血管内皮生长因子、转化生长因子-β与血管生成

・研究进展・　２０ｏ８年１月第５卷第３期　血管内皮生长因子（ＶＥＧ　Ｆ）及其受体在胶质瘤　血管生成及侵袭中的作用　赵忠泽　（沈阳市第一人民医院神经外科，辽宁沈阳　１１００４１）　【摘要】血管内皮生长因子是与胶质瘤血管生成过程关系最密切的生长因子，本文就其特异性受体的生物学特点、　在血管发生中的作用、与肿瘤生长浸润的关系及针对ⅦＧＦ及其受体为靶点的抗肿瘤治疗前景进行探讨。　【关键词】血管内皮生长因子；血管内皮生长因子受体；胶质瘤　【中图分类号】Ｒ７３０　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７３－７２１０（２００８）０１（ｃ卜０１８－０３　实体肿瘤的生长和转移依赖持续性的血管生成，当实体　肿瘤大于０．４　ｍｍ，时．其用于获取营养的弥散方式已不能满　足肿瘤的生长，需要依靠自身生成的血管系统提供营养，并　加速其生长Ｉｌ１。肿瘤的血管生成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）是指肿瘤和　（或）其周围出芽生出新的毛细血管过程，是由肿瘤细胞、内　皮细胞和巨噬细胞释放的生长因子与抑制因子间失衡引发　的。血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，　ＶＥＧＦ）是目前发现作用最强、特异性最高的促进肿瘤血管生　成的生长因子，是一种低氧性诱导的内皮细胞特异的有丝分　裂原。ＶＥＧＦ由正常或肿瘤细胞产生的分子量为３４～４５　ｋＤａ　的高度糖基化的碱性蛋白。分子构成为１７～２２　ｋＤａ的同源双聚　体日。通过与内皮细胞上其对应受体相互作用发挥影响。ＶＥＧＦ　在胶质瘤中呈高表达，其表达水平与胶质瘤的恶性程度　和分级相关．并且是很多肿瘤因子调节血管生成的共同通　路【３１。　１　ＶＥＧＦ及其受体　１．１　ＶＥＧＦ的分子结构及特点　ＶＥＧＦ是血小板源性生长因子家族的一个成员。人的　ＶＥＧＦ基因位于染色体６ｐ２１Ｉ３，全长１４　Ｋｂ，由８个外显子，７　个内含子组成，有四种不同的编码框架。ＶＥＧＦ基因经转录　水平的剪切。可产生５种变异体。根据氨基酸的长短命名为：　ＶＥＧＦ１２１，ＶＥＧＦ１４５，ＶＥＧＦ１６５，ＶＥＧＦ１８９，ＶＥＧＦ２０６。其中多　数组织以ＶＥＧＦ１６５表达为主嗍．三者基因表达调控有明显的　差别，这表明尽管ＶＥＧＦ—Ｂ和ＶＥＧＦ—Ｃ在体内与ＶＥＧＦ有功　能上的重叠，但是在ＶＥＧＦ家族中三者是相互独立存在的嘎。　１．２ＶＥＧＦ的受体　目前克隆出ＶＥＧＦ受体主要有Ｆｉｔ一１（ＶＥＧＦＲ一１）和Ｆｉｋ一　１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ一２）两种，均属酪氨酸激酶受体，由含７个免　疫球蛋白样结构的细胞外区、１个单链跨膜区及酪氨酸激酶　区组成。另外，有研究发现了ＶＥＧＦ—Ｃ，Ｄ特异性受体Ｆｉｔ一４　（ＶＥＧＦＲ一３），并认为它是原发和继发恶性肿瘤淋巴内皮细　胞的特异性标志物嘲。ＶＥＧＦＲ一１、ＶＥＧＦＲ一２基因分别位于染　色体１３ｑ１２和４ｑ２１。Ｆｌｋ一１／ＫＤＲ与内皮细胞的分化和增生相　关，是血管形成和血管生成中的主要调节者１７１。而Ｆｌｋ一１与血　管的装配有关阎。由于单独阻止Ｆｌｋ一１／ＫＤＲ即可控制ＶＥＧＦ　介导的肿瘤的血管生成和生长．所以认为Ｆｌｋ一１／ＫＤＲ在肿瘤　要作用。ＮＦ１病因非常复杂，近年来在神经纤维瘤发育和细　胞基础研究方面取得了重大进展。ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍｉｎ蛋白在生长　调控及发育中的作用将成为神经纤维瘤未来研究的重点。　【参考文献】　［１］Ｆｒａｈｍ　Ｓ，Ｍａｕｔｎｅｒ　Ｖ，Ｂｒｅｍｓ　Ｈ，ｅｔ　０１．Ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｎｄ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉ—　ｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｒｖｅ　ｓｈｅａｔｈ　ｔｕ—　ｍｏｒｓ　ｏｆ　ｎｅｕｍｆｉｂｍｍａｔｏｓｉｓ　ｔｙｐｅ　１　ｐａｔｉｅｎｔｓ　．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ　Ｄｉｓ，２００４，１６（１）：　８５－９１．　【２］Ｃａｒｒｏｌｌ　Ｓ，Ｓｔｏｎｅｃｙｐｈｅｒ　Ｍ．Ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＮＦｌ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｒｖｅ　ｓｈｅａｔｈ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｉ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓⅢ＿Ｊ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ　Ｅｘｐ　Ｎｅｕｒａｌ，２００４，６３（１１）：ｌｌ１５—１１２３，　［３］Ｈａｒｒｉｓｉｎｇｈ　Ｍ，Ｌｌｏｙｄ　Ａ．Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＥＲＫ　Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ａｎｄ　ＮＦ１［Ｊ】．Ｃｅｌｌ　Ｃｙｃｌｅ，　２００４，３（１０）：１２５５—１２５８．　［４］Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ　Ｄ，Ａｎａｎｔ　Ｓ，Ｌｅｅ　Ｒ，ｅｔ　．ｃ—　Ｕ　ｅｄｉｔｉｎｇ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｍｍａｔｏｓｉｓ　１　ｍＲＮＡ　ｏｃｃｕｒｓ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒｓ　ｔｈａｔ　ｅｘｐｒｅｓｓ　ｂｏｔｈ　ｔｈｅ　ｔｙｐｅ　ｌＩ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ　ａｎｄ　ａｐｏｂｅｃ－１，ｔｈｅ　ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｐｏｌｉｐｏｐｍｔｅｉｎ　Ｂ　ｍＲＮＡ—ｅｄｉｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，２００２，７０（１）：３８—５０．　［５］Ｒｕｔｋｏｗｓｋｉ　Ｊ，Ｗｕ　Ｋ，Ｇｕｔｍａｎｎ　Ｄ，ｅｔ　．Ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｎｄ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｄｅｆｅｃｔｓ　ｃｏｎ—　ｔｒｉｂｕｔｉｎｇ　ｔｏ　ｂｅｎｉｇｎ　ｔｕｍｏｒ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｍｍａｔｏｓｉｓ　ｔｙｐｅ　１　．Ｈｕｍ　Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ，２０００，９（７）：１０５９－１０６６．　［６］Ｓｈｅｒｍａｎ　Ｌ　Ａｔｉｔ　Ｒ，Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ　Ｔ，ｅｔ　．Ｓｉｎｇｌｅ　ｃｅｌｌ　Ｒａｓ—ＧＴＰ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｒｅ—　ｖｅａｌｓ　ａｌｔｅｒｅｄ　Ｒａｓ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ａ　ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｍｍａ　ｓｃｈｗａｎｎ　ｃｅｌｌｓ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２０００．２７５（３９）：３０７４０—３０７４５．　１　８中目医药写报ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ　『７１　Ｒ０ｓｅｎｂａａｍ　Ｔ１　Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ　Ｃ，Ｗｉｎｎｅｒ　Ｕ，ｅｔ　．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｎｅｕｍｆｉｂｍｍａ—ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｓｃｈｗａｎｎ　ｃｅｌｌｓ　．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　Ｒｅｓ，２０００，６１（５）：５２４—５３２．　『８１　Ｓｅｒｒａ　Ｅ，Ｒｏｒｅｎｂａｕｌｎ　Ｔ，Ｗｉｎｎｅｒ　Ｕ，ｅｔ　．Ｓｃｈｗａｒｍ　ｃｅｌｌｓ　ｈａｒｂｅｒ出ｅ　ｓｏｍａｔｉｃ　ＮＦ１　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｍｍａｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｄｉｆｉｅｒｅｎｔ　Ｓｃｈｗａｒｍ　ｃｅｌｌ　ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ，２０００，９（２０）：３０５５—３０６４．　『９１　Ｃｉｃｈｏｗｓｋｉ　Ｋ，Ｓｈｉｈ　Ｔ，Ｓｃｈｍｉｔｔ　Ｅ，ｅｔ　Ｍｏｕｓｅ　ｍ０ｄｅｌｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｄｅｖｅｌｏｐ—　ｍｅｎｔ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｍｍａｔｏｓｉｓ　ｔｙｐｅ　１［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８６（５４４７）：２１７２－６．　［１０］Ｂｅｒｎｅｒ　Ｊ，Ｓｏｄｉｅ　Ｔ，Ｍｅｒｔｅｎｓ　Ｆ，ｅｔ　．Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｂａｎｄ％２１　ｉｓ　ｆｒｅｑｕｅｎｔ—　ｌｖ　ａｌｔｅｒｅｄ　ｉｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｒｖｅ　ｓｈｅａｔｈ　ｔｕｍｏｒｓ：ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ＣＤ—　ＫＮ２Ａ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｇｅｎｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐＲＢ　ｐａｔｈｗａｙⅢ．Ｇｅｎｅｓ　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ　Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，２６（２）：１５１－１６０．　［１Ｉ］Ｋｏｕｒｅａ　Ｈ，Ｃｏｒｄｏｎ—Ｃａｒｄｏ　Ｃ，Ｄｕｄａｓ　Ｍ，ｅｔ　．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ２７（ｋｉｐ）ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ　ｉｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｒｖｅ　ｓｈｅａｔｈ　ｔｕｍｏｒｓ　ａｎｄ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｍｍａｓ：ｔｈｅ　ｅｍｅｒｓｉｎｇ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐ２７（ｋｉｐ）ｉｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｒａｉｌｓ—　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｆｌｂｍｍａｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　ｉｄａｔｈｏｌ，１９９９，１５５（６）：１８８５－１８９１．　［１２］Ｖｏｇｅｌ　Ｋ，Ｋｌｅｓｓｅ　Ｌ，Ｖｅｌａｓｃｏ—Ｍｉｇｕｅｌ　Ｓ，ｅｔ　Ｍｏｕｓｅ　ｔｕｍｏｒ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｎｅｕ—　ｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ　ｔｙｐｅ　１　．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８６（５４４７）：２１７６－２１７９．　『ｌ３１　Ｙ０ｕ　Ｍ，Ｃａｓｔｒｉ］Ｉｏｎ　Ｄ，Ｂａｓｔｉａｎ　Ｂ，ｅｔ　Ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｐｔｅｎ　ａｎｄ　Ｉｎｋ４ａ／Ａｒｆ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ。２００２，９９（３）：１４５５—１４６ｏ．　【１４］ＤｅＣｌｕｅ　Ｊ，Ｈｅｆｆｅｌｆｉｎｇｅｒ　Ｓ，Ｂｅｎｖｅｎｕｔｏ　Ｇ，ｅｔ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｎｅｕｍｆｉｂｒｅｍａｔｏｓｉｓ　ｔｙｐｅ　１一ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｕｍｏｒｓ　ａｎｄ　ＮＦ１　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２０００，１０５（９）：１２３３—１２４１．　（收稿日期：２００７—０ｒ７—２６）

透析与人工器官２００７年６月（第１８卷）第２期　

ＴＧＦ－阻在膀胱移行细胞癌中的　

表达及其对血管生成的调节作用　

左杰，史启铎，孙光　

【摘要】　目的本论文通过研究转化生长因子ｐ１（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｐ１，ＴＧＦ．ｐ１），血　

管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）在膀胱移行细胞癌组织中的表达以及平　均血管密度（ｍｅａｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｎｓｉｔｙ，ＭＶＤ），探讨ＴＧＦ—Ｂ１对膀胱肿瘤血管生成的调节作用。方法　采用免疫组织化学的方法（ＳＡＢＣ法）测定ＴＧＦ—Ｂ１、ＦａｃｔｏｒⅧ和ＶＥＧＦ在正常膀胱粘膜和移行细胞　癌组织中的表达情况及相互关系。结果　膀胱移行细胞癌组织中，ＴＧＦ．［３１的阳性率为６４％。随　着肿瘤分期、分级的升高，ＴＧＦ．［３１的染色强度有逐渐增强的趋势。ＶＥＧＦ的染色强度与肿瘤的分　期、分级呈明显的相关性。浸润性和高分级膀胱癌的ＭＶＤ明显高于浅表性和低分级膀胱癌的　ＭＶＤ。ＴＧＦ—ｐ１和ＶＥＧＦ同时表达阳性时的ＭＶＤ最高。结论ＴＧＦ—ｐ１可能通过上调膀胱癌细胞　ＶＥＧＦ的表达促进肿瘤的血管生成来参与膀胱肿瘤的浸润、转移。　

【关键词】　膀胱肿瘤；转化生长因子［３１；血管内皮生长因子　

中图分类号：Ｒ　７３７．１４　文献标志码：Ａ　文章编号：１００５—０８０９（２００７）０２—００１９—０３　

Ｅｘｐｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＧＦ－阻ｉｎ　Ｂｌａｄｄｅｒ　Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ　

Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｉｔｓ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　

ＺＵＯ　Ｊｉｅ，ＳＨＩ　Ｑｉ—ｄｕｏ，ＳＵＮ　Ｇｕａｎｇ　

（Ｔｉａｎｊｉｎ　ｈ￣ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＵｒｏｌｏｇｉｃ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｔｉａｎｆｉｎ　３００２１１，Ｃｈｉｎａ）　

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｉｎ　ｐｒｅｓｅｎｔ　ｓｔｕｄｙ，ｗｅ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＧＦ—ｐ１，ｆａｃｔｏｒ　ｖｍ　

盘点⼁⽤于实体瘤治疗的抗⾎管⽣成类药物

作者：碧⽔清⼼

⾎管⽣成(Angiogenesis)是指源于已存在的⽑细⾎管和⽑细⾎管后微静脉的新的⽑细⾎管性

⾎管的⽣长。肿瘤⾎管⽣成是⼀个极其复杂的过程，⼀般包括⾎管内⽪基质降解、内⽪细胞移

⾏、内⽪细胞增殖、内⽪细胞管道化分⽀形成⾎管环和形成新的基底膜等步骤。由于肿瘤组织

这种新⽣⾎管结构及功能异常，且⾎管基质不完善，这种微⾎管容易发⽣渗漏，因此肿瘤细胞

不需经过复杂的侵袭过程⽽直接穿透到⾎管内进⼊⾎液并在远隔部位形成转移。越来越多的研

究表明，良性肿瘤⾎管⽣成稀少，⾎管⽣长缓慢；⽽⼤多数恶性肿瘤的⾎管⽣成密集且⽣长迅

速。因此，⾎管⽣成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作⽤，抑制这⼀过程将能明显阻⽌肿瘤

组织的发展和扩散转移。

Molecular aspects of different angiogenic pathways

1971年，哈佛⼤学Judah Folkman博⼠率先提出了肿瘤⽣长⾎管依赖性理论，指出肿瘤⾎

管⽣成是肿瘤迅速成长、侵袭和转移的关键，它就像⽆数条“粮道”，为肿瘤细胞源源不断地输送

氧⽓和其他养分。迄今为⽌，许多具有促进⾎管⽣成的因⼦及相关受体已被确认，包括⾎管内

⽪⽣长因⼦(VEGF)、⾎⼩板源性⽣长因⼦(PDGF)、⾎管⽣成素(Ang)、肝细胞⽣长因⼦(HGF)、表⽪⽣长因⼦(EGF)等 。肿瘤⾎管⽣成在癌症的病变过程中为⾥程碑式事件，在肿瘤的

发⽣发展及迁移过程中扮演重要⾓⾊，可为肿瘤细胞提供所需的氧⽓及营养成分。在病理条件

下，很多促⾎管⽣成因⼦及他们的受体表达量会被上调。本⽂即对实体瘤治疗领域现有的抗肿

瘤⾎管⽣成药物做⼀简要总结。

单抗类药物

单抗类药物可直接靶向于特定的与⾎管⽣成相关的配体及受体，也是最直接的中和病理性

信号通路的⽅法。尽管基于蛋⽩的药物开发⾯临诸多挑战，但⽬前已有很多单克隆抗体类药物

获得美国FDA批准上市。对于⾼度特异性的单靶点抗⾎管⽣成药物⽽⾔，最⼤的挑战是如何找

・４９４・　华北煤炭医学院学报２００７年７月第９卷第４期Ｊ　Ｎｏｒｔｈ　Ｃｈｉｎａ　Ｃｏａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｉｌｅｇｅ　２００７　Ｊｕｌｙ，９（４）　

ｏｆ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ［ｊ］．Ｊ　Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２０００，８３：１　１２９　［１７］赵伟和，梁君超，胡兆衡．维生素Ｃ、维生素Ｅ浓度测定与分析　［Ｊ］．中华眼底病杂志，１９９５，１２（ＩＩ）：２４９　［１８］吕宝经，荣烨之．维生素Ｃ抗脂质过氧化防治冠心病的临床意义　［Ｊ］．中华心血管病杂志，１９９６，２４（３）：２３１　［１９］张晓岚，姚希贤．大剂量维生素Ｃ对肝硬化患者脂质过氧化损伤的　保护作ｍ［Ｊ］，临床消化病杂志，２００１，１３（１）：３　（２００７一Ｏ１—１９收稿）（岳静玲编辑）　环氧合酶及血管内皮生长因子在肿瘤血管生成中的作用　

张茂林　叶学忠①　

（安徽省无为县人民医院普外二科无为．２３８３００；①皖南医学院）　

［关键词］　肿瘤环氧合酶血管内皮生长因子　［中图分类号］Ｒ　７３０．２［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００８—６６３３（２００７）０４一ｏ４９４—０３　

血管生成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）又称血管新生化（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａ．　ｔｉｏｎ），是指活体组织在已存在的微血管床上芽生（ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ）或　分裂出以新生毛细血管为主的系统过程…。血管生成是肿瘤生　长及转移最为重要的因素，没有血管生成肿瘤生长不超过２ｍｍ，　也不可能转移至其他器官。近年来，血管生成和肿瘤的发生、发　展、转移等的关系得到了广泛研究。大量研究表明，环氧合酶　（ＣＯＸ～２）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）与肿瘤血管生成关系密　切，综述如下。　１肿瘤血管生成的过程和特点　在血管生成中，内皮细胞的作用至关重要。首先，内皮细胞　受到刺激变成活跃状态，并分泌细胞因子；解除细胞间的连接和　降解血管基底膜；内皮细胞增生、迁移以及浸润周围的基质中，　形成实性内皮细胞索，继之管腔形成和周围新生基底膜形成。　肿瘤血管生成是指血管内皮细胞从现存的血管系统中分化、迁　移而形成新的微血管的复杂过程。可分为血管前期（ａｖａｓｃｕ—　ｌａｒｓｔａｇｅ）和血管期（ｖａｓｃｕｌａｒｓｔａｇｅ）。肿瘤血管生成基本步骤为：　①刺激因子，如缺氧等致宿主毛细血管扩张，通透性增加；②纤　维蛋白外渗，使正常的抑制血管生长的基质发生变化；③激活胶　原酶，破坏基底膜，引起细胞外基质重新塑形；④血管生成因子　引起血管内皮细胞增生，穿破基底膜；⑤新的血管内皮细胞排列　成管状，内部贯通，血管生成，血流进入肿瘤。肿瘤从血管前期　静止状态发展到伴随肿瘤血管新生的浸润状态，受到复杂的调　控，是血管生成刺激因子和抑制因子失平衡结果。当肿瘤组织　内的血管生成刺激因子处于上调状态，血管生成抑制因子处于　下调状态，血管生成作用机制就处于“开启”状态，即出现肿瘤　血管新生。这就是ｈａｎａｈａｎ等提出的血管形成开关平衡假说。　从血管前期到血管期的转化，称为“血管生成开关”　。文献报　道，有许多因素可激活这一开关，其中包括机体代谢产物刺激　（缺氧、酸性环境）、免疫和（或）炎症反应和基因突变　。　新生肿瘤血管与正常血管相比，肿瘤血管是混乱无序排列　的，新生血管壁不完整，存在大量裂隙，血流速度缓慢且液体渗　透压高　］。肿瘤新生血管超微结构的研究发现，内皮细胞间连　接扩大，基底膜不连续或缺如，血管壁存在许多微孑Ｌ，这种情况　使得肿瘤细胞通过其本身基因表达的改变，更好地适应局部缺　氧环境，更有利于肿瘤的浸润和转移，同时也增强了肿瘤细胞抗　凋亡能力　】。　２　ＶＥＧＦ在肿瘤血管生成中的作用　２．１　ＶＥＧＦ及受体概述人类ＶＥＧＦ基因定位于６号染色体短　臂１区２带（６Ｐ１２），由７个内含子和８个外显子构成，基因全长　２８ｋｂ，编码基因全长１４ｋｂ。根据ｍＲＮＡ剪接方式不同形成５种　异构体：ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１８９和ＶＥＧＦ２０６．　其中ＶＥＧＦ１６５是最重要也是生物活性最强的一种。ＶＥＧＦ共有　３个受体，即ＶＥＧＦＲ一１（ｆｉｔ一１，ｆｍｓ—ｌｉｋｅ　ｔｙｒｏｓｉｒｅ　ｋｉｈａｓｅ）、ＶＥＧ．　ＦＲ一２（ＫＤＲ，ｋｉｎａｓｅ　ｄｏｍａｉｎ　ｉｎｓｅｒｔ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）和ＶＥＧＦＲ　一３（ｆｉｔ一４），三者都是跨膜酪氨酸激酶受体，即有７个免疫球蛋　白样的细胞外区域跨细胞膜区域和一个含酪氨酸激酶的细胞内　区域。ＶＥＧＦ广泛存在于机体组织细胞，是目前已知对肿瘤血　管生成起到最重要、最直接的血管生长因子，对肿瘤血管生长，　肿瘤转移浸润起到关键作用。　２．２　ＶＥＧＦ在肿瘤血管生成中的作用在肿瘤组织中，肿瘤细　胞、肿瘤侵人的巨噬细胞和肥大细胞能分泌高水平ＶＥＧＦ，以旁　分泌或自分泌的形式刺激肿瘤血管内皮细胞，诱导血管形成。　ＶＥＧＦ作为一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素，其主要　生物学功能是：①选择性增强血管内皮细胞有丝分裂，刺激内皮　细胞增殖并促进血管形成。ＶＥＧＦ与其特异性受体（ＶＥＧＦＲ一　１、ＶＥＧＦＲ一２）结合后，经过磷酸化，继而经酶解反应生成二脂酰　甘油，导致激活蛋白激酶Ｃ，以及大量Ｃａ　内流，造成内皮细胞　分裂增生、迁移和形成管腔　ｊ。②增强血管尤其是微小血管的　通透性，促进血浆纤维蛋白外渗，细胞外基质改变，纤维素沉积，　形成新的血管和基质。ＶＥＧＦ增强微血管特别是毛细血管后静　脉和小静脉的通透性，其作用比组胺大５万倍，是已知最强的血　管渗透剂。目前认为，ＶＥＧＦ增强血管通透性与小囊液泡器　（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｖａｃａｃｌａｒ　ｏｒｇａｎｅｌｌｅ，ＶＶＯ）有关。ＶＶＯ与胞膜之间相互　作用，形成一些有利于大分子物质通过的小窗（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｅ），　ＶＥＧＦ通过对ＶＶＯ“窗口”开启的调节，增强血管通透性　。③　改变内皮细胞基因表达，一般认为，ＶＥＧＦ可改变内皮细胞基因　的活化，诱导内皮细胞表达血浆蛋白溶酶原激活物（ＰＡ）和血浆　纤溶酶原激活物抑制剂（ＰＡＩ一１）以及诱导组织因子、基质胶原　酶、蛋白水解酶等在内皮细胞的表达，激活内皮细胞释放韦伯小　体（ｖｏｎ　ｗｉＨｅｂｒａｎｄ　ｆａｃｅｔｏｒ　ｖｗＦ），促进血液凝集，并可改变细胞外　基质，诱导血管形成。④可诱导单核细胞的化学趋化及迁移，间　接促进血管形成。　２．３影响ＶＥＧＦ表达和活性的因素有研究发现，多种因素可　调控ＶＥＧＦ的表达：①低氧诱因：当肿瘤体积超过２ｍｍ　是，肿瘤　内部处于缺氧状态。缺氧诱导因子一１（ｈｙｐｏｘｉｃ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　一１，ＨＩＦ一１）通过与存在于ＶＥＧＦ基因３和５端的缺氧调节元件　（ｈｙｐｏｘｉｃ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｅｌｅｍｅｎｔ，ＨＲＥ）结合，上调ＶＥＧＦｍＲＮＡ的表　达　。另外，缺氧不仅可以诱导ＶＥＧＦ的转录，还可以增强　ＶＥＧＦｍＲＮＡ的稳定性，防止酶解，从而间接提高ＶＥＧＦ的生理　活性¨　“］。肿瘤组织中坏死区常可以检测到较高水平的ＶＥＧＦ　表达，