗较窄，如何在充分发挥其疗效的同时，将不良反应发生率和严重程度降到最低是临床用药的关键。
因此，根据《指引》及患者的临床情况实施个体化用药尤为重要。
明确抗菌机制万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌活性，对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用。
艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万古霉素高度敏感。
要注意的是，所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。
作为目前抗击革兰阳性菌感染的有效抗生素之一，细菌对药物的耐药问题需要保持警惕。
2010年的数据显示，全球已出现9株耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)。
尽管我国尚未出现VRSA，但在长期万古霉素治疗使用过程中，应注意万古霉素敏感菌株转变为中介的潜在趋势。
要保护性使用现有的对MRSA有效的药物，尤其不主张预防性用药。
以往临床滥用抗生素的现象对MRSA的流行起了推波助澜作用，因此，在选择抗生素时应慎重，以免产生MRSA、VRSA菌株。
如对大手术后预防深部葡萄球菌感染，使用第一代、第二代头孢菌素为好(如头孢唑林、头孢呋肟等)，第三代头孢菌素抗葡萄球菌效果反而不如第一代的好，且第三代头孢菌素的长期使用与MRSA的耐药率呈平行关系。
中国专家共识：万古霉素剂量掌控在临床应用中，万古霉素是一种重要的抗生素，广泛用于治疗严重感染，如革兰氏阳性菌感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染等。
然而，由于万古霉素具有较大的毒副作用，如肾毒性、耳毒性和神经毒性等，因此，合理掌控万古霉素的剂量，确保治疗的有效性和安全性，显得尤为重要。
在我国，万古霉素的使用已经历经数十年的时间，临床医生对其药理特性、疗效和副作用有了深入的了解。
在此基础上，我国专家针对万古霉素的剂量掌控达成了一致共识，以指导临床医生在实际工作中更加科学、合理地使用万古霉素。
万古霉素的给药方式以静脉滴注为主，推荐给药剂量为1520mg/kg，每68小时给药一次。
在给药过程中，应根据患者的体重、肾功能状况、感染严重程度以及药物浓度监测结果调整剂量。
对于严重感染的患者，可以考虑负荷剂量给药，以快速达到有效血药浓度。
再次，万古霉素的治疗疗程应根据患者的感染情况和疗效进行判断。
通常情况下，疗程为714天。
在治疗过程中，应定期监测患者的肾功能、听力、血压等指标，以及药物浓度，以确保药物的安全性和有效性。
如患者出现肾功能损害、听力下降等副作用，应立即停药，并根据患者情况调整治疗方案。
对于儿童患者，万古霉素的剂量应根据体重进行调整，推荐剂量为10mg/kg，每68小时给药一次。
在给药过程中，应密切关注儿童患者的肾功能、听力等指标，以确保药物的安全性。
我国专家共识对万古霉素的剂量掌控提出了明确的指导原则，旨在为临床医生提供科学的依据，以确保万古霉素在治疗严重感染中的疗效和安全。
在实际应用中，医生应根据患者的具体情况进行个体化给药，同时密切监测患者的不良反应，及时调整治疗方案，以达到最佳治疗效果。
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附件2万古霉素个体化给药临床药师指引（广东省药学会2015年2月6日印发）卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）分离率逐年上升，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌[1]。
万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，是具有三重杀菌机制的杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA感染的首选药物之一。
但由于万古霉素的耳、肾毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人群进行血药浓度监测。
并且在新生儿、儿童重症监护室患者、肥胖者、重症感染患者等人群中万古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常规的万古霉素剂量仍无法达到治疗所需的理想血药浓度。
因此，为了进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，有必要时应进行万古霉素血药浓度监测。
随着研究对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的深化，如何科学、合理、个体化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。
我国各省市间万古霉素血药浓度监护存在一定差异，部分医护人员仍缺乏实际应用经验，严重影响万古霉素疗效的发挥和不良反应的预防。
本指引基于国内外指南、专家共识以及临床研究证据，制定出万古霉素的血药浓度监测以及剂量调整方案，为万古霉素的个体化给药提供参考意见。
1万古霉素药动学特征1.1 吸收腹腔给药生物利用度为：38%～60%[2]；滴眼给药：可在前房达到有效治疗浓度[3]；口服：口服基本不吸收，生物利用度低于5%[4]。
1.2 分布蛋白结合率：18%（终末期肾病）至55%（正常肾功能），低蛋白血症患者（烧伤、终末期肾病等患者）为19%～29% [5]。
肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表1。
表1 万古霉素表观分布容积患者表现分布容积(L/kg)新生儿(<1月) 0.5～0.9婴儿0.5～0.9儿童0.5～0.9成人0.5～1.31.3 代谢无明显代谢。
万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南解读万古霉素是一种广谱抗生素，常用于治疗肺炎、呼吸道感染和皮肤软组织感染等疾病。
对于万古霉素的治疗，药物监测和临床应用相关指南起到了重要的作用。
本文将对万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南进行解读。
首先，万古霉素治疗药物监测的指南主要关注药物的血药浓度监测。
由于万古霉素的疗效与其血药浓度之间存在一定的关系，因此对于特定患者群体，如肾功能不全患者或年老体弱者，以及疾病严重的患者，建议进行万古霉素的血药浓度监测。
指南中还明确了监测的时机和频率，一般建议在给药后1-2小时监测第一次，然后根据需要选择监测的时机和频率。
此外，指南中还强调了血药浓度监测结果的解释和应用，以及针对异常血药浓度的调整剂量建议。
其次，万古霉素治疗的临床应用相关指南主要关注药物的剂量和给药途径。
指南中明确了万古霉素的推荐剂量范围和给药途径选择，一般在成人中推荐每日剂量为1-2克，分2次给药，儿童剂量则根据体重调整。
在特定患者群体中，如肾功能不全患者或年老体弱者，剂量需要进行相应的调整。
指南还明确了给药途径的选择，万古霉素可以通过口服或静脉注射给药，根据患者的具体情况选择合适的给药途径。
此外，指南还提到了万古霉素的不良反应和药物相互作用的注意事项。
万古霉素可能引起的不良反应包括肝功能异常、肾功能异常、神经系统反应等，指南中提供了相应的监测和处理建议。
另外，指南还列举了万古霉素可能与其他药物发生相互作用的情况，如与环孢菌酮、华法林等药物的相互作用，指南中提供了相应的用药建议和注意事项。
综上所述，万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南对于保证万古霉素治疗的安全和有效性起到了重要的作用。
临床医生在应用万古霉素进行治疗时，应参考相关指南，进行血药浓度监测，掌握合适的剂量和给药途径，并注意不良反应和药物相互作用的发生及处理。
这样才能更好地发挥万古霉素的疗效，提高治疗的成功率。
万古霉素个体化给药临床药师指引（广东省药学会2015年2月6日印发）卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）分离率逐年上升，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌[1]。
万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，是具有三重杀菌机制的杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA 感染的首选药物之一。
但由于万古霉素的耳、肾毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人群进行血药浓度监测。
并且在新生儿、儿童重症监护室患者、肥胖者、重症感染患者等人群中万古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常规的万古霉素剂量仍无法达到治疗所需的理想血药浓度。
因此，为了进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，有必要时应进行万古霉素血药浓度监测。
随着研究对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的深化，如何科学、合理、个体化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。
我国各省市间万古霉素血药浓度监护存在一定差异，部分医护人员仍缺乏实际应用经验，严重影响万古霉素疗效的发挥和不良反应的预防。
本指引基于国内外指南、专家共识以及临床研究证据，制定出万古霉素的血药浓度监测以及剂量调整方案，为万古霉素的个体化给药提供参考意见。
1万古霉素药动学特征1.1吸收腹腔给药生物利用度为：38%～60%[2]；滴眼给药：可在前房达到有效治疗浓度[3]；口服：口服基本不吸收，生物利用度低于5%[4]。
1.2分布蛋白结合率：18%（终末期肾病）至55%（正常肾功能），低蛋白血症患者（烧伤、终末期肾病等患者）为19%～29% [5]。
肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表1。
表1 万古霉素表观分布容积无明显代谢。
1.4排泄1.4.1肾脏清除率：成人：0.048 L•kg-1•h-1；早产新生儿：0.3～1.7 mL•kg-1•min-1[6]。
万古霉素是一种广谱抗生素，被广泛用于治疗多种感染症，包括金黄色葡萄球菌耐甲氧西林型（MRSA）感染。
随着MRSA感染的不断增多，对于万古霉素治疗MRSA感染的指南也越来越受到关注。
本文将对XX年最新的万古霉素治疗MRSA指南进行解读，并结合临床药师的研究成果，探讨其临床应用和前景。
根据XX年的指南，万古霉素被推荐用于治疗轻至中度的MRSA感染，尤其是对于那些对其他抗生素耐药或无法耐受其他抗生素的患者。
在治疗轻度皮肤和软组织感染时，口服或静脉给药均可，但在严重感染或脑膜炎等情况下应优先选择静脉给药。
此外，患者的病情严重程度、肾功能和其他合并症也是确定治疗方案的重要考虑因素。
临床药师在万古霉素治疗MRSA感染中扮演着重要的角色。
他们不仅需要负责制定合理的用药计划，还需要对患者进行监测并及时调整治疗方案。
临床药师还可以根据患者的具体情况，评估用药效果和不良反应，并提供相关的药物信息和教育，以确保患者的用药安全和疗效。
目前，一些临床药师已经开展了关于万古霉素治疗MRSA感染的研究。
他们通过药学评价、药物动力学研究和药物相互作用等方面的工作，为优化治疗方案提供了重要的参考依据。
例如，一些研究表明，个体化剂量调整可以提高万古霉素治疗MRSA感染的疗效和安全性。
此外，临床药师还可以开展关于万古霉素耐药机制、用药策略和不良反应监测等方面的研究，为医疗团队提供更全面的治疗建议。
在未来，随着抗生素耐药性的不断增加和新型抗生素的研发，万古霉素治疗MRSA感染的指南和临床实践也将不断更新和完善。
临床药师将继续发挥重要作用，致力于为患者提供安全有效的治疗方案，并通过研究和实践不断完善治疗策略，为抗击耐药菌感染做出贡献。
总之，XX年的万古霉素治疗MRSA指南为临床药师提供了重要的指导，但在实际应用中仍需根据患者具体情况进行个体化调整。
未来，临床药师将继续开展相关研究，为优化治疗方案和提高疗效安全性做出更多努力。
相信在医疗团队的共同努力下，MRSA感染的治疗将不断取得新的突破和进展。
临床药师参与万古霉素在CRRT中剂量调整的病例分析梁虹艺，余应嘉，季波，吴新荣（广州军区广州总医院药剂科）连续性肾脏替代治疗（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT)是抢救危重患者的重要措施之一。
在重症急性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征和急性坏死性胰腺炎等危重病的救治中，CRRT有着独特的优势。
CRRT 的基本原理是血液滤过，血液滤过( Hemofiltration，HF) 是一种不同于血液透析的血液净化技术。
它模拟肾小球的滤过功能和肾小管重吸收功能，通过对流的方式清除血液中的水分、炎性介质及各种毒素，同时补充等量的与血浆相近的置换液[1]。
然而，接受CRRT治疗的患者对药物的清除率变异极大。
这些患者接受抗感染药物治疗时，有些药物不能达到有效的血药浓度或维持有效时间，不仅不能产生疗效，反而容易诱导耐药菌株的产生，造成药物使用不当。
本例患者在CRRT治疗期间使用万古霉素抗感染，临床药师针对患者的病情调整万古霉素剂量，现对其剂量调整过程进行分析总结。
1 病史摘要患者刘××，男，84岁，因“肺部感染、心肺复苏术后”于2014年12月31日入广州军区广州总医院ICU治疗。
入院体温38.3℃，脉搏82次/分，呼吸23次/分，血压154/83mmHg。
血常规：WBC：20.70*10^9/L，Neu：15.38*10^9/L；PCT：2.08ng/ml，胸部CT（12-31）：右下肺斑片状密度增高影，考虑右下肺感染，双侧胸腔积液。
2014-12-31夜晚患者抢救后立即予深静脉置管，予以呼吸机辅助呼吸，心肺复苏后神志仍呈浅昏迷状态，以亚胺培南西司他丁抗感染，同时积极予以相关生命支持；2015-1-1至2015-1-4患者血象有所下降，但PCT持续升高，并有中度热，考虑可能深静脉导管感染，于2015-1-4拔出深静脉导管，并加用替考拉宁抗感染，同时肌酐明显升高，于2015-1-5行CRRT治疗；2015-1-6出现血压下降并休克，行PICCO监测考虑感染性休克，检测血象、PCT、C反应蛋白明显升高，血、痰培养未培养出细菌，根据ICU病区细菌流行病学考虑可能是多耐药鲍曼不动杆菌感染，更改抗感染方案为替加环素+头孢哌酮舒巴坦+氟康唑。
临床药师干预下万古霉素用药行为分析陈 玥1，朱 曼1，王秀英2，刘 磊2，罗鸣宇3，柴 栋1（1.解放军总医院临床药学中心，北京 100853；2.解放军总医院神经外科，北京 100853；3.重庆医科大学药学院，重庆 400016）[摘要] 目的：探讨临床药师进行干预是否能影响临床对于万古霉素的用药行为。
方法：以2016年9月–2017年8月期间我院神经外科使用万古霉素治疗药物监测（TDM）为例，研究临床药师干预前后TDM的达标率、及时性、用药合理性和治疗效果等情况，并探讨影响血药浓度结果的因素。
结果：临床药师的干预提高了万古霉素TDM的数量（干预前43例，干预后92例）和及时性（首次测定为用药后第几日，干预前4.87 ± 3.78 d，干预后3.23 ± 2.51 d），缩短了治疗时间（干预前10.98 ± 10.18 d，干预后10.92 ± 7.15 d），但未能提高血药浓度达标率，血药浓度达标率与给药方案有更强的关联性。
结论：临床药师干预能够促进临床合理用药，提高患者的治疗效果。
[关键词] 万古霉素；治疗药物监测；临床药学；神经外科[中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2018)05 – 0295 – 04Analysis of clinical administration behavior of vancomycin under clinical pharmacy interventionCHEN Yue1, ZHU Man1, WANG Xiu-ying2, LIU Lei2, LUO Ming-yu3, CHAI Dong1(1. Department of Clinical Pharmacy Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Neurosurgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Pharmacy College, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)[ABSTRACT] Objective: To investigate the effect of intervention by clinical pharmacists in vancomycin application. Methods: Data of vancomycin therapeutic drug monitoring (TDM) was collected from September 2016 to August 2017 in our neurosurgery department. Compliance rate, timeliness, medication rationality, treatment effect, and result of vancomycin TDM before and after clinical pharmacist's intervention were analyzed. Results: The quantity (before intervention 43 cases, after intervention 92 cases) and timeliness (before intervention 4.87 ± 3.78 d, after intervention 3.23 ± 2.51 d) of vancomycin TDM were improved after the intervention of clinical pharmacists. The course of therapy was shortened by pharmaceutical intervention (before intervention 10.98 ± 10.18 d, after intervention 10.92 ± 7.15 d) while the compliance rate of vancomycin concentration was not risen after intervention. The compliance rate of vancomycin concentration was more correlated with the regimen. Conclusion: The intervention of clinical pharmacists could promote the rational use of medication and improve the treatment efficacy.[KEY WORDS] Vancomycin; Therapeutic drug monitoring; Clinical pharmacy; Neurosurgery神经外科是重症患者较多的科室，术后感染严重影响治疗效果和患者预后。
万古霉素个体化给药临床药师指引（广东省药学会2015年2月6日印发）卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）分离率逐年上升，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌[1]。
万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，是具有三重杀菌机制的杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA 感染的首选药物之一。
但由于万古霉素的耳、肾毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人群进行血药浓度监测。
并且在新生儿、儿童重症监护室患者、肥胖者、重症感染患者等人群中万古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常规的万古霉素剂量仍无法达到治疗所需的理想血药浓度。
因此，为了进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，有必要时应进行万古霉素血药浓度监测。
随着研究对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的深化，如何科学、合理、个体化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。
我国各省市间万古霉素血药浓度监护存在一定差异，部分医护人员仍缺乏实际应用经验，严重影响万古霉素疗效的发挥和不良反应的预防。
本指引基于国内外指南、专家共识以及临床研究证据，制定出万古霉素的血药浓度监测以及剂量调整方案，为万古霉素的个体化给药提供参考意见。
1万古霉素药动学特征1.1吸收腹腔给药生物利用度为：38%～60%[2]；滴眼给药：可在前房达到有效治疗浓度[3]；口服：口服基本不吸收，生物利用度低于5%[4]。
1.2分布蛋白结合率：18%（终末期肾病）至55%（正常肾功能），低蛋白血症患者（烧伤、终末期肾病等患者）为19%～29% [5]。
肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表1。
表1 万古霉素表观分布容积患者表现分布容积(L/kg)新生儿(<1月) 0.5～0.9婴儿0.5～0.9儿童0.5～0.9成人0.5～1.31.3代谢无明显代谢。
1.4排泄1.4.1肾脏清除率：成人：0.048 L•kg-1•h-1；早产新生儿：0.3～1.7 mL•kg-1•min-1[6]。
1.4.2肾脏排泄率：静脉途径：40%～100%[7]，约80%～90%万古霉素给药后24 h经尿排泄[8]；口服途径：低于0.76%[4] 。
1.4.3血浆清除半衰期：正常成人血浆清除半衰期为4～7 h，65岁以上老年人可延长至12.1 h，见表2。
表2 万古霉素血浆清除半衰期患者血浆清除半衰期(h)正常成人4～765 岁以上老年人12.1新生儿 6.7婴儿(1月～1岁) 4.1儿童(2.5岁～11岁) 5.6烧伤患者 42给药剂量2.1口服给药途径成人：推荐剂量为每天0.5～2 g，分3～4次服用。
常规推荐125 mg/次，每日4次，疗程为7～10 d，若为重症患者或伴肠梗阻时，则建议使用较高的剂量。
儿童：每天40 mg/kg，分3～4次服用，疗程为7～10 d，每天最大剂量不超过2 g。
2.2静脉给药途径成人：500 mg q6 h或者1 g q12 h（正常肾功能），肾功能受损患者则根据其肾功能进行剂量调整。
儿童：常规给药剂量为10 mg/kg q6 h。
轻中度感染：40 mg•kg-1•d-1，分3～4次给药。
严重感染：40～60 mg•kg-1•d-1，分4次给药。
脑膜炎：60 mg•kg-1•d-1，每6 h给药1次，最大剂量为2 g。
新生儿：患儿年龄小于1周，首剂15 mg/kg，15 mg/kgq24 h (<1.2 kg)；10～15 mg/kg q12～18 h (1.2～2kg)；10～15 mg/kg q8～12 h (>2 kg)。
患儿年龄1周～1月，首剂15 mg/kg，15 mg/kgq24 h (<1.2 kg)；10～15 mg/kg q8～12 h (1.2～2 kg)；10～15 mg/kg q6～8 h (>2 kg)3静脉配置与相容性3.1静脉配置先加10～20 mL灭菌注射用水溶解，然后加入相应体积的溶媒，稀释至浓度不高于5 mg/mL 的输液供静脉滴注。
3.2输注输注浓度应不高于5 mg/mL，最大输注速度不超过10 mg/min，滴注时间不低于1 h，输注时间见表3。
表3 万古霉素推荐输注时间剂量最小输注时间*≤1 g 1 h1.25～1.5 g 1.5 h1.75～2 g 2 h2.25～3 g 3 h注：*如患者不能耐受，可适当延长输注时间3.3溶媒相容性万古霉素可以与以下溶媒配伍稳定：0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化钠注射液。
万古霉素与以下溶媒配伍时易产生变化，应谨慎使用：腹膜透析液（Dianeal PD4（lactate buffered with dextrose 1.36%）、Physioneal40 (lactate and bicarbonate buffered with dextrose 1.36%)、Nutrineal PD4 (lactate buffered with amino acids) 、Extraneal (lactate buffered containing icodextrin）、枸橼酸钠[9]。
4万古霉素血药浓度监测人群20世纪60年代万古霉素纯度较低，上市初期临床需要进行治疗药物监测（Therapeutic Drug monitoring，TDM）。
但随着万古霉素的纯度提高，现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系基本明确，肾功能正常的患者不需要常规进行TDM，但对于某些特殊人群，有必要时应进行TDM。
美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美国卫生系统药师协会（American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）推荐常规作TDM适应证患者为：①应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者；②肾功能不稳定（如明显恶化或明显改善）的患者；③联合使用其它耳、肾毒性药物的患者,另万古霉素FDA批准说明书上亦建议;④儿童；⑤新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测,万古霉素临床应用中国专家共识亦建议;⑥老人5万古霉素剂量调整原则5.1药学监护步骤5.1.1计算给药体重给药体重的计算主要存在两种方法，临床可依据实际情况选择合适的方法确定给药体重。
方法一：ASHP推荐，无论患者是否肥胖患者，给药体重均为实际体重。
方法二：Julie V.B Leong等[10]研究结果表明，当患者不为肥胖患者，给药体重为实际体重；当患者为肥胖患者，给药体重应为调整体重。
理想体重: 男性=50kg+2.3kg×(实际身高厘米数/2.54～60)女性=45kg+2.3kg×(实际身高厘米数/2.54～60)此处理想体重计算公式与我们常规使用的理想体重计算公式：身高（cm）-105，有所不同。
调整体重=0.4(实际体重-理想体重)+理想体重5.1.2计算肌酐清除率当为女性，上述公式需要乘以0.85；当血清肌酐单位为mmol/L时，K取0.818；当血清肌酐单位为mg/L时，K取72；如果患者的血清肌酐值低于0.9mg/L，则默认血清肌酐为0.9 mg/L 代入公式进行计算。
5.1.3密切监测尿素氮、血清肌酐、出入量5.1.4制定合适的起始给药方案5.1.5制定血药浓度监测方案5.1.6根据血药浓度监测结果进行剂量调整5.2万古霉素血药浓度监测5.2.1峰浓度的监测常规不监测峰浓度[11]，因为万古霉素作为时间依赖型抗菌药物，监测峰浓度对疗效的监测意义不大；并且万古霉素的组织再次分布速度缓慢，导致峰浓度难以监测。
除非有以下特殊情况：动力学的改变、脑膜炎，治疗后无临床应答患者等。
5.2.2谷浓度的监测5.2.2.1起始谷浓度的监测为确保万古霉素达到稳态血药浓度，其谷浓度应在第4剂给药前的30 min进行监测[12]。
对于重症患者，如需要在达稳态血药浓度前进行评估，则可在开始治疗后的48～72 h内进行检测以及评估，详见表4。
表4 重症患者万古霉素血药浓度推荐评估时间万古霉素给药间隔血药浓度评估推荐监测时间q48 h 给药第2剂前30 minq24 h 给药第3剂前30 minq12 h或q8 h 给药第4剂前30 min5.2.2.2后续谷浓度的监测调整剂量后需要再次检测谷浓度，直至患者在新的剂量方案中达到稳态血药浓度（至少在第4剂时进行测定）。
一旦患者达到目标谷浓度时，除非患者临床指标发生急剧变化（如：肾功能的急剧改变等），至少1周测定1次谷浓度。
5.2.2.3漏掉的谷浓度在下一剂给药前30 min重新检测。
5.2.2.4不合适采集的谷浓度采集时间不合适的谷浓度：重新检测或应用Bayesian动力学公式（Bayesian动力学校正可应用CPKDP程序或Kinetica软件进行）进行校正。
5.2.3万古霉素标本采集注意事项5.2.3.1取血时间谷浓度：第4剂给药前30 min；峰浓度：静脉滴注结束后0.5～1h5.2.3.2取血量每次每人抽血2～3 mL。
（静脉滴注给药时，不能从留置针采血，应从对侧静脉采血。
）5.2.3.3样品采集血样置于干燥试管或抗凝试管中。
5.3万古霉素血药浓度监测原则5.3.1成人患者成人患者应用万古霉素治疗时，建议起始剂量为15 mg•kg-1•次-1，谷浓度常规推荐10～15μg/mL[13]，若患者为重症感染等，可将谷浓度适当提升至15～20 μg/mL。
当谷浓度大于20 μg/mL时，患者容易发生不良反应。
如果患者应用更高的起始剂量，则需要反复多次测定谷浓度，以确保达稳态所需要的合适剂量，成人患者万古霉素推荐给药间隔详见表5。
表5 成人患者万古霉素推荐给药间隔血清肌酐清除率(mL/min) [14-15] 给药间隔≥60 q12h41～60 q24h31～40 q36h21～30 q48h≤20 根据血药浓度而定5.3.2间歇血透的患者万古霉素在低通量血液透析中基本不被清除，而应用高通量血液透析，万古霉素会被显著清除[16]。
万古霉素间歇血透患者起始给药剂量推荐为20 mg/kg(最大剂量为2.5 g)，应用高通量血液透析后应予以剂量补充，具体如下：<75 kg，透析后予以500 mg补充。
≥75 kg，透析后予以750 mg补充。
万古霉素间歇血透患者，其万古霉素浓度需要在血透后进行检测，以确定有多少万古霉素被血透清除。
当每次透析后万古霉素的补充剂量为一恒定值时，谷浓度只需要1周测1次。
