核受体研

二、核受体的结构
配体结合区(ligand binding domain, LBD) 配体结合区 DNA结合区 结合区(DNA binding domain ,DBD) 两锌指结构 结合区 转录激活区(transcriptional activation domain, TAD) 转录激活区
（一）转录调节因子的结构及作用特点 1. 具有 具有DNA结合区（DBD）和转录激活区 结合区（ 结合区 ） （activation domain） ） 2. 激活的转录因子一般结合在靶基因启动子 附近的特定反应元件上(response element)，这 附近的特定反应元件上 ， 些反应元件具有增强子或静息子的性质。结合 些反应元件具有增强子或静息子的性质。 或静息子的性质 后能够募集辅因子。 后能够募集辅因子。 辅因子 3. 对特定靶基因转录有促进或抑制作用。 对特定靶基因转录有促进或抑制作用。 作用
维甲类X RXR) 维甲类X受体( retinoid X receptor, RXR α，β，γ
配体为9-顺式维甲酸 配体为 顺式维甲酸 顺式
RXR可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体， RXR可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体， 可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体 调节基因表达。 调节基因表达。
3. 其他核受体
过 氧 化 物 酶 体 增 殖 因 子 激 活 受 体 (peroxisome
proliferator –activated receptor, PPAR) α, β, γ
肝X受体(liver X receptor, LXR) α, β 受体 法尼醇X受体(farnesoid X recptor, FXR) 法尼醇 受体 孕甾烷X受体 孕甾烷 受体(pregnane X receptor, PXR/SXR) 组成型雄甾烷受体 组成型雄甾烷受体
参与转录调控的因子
一 、 基 本 转 录 因 子 （ (general transcription
factors, GTFs） ） 它们结合在靶基因启动子中的 它们结合在靶基因启动子 中的TATA盒 上 ， 与 中的 盒 RNA聚合酶 一起形成巨大的转录起始复合物，也 聚合酶II一起形成巨大的转录起始复合物 聚合酶 一起形成巨大的转录起始复合物， 称基础转录机器(basal transcription machinery， 称基础转录机器 ， BTM) ，启动基因转录。转录起始复合物只有较低 启动基因转录。 的转录活性。 的转录活性。 二、转录调节因子(regulatory tanscription factors) 转录调节因子 )
许多转录因子以同二聚体和异二聚体的形 式发挥作用，所以它们据此可进一步细分 式发挥作用， 成亚家族。 成亚家族 。 正是由于许多转录因子能异二 聚体化， 聚体化 ， 从而极大地增加了转录调节的多 样性和特异性。 样性和特异性。
转录调节因子的作用机制
三、共调节因子 (co-regulators)或辅因子 或辅因子 位于细胞核内，通常不直接与 结合， 位于细胞核内，通常不直接与DNA结合， 结合 但能与转录因子作用， 但能与转录因子作用，可在通用转录因子和 转录调节因子间起架桥作用， 转录调节因子间起架桥作用，并可改变局部 染色质的构象，促进基因的转录。 染色质的构象，促进基因的转录。 根据共调节因子对转录激活作用的影响， 根据共调节因子对转录激活作用的影响，可 分为共激活因子和共抑制因子两大类： 分为共激活因子和共抑制因子两大类：
(一)共激活因子(co-activators， CoA) 共激活因子 ，
具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, 具有组蛋白乙酰化酶 HAT)的活性或能与 的活性或能与HAT结合，HAT能使组蛋白 结合， 的活性或能与 结合 能使组蛋白 乙酰化，导致缠绕核小体的DNA解旋，DNA模板 解旋， 乙酰化，导致缠绕核小体的 解旋 模板 裸露， 容易与DNA结合，从而促进转录。 结合， 裸露，使TF容易与 容易与 结合 从而促进转录。
2. 非甾体激素受体 ：
甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR α，β) 维生素D 1,25(OH)2维生素D3受体(vitamine D3 receptor,VDR) 维甲酸受体(retinoid acid receptor, RAR α，β，γ )
配体为全反式维甲酸 配体为全反式维甲酸
（二）转录调节因子的分类
1. 具有碱性 具有碱性DNA结合域的转录因子超家族 结合域的转录因子超家族 如碱性亮氨酸拉链（ 如碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子，AP-1， ）转录因子， ， ATF/CREB等; 等 2.具有锌指结构的转录因子， 如核受体家族 具有锌指结构的转录因子， 具有锌指结构的转录因子 3. 具有螺旋-转角 螺旋（HTH）结构的转录因子 具有螺旋 转角 螺旋（ 螺旋 转角-螺旋 ） 4 .其他：如NF-κB家族、 STAT家族、 P53家族等 其他： 家族、 家族、 其他 κ 家族 家族 家族等
（二）配体调节的转录因子
如核受体家族成员
转录因子活性的检测
核受体的病理生理
核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子， 核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子， 转录调节因子 能通过调节基因表达，调控有机体的生殖、 能通过调节基因表达，调控有机体的生殖、 生长发育和代谢，参与免疫、 生长发育和代谢，参与免疫、炎症反应和药 物代谢，在维持机体的稳态中发挥重要作用。 物代谢，在维持机体的稳态中发挥重要作用。 已证实它们参与了多种疾病， 已证实它们参与了多种疾病，如雌激素依赖 性乳腺癌、 性乳腺癌、雄激素依赖性的前列腺癌的发生 与发展。 与发展。
5. TNF受体超家族 受体超家族; 受体超家族 6. 细胞粘附分子 7.其他：如运货受体，LPS受体。 其他：如运货受体， 受体。 其他 受体
二、核受体
真核基因的时空性表达受多级调控， 真核基因的时空性表达受多级调控，但对大 多数基因来说， 多数基因来说，基因表达调控主要发生在转 录阶段， 录阶段， 因为只有转录调控能保证不产生不 必要的中间产物。转录水平的调控是一个多 必要的中间产物。转录水平的调控是一个多 因子参与、多步骤的非常复杂的过程， 因子参与、多步骤的非常复杂的过程，在真 非常复杂的过程 核基因组中， ～ ％ 核基因组中，约5～10％的基因编码产物参与 基因转录调控。 基因转录调控。
共抑制因子(co-repressors) (二) 共抑制因子
能与组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, 能与组蛋白脱乙酰化酶 HDCA)结合 通过后者使组蛋白去乙酰化，从而抑 结合, 结合 通过后者使组蛋白去乙酰化， 制基因转录。 制基因转录。
四、基因转录受细胞外信号的调节 细胞内外刺激能通过细胞信号转导通路改 变转录因子和辅因子的表达或活性来调节靶 基因的表达状态 以适应环境， 状态， 基因的表达状态，以适应环境，维持稳态和 生长和发育的需要。 生长和发育的需要。
(constitutive androstane receptor, CAR)
它们的配体为多种脂质代谢产物（如脂肪酸、 它们的配体为多种脂质代谢产物（如脂肪酸、 为多种脂质代谢产物 胆汁酸、氧类固醇等）和外源性化合物和药物。 胆汁酸、氧类固醇等）和外源性化合物和药物。 这类核受体与其配体结合后能调节参与脂质代 谢和药物代谢酶系的表达， 谢和药物代谢酶系的表达，并参与脂质和糖代谢 的调控。是代谢综合征（胰岛素抵抗、高血压、 的调控。 代谢综合征（胰岛素抵抗、高血压、 高血脂和糖耐量降低）治疗潜在的靶点。 高血脂和糖耐量降低）治疗潜在的靶点。 PPARs的激动剂贝丁酸类降脂药 的激动剂贝丁酸类降脂药(fibrate)和噻唑 的激动剂贝丁酸类降脂药 和噻唑 烷二酮降糖药（ 烷二酮降糖药（thiazolidinedione,TZD）均已被临 ） 床证实有改善代谢综合征的作用。 床证实有改善代谢综合征的作用。
4.孤儿核受体(orphan receptor) 孤儿核受体
SF-1, LRH-1, DAX-1， SHP, TLX, PNR ， NGFI， B α, β,γ , ROR α, β,γ, ERR α, β,γ, RVR α, β,γ ， γ γ γ γ GCNF ，TR-2,4 , HNF-4 , COUP-TF α, β,γ . γ
1985年，Hollenberg和Evan首先克隆成功了由 年 和 首先克隆成功了由
777个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体 个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体(GR)，之后 个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体 ， 其他核受体也相继克隆成功。 其他核受体也相继克隆成功。
一、nuclear receptor superfamily的组成 的组成
1. 甾体激素受体家族
（steroid hormone receptor， SR or SHR） ， ）
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GRα，β) 糖皮质激素受体 α 盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR) 盐皮质激素受体 雌激素受体(estrogen receptor ,ER α，β) 雌激素受体 孕激素受体(progesterone receptor PR A，B) 孕激素受体 ， 雄激素受体(androgen receptor, AR A, B) 雄激素受体
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与 增强转录因子， 等与DNA的 、 等与 的 结合能力； 结合能力； 3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 提高转录因子， 提高转录因子 反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性 的转录活性; 的转录活性 信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。 信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。
细胞因子
P JAK P
JAK P P
PY YP
酪氨酸磷酸化
P P 核转位