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核受体研究进展

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核受体结合域蛋白2的研究进展

核受体结合域蛋白2的研究进展

遗传的新兴 学科 。基 因修饰 通过 Ｄ Ｎ Ａ 甲基 化、 组蛋 白的共
价修饰、 染 色质 重 塑 以及 非 编码 Ｒ Ｎ Ａ等 调 控 方 式 来 实现 对 基
目前 ， 国外有关 Ｎ Ｓ Ｄ ２的研 究较 多， 而 国 内较 为罕 见。 阅读
相 关外文文献可知对 于 Ｎ Ｓ Ｄ ２的 具 体 生 理 催 化 活 性 尚 存 在
而 目前 研 究较 多 的是 组 蛋 白的 甲基 化 ， 其 中 以赖 氨 酸 的 甲基 化 最为复杂 ： １ ７个 赖氨 酸位 点 可 以发 生 甲基 化 ， 包括 Ｈ ３ Ｋ ４ 、 Ｈ ３ Ｋ ９ 、 Ｈ ３ Ｋ ２ ７ 、 Ｈ ３ Ｋ ３ ６ 、 Ｈ ３ Ｉ （ ７ ９和 Ｈ ４ Ｋ ２ ０等 ； 同一 个 赖 氨 酸 上
Ｎ Ｓ Ｄ ２的相 关研 究进 展 进 行 综述 。
１ Ｎ Ｓ Ｄ ２的 结构
Ｎ Ｓ Ｄ ２位 于 ４ ｐ １ ６， 全长 １ ３ ６ ５个 氨基 酸 ， 由一 个 Ｓ Ｅ Ｔ 结构 域和其 他 几 个结 构 域 如 Ｐ ｈ Ｄ（ Ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｈ ｏ ｍｅ ｏ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ） 、 Ｐ ＷＷＰ
・
３ ０ ３ ６・
广东医学
２ ０ １ ３年 １ ０月 第 ３ ４卷第 １ ９期
Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｏ ｃ ｔ ．２ ０ １ ３， Ｖ ｏ １ ．３ ４ ，Ｎ ｏ ．１ ９
核 受 体 结 合 域 蛋 白 ２的研 究 进 展
和Ｓ Ｄ ３ ） 的 成 员之 一 ， 与 ＷＨ Ｓ Ｃ １ （ Ｗｏ ｌ ｆ —Ｈ ｉ ｒ ｓ ｃ ｈ ｈ ｏ ｍ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍ ｅ
ｃ ａ ｎ ｄ ｉ ｄ ａ ｔ ｅ １ ） ／ ＭＭＳ Ｅ Ｔ（ Ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ Ｍｙ ｅ ｌ ｏ ｍ ａ Ｓ Ｅ Ｔ ｄ ｏ ｍａ ｉ ｎ ）同 名 。

细胞核G蛋白偶联受体研究进展

细胞核G蛋白偶联受体研究进展

细胞核G蛋白偶联受体研究进展柯璇，洪浩(中国药科大学药学院药理系，江苏南京210009)摘要：传统观念认为，G蛋白偶联受体通过自身在细胞表面的激活启动信号转导，从而介导细胞响应外界刺激。

近年来研究发现了细胞核G蛋白偶联受体(nGPCR)的存在，有别于细胞质膜G蛋白偶联受体(mGPCR)，细胞核G蛋白偶联受体具有独特的来源、功能、信号途径和作用模式。

本文总结了目前对于细胞核G蛋白偶联受体的研究成果，以期为靶向G蛋白偶联受体的药物研发提供新的理念和思路。

关键词：细胞核G蛋白偶联受体;核定位序列；核转位中图分类号:R967文献标识码:A文章编号：2095—5375(2021)04—0247—004doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.010Research progress on nuclear G protein-coupled receptorsKE Hao(of Pha厂macoZogy$SchooZ of,CAzna Pharmaceutical,A'an/zng2Z0009$CAiea)Abstract:In classical pharmacology,G protein-coupled receptors are characterized to initiate signal transduction through their activation on the cell surface as a cell response to extracellular stimuli.How-ever,nuclear GPCRs(nGPCRs) have been found with particular features differed from plasma membrane GPCRs(mGPCRs)such as origins,functions,sig­naling pathways and patterns of action.This article summarized the current research progress on nGPCRs, with a purpose to providing new ideas and strategies for drug development targeting GPCRs.Key words:Nuclear GPCRs;Nuclear localization sequence(NLS);Nuclear translocationG蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，有800多名成员，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。

有机磷阻燃剂对核受体影响的研究进展分析

有机磷阻燃剂对核受体影响的研究进展分析
2.4 OPFRs对孤儿受体的影响 除类固醇和非内固醇类受体外，OPFRs对孤儿受体的 干扰并没有在本综述里列举出来，但这并不代表有机磷阻燃 剂对它没有影响，只是目前对于该类核受体的研究相比而 言较少。作为核受体超家族的成员之一，它包括正肝X受体 (liverXreceptors,LXRs)、法尼醇受体(farnesoidxreceptor,FXR)和 肝受体同源物-1(liverreceptorhomo-logy-1,LRH-1)等，这些核受 体介导的信号途径在调节胆固醇和胆汁酸代谢平衡方面起着 非常重要的作用。LXR基因敲除的小鼠进一步证实ABCA1、 ABCG1、ABCG5、AB-CG8均为LXR的靶基因，LXR通过调节 这4种转运蛋白的生成从而维持胆固醇代谢的平衡。孤儿受体是 核受体超家族中不可分割的一部分，和其他受体一样，在维持 和调节机体的平衡上发挥着重要的作用。
成。在关于斑马鱼胚胎雌激素受体(ER)的研究中发现，暴露于 0.5μMTBOEP时ER相关基因（er1、er2a、er2b）和其下游的 相关基因（vtg4,vtg5,prg,ncorncoa3）明显上调，表明TBOEP能 干扰ER下游相关通路。除母本化合物外，OPFRs的代谢物也表 现出对人类NRs的激动性和拮抗活性，3羟基苯基二苯磷酸盐和 4-羟基苯基二苯磷酸盐是三苯磷酸盐羟基化的代谢产物，他们表 现出比母本更强的ERa和ERb激动活性，同时也表现出孕烷X受 体(PXR)的激动活性以及与TPHP相同水平的AR拮抗活性。大多 OPFRs对激素都有激动活性和拮抗活性，通过该方式干扰激素的 功能，造成机体的代谢紊乱，增加了代谢性疾病发生的风险。
1 有机磷系阻燃剂
随着卤代阻燃剂逐渐消失在人类的视野里，与之相比具有 低烟、低腐蚀、价格低廉等特点的有机磷阻燃剂被广泛应用于 家具、建筑、涤纶等织物材料行业以及其他的行业中。在美国 的1994-2006年间，TDCIPP、TCIPP、TPHP等三种OPFRs的年 生产量增加到3万多吨。由此可见，有机磷阻燃剂发展速度之迅 速，需求量之大[1]。OPFRs通过非化学键被添加到产品中，因此 很容易释放到我们所生活环境中，致使环境受到污染，也带来大 量生命体的健康问题。有研究证明，TDCPP会造成大鼠体重明显 下降，引起大鼠肝脏细胞损伤、合成功能下降，造成肝脏代谢功 能紊乱，使肝脏遭受严重的损伤[2]，危害大鼠的生命健康。

核受体FXR在胆汁酸合成与转运调节中作用的研究进展

核受体FXR在胆汁酸合成与转运调节中作用的研究进展

： （ ） 中图分类号： 文献标志码： 文章编号
Ｒ５８９． ２
Ａ
１００２２６６Ｘ ２０１８ ２８００９３０４
胆汁酸主要在肝脏中由胆固醇生成，其本身是 性通路，由线粒体固醇２７羟化酶（ＣＹＰ２７Ａ１）启动，
调节脂质和碳水化合物稳态的核受体法尼基衍生物 经由胆固醇２５α羟化酶作用最终生成鹅脱氧
基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１６６０６８５、８１５６０６７３）；贵州
省科学技术基金项目（黔科合ＪＺ 字〔２０１５〕２０１０ 号）；贵州省教育厅
自然科学研究项目（黔教合ＫＹ 字〔２０１５〕３７３ 号）；贵州省研究生科鲁艳柳（ ： ），陆远富（ ： 通信作者
Ｅｍａｉｌ ｙａｎｌｉｕ． ｌｕ＠ ｆｏｘｍａｉｌ． ｃｏｍ
Ｅｍａｉｌ
） ｌｕｙｕａｎｆｕ２０００＠ １６３． ｃｏｍ
成员，具有典型的核受体结构，包括氨基酸配体非依 赖的转录活化域、ＤＮＡ 结合域、铰链区、配体结合域 和羧基端配体依赖的转录活化域前，ＦＸＲ 基因已在人、鼠等多个物
酸的生成、分泌、重吸收以及胆汁酸和胆固醇的稳态 于肝细胞基底膜上，能促进肝脏中胆汁的分泌［１９］，
平衡，在胆汁酸代谢通路中发挥重要的调控作 ＭＲＰ２ 表达下调会引起胆汁淤积，进而导致肝脏损
用［２］。其中，鹅脱氧胆酸是ＦＸＲ 最有效的配体 伤。另外，ＭＲＰ２ 表达下调时，会引起炎症细胞因子
之一［２］。
餐后，胆囊在胰酶分泌素作用下收缩，胆汁酸排入十 二指肠，继而发挥生理功能。游离胆汁酸在小肠可 通过简单扩散被重吸收，而结合胆汁酸主要在回肠 通过胆汁酸转运体（ＡＳＢＴ）被主动重吸收，进入小肠 黏膜细胞，继而与胆汁酸结合蛋白（ＩＢＡＢＰ）结合，再 由胆酸转运蛋白（ＯＳＴα／ β）转运到门静脉。在牛磺 胆酸钠协同转运肽（ＮＴＣＰ）和有机阴离子转运肽 （ＯＡＴＰ）介导下，胆汁酸重新被肝细胞摄取。重新 摄取后的胆汁酸，会转变为结合胆汁酸，再次被分泌 到胆小管，参与胆汁形成。此过程即胆汁酸的肝肠 循环［７］。在经历肝肠循环后，只有约５％ 胆汁酸会 经粪便排出体外，而这部分会通过肝脏从头合成进 行补充［８］。 ２ ＦＸＲ 的结构、功能及其在胆汁酸合成与转运中 的调节作用 ２． １ ＦＸＲ 的结构和功能 ＦＸＲ 属于核受体超家族

核受体CAR的研究进展

核受体CAR的研究进展

核受体CAR的研究进展作者：王炼词翟晓晓王志辉来源：《健康必读·下半月》2010年第05期【中图分类号】R692.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2010)06-0084-01作者简介:王炼词(1980.9-),女,汉族,湖南长沙人,硕士研究生,现就职于长沙市卫生学校,助理讲师,病理学教师。

【摘要】核受体CAR在对内源性物质、药物、致癌物及环境污染物的代谢转化中起着至关重要的作用。

对CAR的深入研究,在针对内外源性物质代谢引发的疾病预防、药物-药物相互作用以及更好的药物研发方面都有着重要的临床意义。

【关键词】CAR;药物-药物相互作用;黄疸;肝癌1 CAR的概述CAR 是1994年新发现的一种孤儿核受体,由NR NR1I3基因编码,是核受体超家族中的重要成员,它主要存在于肝脏和小肠,而这两个部位是I相药物代谢酶和转运体存在的两个关键部位。

CAR在外源性物质和类固醇类化合物代谢中起着非常重要的作用[1]。

与大部分存在于胞核中孤儿核受体相反,而类似于经典的类固醇激素GR,CAR存在于细胞胞浆中,这能防止其对靶基因的长期激活并保证其激活受到严密调控。

2 CAR的功能作用2.1 外源性物质代谢:对CAR基因敲除小鼠的研究分析清楚地表明, CAR是肝脏和小肠药物代谢酶被诱导的主要调节器。

对CAR的激活同时会引起很多与体内药物代谢和排泄相关的基因表达增加。

PXR也能激活许多药物代谢酶和转运体,当中很多与CAR有交叉重叠,很明显的,CAR和PXR在某些外源性物质代谢和解毒方面起着一定的协同作用。

2.2 CAR对扑热息痛肝毒性和药物-药物相互作用的介导:扑热息痛,又名对乙酰氨基酚(APAP),是众所周知的解热镇痛消炎药。

CAR在其代谢和肝毒性中被证明起到关键作用。

高水平的APAP能够激动CAR,从而诱导至少三种CYP酶的增加,从而使这些酶代谢的药物浓度降低。

某些能够诱导外源性物质代谢的药物能使与它同时服用的药物疗效降低或引起不良的药物反应。

果蝇核受体生物学功能研究进展

果蝇核受体生物学功能研究进展

端， 其序列在昆虫中不保守， 仅有少数核受体超家族 成员具有该域 ， 例如 Ｅ Ｒ等。实验证明果蝇中 Ｅ Ｒ ｃ ｃ
若 缺 少 Ｆ域 仍 具 有 正 常 的 转 录 激 活 能力 （ ｕ等． Ｈ ２０ ） 因 此推 测 Ｆ域 可 能不 是 果 蝇 核 受 体 功 能 所 ０３ ， 必 需 的结 构 域 。
下 游靶 基 因的表 达 ， 与机体 代 谢 、 生殖 、 育等 多种 生理 过程 密切 相关 ； 蝇 中含 有 ２ 发 果 １个 核 受体 ， 它
们在果蝇的胚胎发育、 蜕皮、 变态、 生殖及代谢 中起着重要作用。本文描述 了果蝇核 受体 的结构 ， 并
着 重讨 论 了２ １个 核 受体 的 生物 学功 能和相 互作 用 关 系 ， 昆虫 内分 泌机 制 的探 究提供 新 思路 。 为
ｏｉｅＣ 、 氧化 氮 （ ｉｉ ｏｉｅＮ 结 合 ， Ｏ与 ｘｄ ，Ｏ） 一 ｎｒ ｘ ， Ｏ） ｔｃ ｄ Ｎ Ｅ ５的结 合抑 制 了 Ｅ ５与 Ｈ ３的相 互作 用 ， 而诱 ７ ７ Ｒ 从 导 靶基 因的转 录 ］推 测 Ｅ ５可能是 ＨＲ ， ７ ３转 录 激活 的气体 调 节器 。
ｃ ｎ ｂ ｎ ｉ ｃｌ ｏ ＤＮ ａ ｄ ｒ ｇ ｌ ｔ ｘ ｒ ｓｉ ｎ ｏ ｏ ｓｒ ａ ｔｒ ｅ ｅ ｅ ｎ ｏｖ ｄ ｉ ｖ ｒ ｔ ｏ ａ ｉ ｄ ｄ ｒ ｔ ｔ Ａ ｎ ｅ ｕ ａ ｅ ｅ ｐ ｅ ｓ ｆｄ ｗｎ ｔ ｍ ａ ｇ ｔｇ ｎ ｓ ｉ ｖ ｌｅ ｎ ａ ａ ｉ ｙ ｆ ｉ ｅ ｙ ｏ ｅ ｅ ｍ—
为 一类 ， 明 Ｎ ｓ 表 Ｒ 在进 化 上保 守 。
蜕皮 激 素 （ ｏｔｇｈｍ ， ｍ ｌｎ ｏ ｅ ＭＨ） 果 蝇 调 控 蜕 皮 ｉ 是
及变态发育 的重 要激素 ， 的活性形 式是 ２ 一 它 Ｏ羟基 蜕皮 酮 （ Ｏｈ ｄｏｙ ｃｙｏ ｅ ２ Ｅ） ２ Ｅ 的最 早 靶 基 ２ —ｙ ｒｘｅｄ ｓｎ ，０ ， ０ 因是 ＭＨ 的受 体 Ｅ Ｒ Ｕ Ｐ复合体 ， 通过 与 Ｅ Ｒ ｃ／ Ｓ ＭＨ ｃ／ ＵＰ Ｓ 结合 ， 调控下游基因的表达 ， 进而调控果蝇发育 时期或组织对激素信号的特异生物学应答。果蝇中 很多核受体都参 与了由蜕皮激素介导 的级联调控 ， 也 被称 为 ２ Ｅ信号 途径 。 ０

异源物代谢核受体PXR与肿瘤多药耐药相关性的研究进展

理
异 源 物 代 谢 核 受 体 Ｐ Ｒ 与 肿 瘤 多 药 耐 药 Ｘ 相 关 性 的研 究 进 展 术
倪彦 彬 章 国 良
（ 北京大学 医学部基础 医学 院药理学系 ， 北京 １０ ９ ） ０ １１
摘 要 肿瘤 的多 药耐 药性 是 临床 化疗 中迫 切 需要 解 决 的 问题 。 孕烷 ｘ 受体 （ ｒ ｎｎ ｃｐｏ， ｐｅ ａｅＸ ｒ ｅｔ ｇ ｅ ｒ Ｐ Ｒ） 配体 活化 的转录 因子 ，其下 游靶基 因均 为主 司异源 性 药物／ 物 生物转化 功能 的 Ｉ 、Ｉ Ｘ 为 毒 相 Ｉ 相
Ｐ Ｒ 以及 可 与 Ｐ Ｒ形 成异 源 二聚 体 的维 甲酸 ｘ受 Ｘ Ｘ
ＭＤ 是导致 化 疗 失 败 ， 响 患 者 预后 及 生存 的 重 Ｒ） 影
要 因素之 一 。ＭＤ 是 指肿 瘤 细 胞 经 某 一 化疗 药 物 Ｒ
诱导 并产生 耐药 性后 ， 可对 多 种 结 构 和作 用 机 制 迥 然不 同 的其 他化疗 药 物产生 交叉 耐药性 的现 象 。以 往 虽然 已有 大量 的研 究探 讨 了肿瘤 细胞膜 上 药物转 运 蛋 白介 导 的药物 外 排 泵等 机 制 ， 仅 针对 药 动 学 但 机 制 中某 一种 转运蛋 白或代 谢 酶 的化 疗药 物往往 难 以逆转肿 瘤 多 药 耐药 性 。孕 烷 ｘ受 体 （ ｒｇａ ｅＸ ｐｅｎ ｎ ｒｃｐｏ， Ｘ 亦 称 为 类 固醇 ｘ 受 体 （ ｔ ｏｄＸ ｒ． ｅｅ ｔ Ｐ Ｒ） ｒ ｓ ｒｉ ｅ ｅ ｃｐｏ，Ｓ Ｒ ， 配 体 活 化 的 转 录 因子 超 家 族 中 的 ｅｔ ｒ Ｘ ）是
均 需 经 Ｐ Ｒ靶 酶／ 白 的处 置 方 能 自体 内灭 活 清 Ｘ 蛋
除， 因此 Ｐ Ｒ的转 录活 化 可 使 化疗 药 物 自身 、 可 Ｘ 亦

核受体超家族及其辅调节子的研究进展

核受体超家族及其辅调节子的研究进展【关键词】核受体；核受体辅活化子；核受体辅抑制子核受体（nuclear receptor，NR）是一类在生物体内广泛分布的，配体依赖的转录因子，其成员众多，构成了一个大家族，可分为三大类：类固醇激素受体、非类固醇激素受体和孤儿核受体。

核受体与相应的配体及其辅调节因子相互作用，调控基因的协调表达，从而在机体的生长发育、新陈代谢、细胞分化及体内许多生理过程中发挥重要作用。

核受体的功能障碍将导致一系列疾病如癌症、不育、肥胖、糖尿病。

核受体能结合经药物设计而被修饰的小分子，从而调控相关疾病如癌、骨质疏松、糖尿病等。

它们是有希望的药物设计靶标。

因此，寻找孤儿受体的配体和信号通路成为非常有意义的研究领域。

1 核受体的结构核受体有共同的结构，它的典型结构分为六个部分［1］，即A、B、C、D、E和F区。

N端（A/B区），高度可变，包含至少一种本身有活性的配体非依赖性的转录激活域（AF1），A/B结构域的长度不一，由少于50至500多个氨基酸组成。

核受体最保守的区域是C区，即DNA结合区（DBD），DBD区包含两个高度保守的锌指结构［2］：CX2CX13CX2C（锌指Ⅰ）和CX5CX9CX2C（锌指Ⅱ）。

每个锌指结构由4个半胱氨酸和中心部位的一个锌离子螯合而成。

在锌指Ⅰ的柄部有三个不连续的氨基酸称为P盒，它决定了受体作用的特异性。

在DNA结合区（C区）和配体结合区（E区）有一较短且不保守的结构称为绞链区（D区），主要是在C区和E区间起绞链作用，该区含有核定位信号肽（NLS）。

核受体中最大的结构域是E区，即配体结合区（LBD），其序列高度保守，以充分保证选择型配体的识别。

这个区含一个配体依赖性的转录激活域（AF2），在转录调节中非常重要。

E区的二级结构是由12个α螺旋组成，核受体的激素结合区（hormone binding domain，HBD）在E区。

有些核受体还包含一个F区，在E区的C端外，F区的序列高度可变，其结构和功能尚不十分清楚。

褪黑激素核受体RORα的生理功能及其与绒毛生长关系的研究进展

睾 丸 和 外 周 血 液 白细 胞 中 具 有 较 高 水 平 。 在 机 体 免
疫 系统 中 ， ＲＯＲ ｃ ￣ 在 淋 巴细胞 、 髓 细胞 【 ５ １ 、 巨 噬 细 胞 均
素是 否通过 Ｒ Ｏ Ｒ ａ 促 进绒 毛生 长提供 依 据 。 为提 高 绒
摘 要 ： Ｒ Ｏ Ｒ ａ 作 为褪 黑激 素核 受体之 一 ， 在 机 体 生 长 发 育 过 程 中发 挥 重 要 的 生 理 作 用 。 褪 黑 激 素 调 控 Ｒ Ｏ Ｒ ａ 的 转 录表达 ， Ｒ Ｏ Ｒ ａ 作 为 核 受 体 信 号 转 导 通 路 因 子 介 导 褪 黑 激 素 的 作 用 机 制 。 本 文 综 述 了Ｒ Ｏ Ｒ ａ的 结 构 、 表 达 、 配
毛 产量 提供 新方案 ， 以实现 绒量 、 绒 质 选 育 工 作 的新
突破。 １ ＲＯＲａ的 结 构
配 体结 合域 （ １ ｉ ｇ ａ ｎ ｄ ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ， Ｌ Ｂ Ｄ） 。Ｒ Ｏ Ｒ广泛
分 布 于身体 的各 个部 位 ， 通过 调节 细胞 的生 长 、 分 化
联 的 膜 受体 介 导 褪 黑 激 素 的作 用 机 制 ｌ ２ ｌ ， 可 能参 与
褪黑 激素 调控 癌症 过程 ， 抑 制癌 细胞 。了解 Ｒ Ｏ Ｒ ｃ ￣ 的 结构 、 表达、 分 布 和 功 能 对 在 分 子 水 平 上 阐 明 褪 黑 激
Ｒ Ｏ Ｒ ａ 在各组 织 中广泛 表达 ， 其 中在小脑 、 皮肤 、
和凋亡 ， 调 控机 体 的发育 、 繁 殖 和 内环 境 稳 态 。
人 类 的Ｒ Ｏ Ｒ ａ基 因 定 位 于 １ ５ ｑ ２ ２ ． ２ 染 色体上 ， 它 跨 越 了由１ ５ 个 外显 子组 成 、 长７ ３ ０ ｋ ｂ 的基 因序列 。 人 类 的Ｒ Ｏ Ｒ ａ 有Ｒ Ｏ Ｒ ｃ ｄ— Ｒ Ｏ Ｒ ｃ ￣ ４ ４ 个 异 构 体 ．但 在 小 鼠 中只有Ｒ Ｏ Ｒ ａ ｌ 、 Ｒ Ｏ Ｒ ｏ ｔ ４ ２ 个异构体 ， 这 些 异 构 体 具 有 特异 的Ｄ Ｎ Ａ结 合 能 力 ，它 们 唯 一 的 区 别 是 氨 基 酸 端

孤核受体Nur77在肿瘤治疗中的研究进展

孤核受体Nur77在肿瘤治疗中的研究进展张文歆吴子媚石焕英王天笑 陈海飞施孝金李群益（复旦大学附属华山医院药剂科 上海 200040）摘要孤核受体Nur77是核受体超家族成员之一，广泛参与细胞的生长、代谢、分化和衰老等生理过程。

作为一种多功能转录因子，Nur77具有促进细胞增殖和诱导细胞凋亡的双重生物学功能，在肿瘤发生、发展过程中起着重要作用，已成为抗肿瘤药物开发的重要新靶点之一。

本文概要介绍Nur77在肿瘤发生、发展中的生物学功能，以及靶向Nur77的抗肿瘤药物的研究进展。

关键词 孤核受体Nur77 肿瘤 抗肿瘤药物中图分类号：R730.23; R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2021)23-0003-05Research progress of orphan nuclear receptor Nur77 in cancer therapy ZHANG Wenxin, WU Zimei, SHI Huanying, WANG Tianxiao, CHEN Haifei, SHI Xiaojin, LI Qunyi(Department of Pharmacy, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China) ABSTRACT The orphan nuclear receptor Nur77 is a member of the nuclear receptor superfamily and is widely involved in physiological processes such as cell growth, metabolism, differentiation, and aging. As a multifunctional transcription factor, Nur77 exhibits dual biological functions in promoting cell proliferation and inducing apoptosis and plays an important role in tumor growth. Therefore, Nur77 has become an important target for the design of anticancer drugs. This article mainly focuses on the biological function of Nur77 in tumorigenesis and development, as well as the research progress of anticancer drugs targeting Nur77.KEY WORDS orphan nuclear receptor Nur77; tumor; anticancer drugs核受体是一类转录因子超家族，包含48个结构相似的成员，它们广泛表达于人体各组织，参与人体的生长发育、新陈代谢和细胞分化等生理过程[1]。

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一、膜受体
1. 多亚基的离子通道型受体 (ionotropic receptor)；
2. 七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)
yy
1Байду номын сангаас
3. 一次跨膜的具有酶活性的受体： ( 1)受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine
kinase , RTK）; (2)与酪氨酸蛋白激酶（PTK）连接的受体
yy
6
（二）转录调节因子的分类
1. 具有碱性DNA结合域的转录因子超家族 如碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子，AP-1， ATF/CREB等;
2.具有锌指结构的转录因子， 如核受体家族 3. 具有螺旋-转角-螺旋（HTH）结构的转录因子 4 .其他：如NF-B家族、 STAT家族、 P53家族等
3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性。
yy
18
yy
19
yy
20
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力；
3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性;
信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。
（二）配体调节的转录因子
如核受体家族成员
二、转录调节因子(regulatory tanscription factors)
yy
5
（一）转录调节因子的结构及作用特点 1. 具有DNA结合区（DBD）和转录激活区 （activation domain） 2. 激活的转录因子一般结合在靶基因启动子 附近的特定反应元件上(response element)，这 些反应元件具有增强子或静息子的性质。结合 后能够募集辅因子。 3. 对特定靶基因转录有促进或抑制作用。
(二) 共抑制因子(co-repressors)
能与组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, HDCA)结合, 通过后者使组蛋白去乙酰化，从而抑 制基因转录。
yy
12
yy
13
四、基因转录受细胞外信号的调节
细胞内外刺激能通过细胞信号转导通路改 变转录因子和辅因子的表达或活性来调节靶 基因的表达状态，以适应环境，维持稳态和 生长和发育的需要。
yy
4
参与转录调控的因子
一 、 基 本 转 录 因 子 （ (general transcription
factors, GTFs）
它 们 结 合 在 靶 基 因 启 动 子 中 的 TATA 盒 上 ， 与 RNA聚合酶II一起形成巨大的转录起始复合物，也 称基础转录机器(basal transcription machinery， BTM) ，启动基因转录。转录起始复合物只有较低 的转录活性。
yy
7
许多转录因子以同二聚体和异二聚体的形 式发挥作用，所以它们据此可进一步细分 成亚家族。正是由于许多转录因子能异二 聚体化，从而极大地增加了转录调节的多 样性和特异性。
yy
8
转录调节因子的作用机制
yy
9
yy
10
三、共调节因子 (co-regulators)或辅因子
位于细胞核内，通常不直接与DNA结合， 但能与转录因子作用，可在通用转录因子和 转录调节因子间起架桥作用，并可改变局部 染色质的构象，促进基因的转录。
(3) 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 (protein serine/threonine kinase receptor, RSTK)
TGF受体超家族
yy
2
5. TNF受体超家族; 6. 细胞粘附分子 7.其他：如运货受体，LPS受体。
二、核受体
yy
3
真核基因的时空性表达受多级调控，但对大 多数基因来说，基因表达调控主要发生在转 录阶段， 因为只有转录调控能保证不产生不 必要的中间产物。转录水平的调控是一个多 因子参与、多步骤的非常复杂的过程，在真 核基因组中，约5～10％的基因编码产物参与 基因转录调控。
1965年，Toft 首先发现大鼠子宫内有特异性吸附雌 激素的物质，称之为雌激素受体（ estrogen receptor， ER）。
1967年Jensen等建立了放射配体结合测定的方法， 用该法首次证实在人的乳腺癌和子宫癌细胞的胞浆
中证实ER的存在。
1985年，Hollenberg和Evan首先克隆成功了由
777个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体(GR)，之后 其他核受体也相继克隆成功。
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一、nuclear receptor superfamily的组成
1. 甾体激素受体家族
（steroid hormone receptor， SR or SHR）
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR，) 盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR) 雌激素受体(estrogen receptor ,ER ，) 孕激素受体(progesterone receptor PR A，B) 雄激素受体(androgen receptor, AR A, B)
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转录因子活性的检测
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核受体的病理生理
核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子，
能通过调节基因表达，调控有机体的生殖、
生长发育和代谢，参与免疫、炎症反应和药
物代谢，在维持机体的稳态中发挥重要作用。
已证实它们参与了多种疾病，如雌激素依赖
性乳腺癌、雄激素依赖性的前列腺癌的发生
与发展。
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P P
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细胞因子
P JAK JAK P
P
P
PY YP
酪氨酸磷酸化
核转位
与DNA结合
细胞因子 应答元件
诱导转录
细胞表型 改变
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NF-B
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TNF与受体结合
激活IKK
磷酸化I B 激活转录因子 NF-B
促炎细胞因子 (TNF, IL-1等17 ）
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力；
根据共调节因子对转录激活作用的影响，可 分为共激活因子和共抑制因子两大类：
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(一)共激活因子(co-activators， CoA)
具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)的活性或能与HAT结合，HAT能使组蛋白 乙酰化，导致缠绕核小体的DNA解旋，DNA模板 裸露，使TF容易与DNA结合，从而促进转录。
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(一）磷酸化调节 。
膜受体信号转导通路通过激活的蛋白激酶 或磷酸酶对转录因子进行的可逆的磷酸化修 饰，调节它们的活性和功能。包括：
1. 促进胞浆转录因子核转位
如STAT (signal transducer and activator of transcription) 和 NF-B的激活和核转位；