核受体与糖尿病

核受体在药物代谢中的作用刘彦锋，李红星，赵长琦，翟永功（北京师范大学　生命科学学院　生物医学研究所，北京１００８７５）摘要：核受体是一种配体依赖性转录因子，在外源性物质和内源性物质的代谢中具有重要作用。

本文主要对核受体的基本结构、特性、二聚化以及参与核受体转录活化的辅助因子，参与药物代谢的Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ相酶做简要介绍，重点综述了核受体在药物代谢中的作用，尤其是ＰＸＲ和ＣＡＲ两种核受体在药物代谢中的作用和机制。

关键词：核受体；药物代谢酶；外源性物质；药物中图分类号：Ｒ９６９．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－９７９Ｘ（２００８）０３－００６４－０５Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　ＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＬＩＵ　Ｙａｎ－ｆｅｎｇ，　ＬＩ　Ｈｏｎｇ－ｘｉｎｇ，　ＺＨＡＯ　Ｃｈａｎｇ－ｑｉ，　ＺＨＡＩ　Ｙｏｎｇ－ｇｏｎｇ＊（Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｂｅｉｊｉｎｇ　１００８７５，　Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎｕｃｌｅａｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　（ＮＲ）　ｉｓ　ａ　ｌｉｇａｎｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｆａｃｔｏｒ　ｗｈｉｃｈ　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｅｎｄｏｂｉｏｔｉｃｓ．　Ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ，　ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＲ　ａｒｅ　ｂｒｉｅｆｌｙ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｆａｃｔｏｒ　ｗｈｉｃｈ　ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＲ　ｉｓ　ａｌｓｏ　ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｅｄ．　Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅ　ｄｒｕｇ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅｓ　ｉｎ　ｐｈａｓｅ　Ｉ，　ＩＩ，　ＩＩＩ　ｗｅｒｅ　ｓｈｏｗｅｄ．　Ｔｈｅ　ｐａｐｅｒ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＲ　ｉｎ　ｄｒｕｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，　ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ　ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｔｗｏ　ＮＲｓ　ｏｆ　ＰＸＲ　ａｎｄ　ＣＡＲ　ｉｎ　ｄｒｕｇ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｎｕｃｌｅａｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；　ｄｒｕｇ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ；　ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ；　ｄｒｕｇ收稿日期：２００７－１０－０８作者简介：刘彦锋（１９８３－），硕士研究生，　研究方向为核受体分子药理学＊通讯作者：翟永功，博士，教授，博士生导师Ｅ－ｍａｉｌ：　ｙｇｚｈａｉ＠ｂｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ核受体（ｎｕｃｌｅａｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＮＲ）是一类在生物体内广泛分布的，配体依赖的转录因子，其成员众多，构成了一个大家族，包括：类固醇激素受体、非类固醇激素受体和孤儿核受体。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展1. 引言1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ的介绍过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体蛋白，属于PPARs家族。

它广泛存在于多种组织和细胞中，并在调控脂质代谢、糖代谢、炎症反应等生理过程中起着重要作用。

PPARγ在疾病发生发展过程中扮演着重要角色，特别在代谢性疾病、炎症性疾病和肿瘤等方面有着重要作用。

PPARγ的功能主要通过结合内源性配体，如脂肪酸和合成类固醇等，来调控下游基因的转录活性。

激活PPARγ后，它与另一核受体RXR形成二聚体，结合到特定的DNA响应元上，从而调控一系列基因的表达。

研究表明，PPARγ的激活可促进脂肪细胞分化、增加糖代谢和胰岛素敏感性，抑制炎症反应等。

1.2 相关疾病的背景相关疾病包括自身免疫性疾病和恶性肿瘤等多种疾病。

自身免疫性疾病是一组由机体免疫系统错误地攻击自身组织和器官而引起的疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病等。

恶性肿瘤是一种细胞异常增殖的疾病，恶性细胞会不受控制地增殖和扩散，如白血病、乳腺癌和肺癌等。

这些疾病给患者的身体和心理健康造成了严重危害，严重影响了患者的生活质量和生存期。

目前，虽然已有一些治疗手段和药物用于这些疾病的治疗，但治疗效果并不理想，存在很多副作用和耐药性问题。

2. 正文2.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ在疾病中的作用过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种重要的核受体，在人体的疾病发生和发展中扮演着重要的角色。

PPARγ主要通过调节基因的转录来影响细胞的代谢、增殖和分化等功能，从而参与调控多种生理过程。

在糖尿病研究中，PPARγ被发现对胰岛素敏感性具有重要影响。

PPARγ可以通过促进葡萄糖摄取和利用、调控血糖代谢等途径，降低血糖水平，提高胰岛素敏感性，从而有望成为糖尿病治疗的靶点。

在脂质代谢调控中，PPARγ也发挥着重要作用。

除了在糖尿病中的作用外，PPARγ在心血管疾病、炎症性疾病、神经系统疾病等方面也有着重要的影响。

研究糖尿病的基因背景和发病机制糖尿病是当今全球公认的慢性代谢性疾病之一，以高血糖为核心特征，常常因为胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起。

近年来，随着基因分析技术的不断发展，人们开始将研究的方向聚焦在糖尿病的基因背景和发病机制上，以期能够更好地诊治和预防糖尿病。

糖尿病的遗传背景众所周知，遗传、环境和生活方式因素都是糖尿病的重要影响因素，其中遗传因素在糖尿病的发生中起到了至关重要的作用，尤其是Ⅰ型糖尿病和家族性糖尿病。

目前，已经发现多个基因与糖尿病发生存在密切联系，其中，IGF2BP2、TCF7L2、PPARG、KCNJ11、ADAMTS9等基因是研究最深入的几个。

IGF2BP2基因：IGF2BP2是一种编码胰岛素样生长因子2结合蛋白2的基因，其主要作用是通过调控胰岛素分泌来影响血糖水平。

IGF2BP2基因在糖尿病患者中有明显的遗传变异，该变异导致了该基因的表达水平异常，从而会影响胰岛素的分泌功能，增加患糖尿病的风险。

TCF7L2基因：TCF7L2是转录因子7样蛋白2的缩写，研究表明，该基因在胰岛素分泌和胰岛素作用方面都起着关键作用，其在糖尿病患者中的表达也受到了遗传变异的影响。

不同阶段的研究发现，TCF7L2的变异与Ⅱ型糖尿病的发生密切相关。

PPARG基因：PPARG是一种编码为核受体的基因，其既能够调节体内脂肪的分解，又能够影响胰岛素的分泌和作用，同时还可以通过抗炎作用降低血清炎症水平。

PPARG基因的遗传变异非常普遍，且已被证明影响了糖尿病的发病风险。

这些基因虽然不能决定一个人是否会患上糖尿病，但它们的研究对于预测糖尿病的风险和发病机制的理解具有重要的意义。

未来，随着技术的不断发展和深入的研究，我们有理由相信，更多的遗传基因在糖尿病的发生和发展中得到解析。

糖尿病的发病机制糖尿病发生的机制还是很复杂的，但是从多个方面来看，我们可以了解其一般的发病过程，包括胰岛素分泌和作用的异常、胰岛素抵抗等。

胰岛素分泌和作用的异常：胰岛素是一个多肽激素，在人体内主要用于调节血糖水平。

核受体:概述和分类摘要：核受体超家族包括很多的转录因子，在多细胞生物体的发展和稳态方面发挥着重要的调节作用。

核受体有一种特殊的功能即自身绑定到染色体上，这使得他们成为基因转录的重要起始者。

此外，核受体具有在瞄准启动子和协调整个基因转录过程而依序招募各种转录因子和共调节因子的能力，证实了他们的生物学意义，并刺激了这一领域内深入的研究和高层次的科学兴趣。

在这篇综述中，我们总结了当今对于作为基因表达的主要调节者核受体的结构和功能的认识。

重点是介绍核受体介导的转录激活和抑制的分子机制，包括最近在这方面取得的进展。

关键词：核受体、转录、配体、LBD、DBD、结构域、辅助因子、共调节因子。

核受体属于大的转录因子超家族，涉及如控制胚胎发育、器官生理、细胞分化、稳态等重要的生理功能[1,2]。

除了正常的生理，核受体涉及到许多病理过程，如癌症、糖尿病、类风湿关节炎、哮喘或激素抵抗综合征[3-5]。

在生物医学研究中，这些转录调节的重要性是难以低估。

核受体是可溶性蛋白，可以绑定到特定的DNA调控元件（反应元件或RES），并在转录中作为细胞类型和特异性启动子的调节器。

及其他转录因子相反，核受体的活性可以通过结合到相应的配体来调节，小的亲脂性分子能轻易地穿透生物膜。

最近几年中确定的一些核受体不具有任何已知的配体，这些所谓的孤儿受体自从他们可能会导致新的内分泌调节系统的发现已吸引很多人相当大的兴趣。

在一般情况下，核受体作为均聚物和异源二聚体结合到REs 上，并以倒置、外翻或直接重复排列，REs包含两个PuGGTCA核心序列的拷贝。

许多启动子的转录被证明是依赖核受体的，并包含核受体RE。

也有大量缺乏RE的启动子和其他基因的调控元件，通过DNA独立蛋白质-蛋白质相互作用的核受体调节，这意味着核受体介导的多层次的转录调控。

据认为，有一个三维的监管空间，其中的一个基因对应一种激素的响应是由指定的三个坐标的值：细胞内容物、生理方面和基因（反应元件）方面确定[5]。

血糖调控和代谢疾病的分子机制血糖是人体生命活动所需的能量源，它由食物中的碳水化合物经过消化、吸收、代谢而产生。

然而，血糖的过高或过低都会对身体造成危害。

因此，人体需要保持血糖在某一正常范围内，这是通过复杂的神经内分泌反馈机制实现的。

同时，很多代谢性疾病，如糖尿病、肥胖症等也与血糖失调有关。

本文将讨论血糖调控和代谢疾病的分子机制。

一、血糖调控的主要机制血糖是由肝脏、胰岛和周围组织共同调控的。

升高血糖的主要因素是食物中的葡萄糖，而降低血糖的主要因素是胰岛素，它是由胰腺的β细胞分泌的。

1. 胰岛素的分泌和作用胰岛素是一种多肽激素，由成熟的胰岛β细胞合成。

在餐后血糖升高时，胰岛素分泌增加，可促使肝脏和周围组织中的葡萄糖摄入，同时促进葡萄糖的转运和利用，从而使血糖迅速降至正常范围。

2. 糖原的合成和分解肝脏是人体储存和释放糖原的主要器官。

在餐后，血糖升高，胰岛素分泌增加，可促进肝脏中的葡萄糖合成糖原，同时抑制糖原分解。

这样，糖原可以在必要时快速释放，维持血糖的稳定。

3. 葡萄糖的摄取和利用葡萄糖是体内最主要的能量来源，它进入周围组织后，将被转化为丙酮酸、乳酸等，进一步氧化产生能量。

葡萄糖的摄取和利用受到胰岛素的调节，胰岛素通过促进葡萄糖转运和利用，维持了能量供应和血糖稳定。

二、代谢疾病的发生机制代谢疾病是由于体内代谢活动失衡所引起的一类疾病，如糖尿病、肥胖症等。

下面将分别探讨它们的发生机制。

1. 糖尿病糖尿病患者血糖升高，是因为胰岛素缺乏或胰岛素作用受损所致。

β细胞功能不足导致胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗，致使血糖无法被有效利用或储存，从而导致持续的高血糖状态。

同时，长期高血糖会对各器官产生严重影响，导致糖尿病的各种并发症。

2. 肥胖症肥胖症可以认为是能量代谢失调的结果。

当摄入能量超过消耗时，过量的能量将被储存为脂肪，从而导致体重增加。

此外，肥胖症还与内分泌失调、免疫系统异常、基因突变等因素有关。

长期肥胖会增加心血管、糖尿病、癌症等疾病的风险。

PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制研究概述PPARγ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma）是一种核受体，在调节脂肪代谢和糖代谢方面具有重要作用。

研究表明，PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制非常复杂，既与胰岛素的分泌和作用有关，又涉及到多种转录因子的调控。

本文将围绕PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制进行详细解析。

PPARγ与葡萄糖代谢的关系PPARγ是一种转录因子，它可以促进脂肪细胞分化和成熟，同时还可以调节葡萄糖代谢、胰岛素分泌和敏感性。

研究表明，PPARγ通过影响GLUT4的表达和运输，可以调节细胞对葡萄糖的吸收。

此外，PPARγ还能够影响各种代谢酶的表达，包括糖代谢酶、脂肪酸代谢酶和胆固醇代谢酶等。

PPARγ与胰岛素的作用胰岛素是一种重要的代谢激素，它能够促进葡萄糖的吸收和利用，并在肝脏和脂肪组织中促进糖原的合成。

研究表明，PPARγ通路与胰岛素的分泌和敏感性有关。

具体来说，PPARγ能够增加胰岛素的分泌，并且可以提高胰岛素受体在脂肪组织和肝脏中的表达，从而提高细胞对胰岛素的敏感性。

PPARγ与转录因子的作用PPARγ通路还涉及到许多转录因子的调控，包括C/EBPα、IRE1α、CHOP等。

这些转录因子可以调节PPARγ的表达和活性，从而影响脂肪细胞的分化和成熟。

此外，PPARγ还能够与其他转录因子相互作用，如PPARα和SREBP-1c等，从而调节脂肪酸和胆固醇的合成和代谢。

PPARγ的药理作用由于PPARγ在葡萄糖代谢和脂肪代谢中发挥着重要作用，因此PPARγ激动剂也成为了治疗2型糖尿病和肥胖症的重要药物。

当前，市场上已经有多种PPARγ激动剂，包括罗格列酮、吡格列酮、BRL49653等。

这些药物能够调节细胞的葡萄糖代谢和脂肪代谢，从而降低血糖和胆固醇水平，减少胰岛素抵抗和肥胖。

结论综上所述，PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制非常复杂，既涉及到葡萄糖吸收和利用，又涉及到胰岛素的分泌和敏感性，甚至还与多种转录因子的调控有关。

细胞信号转导与疾病发生细胞信号转导是生命活动中重要的一部分，它是指细胞内或细胞间分子之间通过特定的信号分子进行信息传递的过程。

这个过程包括了多种分子信号和信号转导途径，常见的有细胞膜受体、细胞核受体、细胞膜内酶、细胞核内酶等。

在正常情况下，细胞信号转导过程是高度有序而有效的。

但是，一旦这个过程出现了改变，就会导致疾病的发生。

例如，部分人类肿瘤的病因就与细胞信号转导异常相关。

下面我们将从几个方面探讨细胞信号转导与疾病发生的关系：1. 癌症与细胞信号转导的异常癌症是由于基因突变或表达异常导致细胞异常增殖而形成的一类疾病。

近年来的研究发现，癌症的发生与细胞信号转导异常密切相关。

在许多癌症细胞中，细胞信号转导异常表现为多种受体激活异常、多条信号通路可逆性失调、关键信号分子的蛋白质合成过多或破坏过快等。

此外，在某些情况下，癌症的发生也与细胞周围环境的改变有关。

例如，肿瘤相关细胞会改变细胞外基质成份，导致癌细胞生长和转移。

2. 炎症与细胞信号转导的异常炎症是身体对各种刺激的一种常见的免疫反应，而在细胞信号转导过程中，也有类似的炎症反应。

细胞信号转导途径异常可能导致繁殖、分化、生存、细胞应激等多种领域的炎症反应。

例如，在心脏疾病和神经退行性疾病等情况下，炎症可导致细胞死亡和组织损伤，而与炎症相关的信号通路可能是治疗这些疾病的重要靶点。

3. 细胞信号转导异常与药物抗性药物抗性是现代医学所面临的一个重大问题。

许多疾病在初始治疗后，会发生药物抗性，使得治疗变得无效。

细胞信号转导异常往往是药物抗性的一个重要原因。

例如，在癌症治疗中，部分肿瘤细胞会发生信号转导通路点突变，并且这些突变通常会产生细胞的治疗性抗性。

因此，在治疗药物抗性的过程中，有效地干预细胞信号转导途径是非常重要的。

4. 糖尿病与细胞信号转导的异常糖尿病是由于胰岛素作用异常导致身体糖代谢紊乱的一种疾病。

胰岛素的主要作用是通过细胞膜受体，促进细胞糖的吸收。

在糖尿病中，胰岛素受体和相关信号通路功能发生了变化，从而导致细胞无法理解胰岛素的信号。

受体——百度百科2014-5-1 摘编受体是一类存在于胞膜或胞内的，能与细胞外专一信号分子结合进而激活细胞内一系列生物化学反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应的特殊蛋白质。

与受体结合的生物活性物质统称为配体（ligand）。

受体与配体结合即发生分子构象变化，从而引起细胞反应，如介导细胞间信号转导、细胞间黏合、胞吞等过程。

中文名受体外文名 receptor药理学概念糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子存在位置细胞膜、胞浆或细胞核内功能识别特异的信号物质等特征结合的特异性、高度的亲和力等目录1简介 2功能 3特征 4分类 5概括 6本质 7特性 8与生理学和医学的关系 9药理1简介受体（receptor）受体细胞受体在药理学上是指糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。

不同的受体有特异的结构和构型。

受体在细胞生物学中是一个很泛的概念，意指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子。

受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。

在细胞通讯中，由信号传导细胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发靶细胞的应答，接收信息的分子称为受体，此时的信号分子被称为配体(ligand)。

在细胞通讯中受体通常是指位于细胞膜表面或细胞内与信号分子结合的蛋白质。

2功能受体是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。

通常受体具有两个功能：1、识别特异的信号物质--配体，识别的表现在于两者结合。

配体，是指这样一些信号物质，除了与受体结合外本身并无其他功能，它不能参加代谢产生有用产物，也不直接诱导任何细胞活性，更无酶的特点，它唯一的功能就是通知细胞在环境中存在一种特殊信号或刺激因素。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体转录因子，已被广泛应用于糖尿病、肥胖症、心血管疾病和肿瘤等疾病的治疗研究中。

PPARγ在脂质与糖代谢、细胞增殖和分化等过程中起着重要作用。

近年来，研究发现PPARγ还与许多其他疾病有关，如神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、肿瘤和感染性疾病。

通过深入了解PPARγ的功能和调控机制，可以为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。

本文将针对PPARγ与相关疾病的研究进展进行综述。

一、PPARγ与糖尿病、肥胖症研究表明，PPARγ在调控葡萄糖代谢和胰岛素敏感性中起着关键作用，因此成为糖尿病和肥胖症的重要治疗靶点。

PPARγ激动剂被广泛应用于二型糖尿病的治疗，可以提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用和代谢，从而降低血糖水平。

PPARγ激动剂还可以促进脂肪细胞的分化和脂肪的储存，减少脂肪酸的流动，降低血脂水平，减轻肥胖症患者的症状。

二、PPARγ与心血管疾病PPARγ在心血管系统中的作用也备受关注。

研究表明，PPARγ激动剂可以抑制动脉粥样硬化的形成，减少血管内皮细胞的增殖和炎症反应，保护血管壁的完整性，降低动脉硬化和心血管疾病的发病风险。

PPARγ激动剂还有降低血液中胆固醇和三酰甘油的作用，可以改善血脂代谢，降低血压，减少心血管疾病的发生。

三、PPARγ与肿瘤近年来的研究表明，PPARγ在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。

PPARγ激动剂可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞的分化，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

PPARγ还可以调节肿瘤相关的炎症反应和血管生成，影响肿瘤的微环境，抑制肿瘤的发展。

PPARγ激动剂被认为有望成为肿瘤治疗的新靶点。

四、PPARγ与神经退行性疾病最新研究发现，PPARγ在神经保护和修复中也起着重要作用。

PPARγ激动剂可以抑制神经炎症和氧化应激反应，保护神经细胞免受损伤，促进神经干细胞的分化和再生，有望成为治疗神经退行性疾病的新药物。