血管内皮生长因子与抗肿瘤研究进展

・　１１６２　・　主垦垫塑　Ｉ　Ｑ　！生　箜　！鲞第８期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１７，Ｖ０１．１７，Ｎ０．８　ａｌｏｎｅ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒ　Ｄｉ　Ｔｒ，　２０１１，２６（７）：２２４４—２２５０　［１５］Ｎｉｃｈｏｌｌ　ＤＤ，Ａｈｍｅｄ　ＳＢ，Ｌｏｅｗｅｎ　ＡＨ．Ｄｅｃｌｉｎｉｎｇ　ｋｉｄｎｅｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｔｈｅ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｌｅｅｐ［Ｊ］．Ａｐｎｅａ　Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ　Ｈｙｐｏｘｉａ　Ｃｈｅｓｔ，２０１２，１４１（６）：１４２２・１４３０．　［１６］邵川，鲁沈源，励雯静，等．慢性间歇低氧对大鼠肾脏组织细胞　形态和超微结构的影响［Ｊ］．中国老年学杂志，２０１１，２１（３１）：　４１７５－４１７７．　［１７］Ｋｒｉｅｇｅｒ　Ｊ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　Ｍ，Ｓｆｏｒｚａ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｕｒｉｎａｒｙ　ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｕａｎｏ・　ｓｉｎｅ　３　一５　一ｃｙｃｌｉｃｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｕｒｉｎｇ　ｓｌｅｅｐ　ｉｎｏｂｓｔｒｕｅｔｉｖｅ　ｓｌｅｅｐ　ａｐｎｅａｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｄ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｎａｓａｌ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｉｒｗａｙ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｓｃｉ，１９８９，７６（１）：３１—３７．　［１８］Ｂｕｃｈｎｅｒ　ＮＪ，Ｗｉｓｓｉｎｇ　ＫＲ，Ｓｔｅｇｂａｕｃｒ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｅｎａｌ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎｄｅｘ　ｉｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｍｉｌｄ－ｔｏ—ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｓｌｅｅｐ　ａｐｎｏｅａ　ａｎｄ　ｉｓ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｕｎｄｅｒ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｉｒｗａｙ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ［Ｊ］．　Ｎｅｐｈｒｅｌ　Ｄｉａｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１１，２６（３）：９１４—９２０．　［１９］钟旭，肖毅．睡眠呼吸障碍与内科疾病［Ｊ］．中国临床医生，　２ｏｏ５．５（３４）：１９－２０．　［２０］Ｐｅｒｓｏｎ　ＨＥ，Ｓｖａｎｂｏｕｇ　Ｅ．Ｓｌｅｅｐ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｗｏｖｓｅｎｓ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｓｌｅｅｐ　ａｐｎｅａ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，１９９６，１０９：６４４—６５７．　（收稿日期：２０１６－１１－２７）　

肿瘤严重地威胁着人类的健康袁随着分子肿瘤学的迅速发展袁恶性肿瘤的发病机制也逐渐被阐明.研究发现细胞周期失控是引发癌变的主要原因袁细胞内促增殖系统成分的过度表达以及抑增殖系统成分的缺失袁都会引起细胞增殖系统失控袁导致细胞过度增殖而发生癌变[1].血管内皮生长因子是肿瘤细胞中分离得到的新型生长因子袁具有促进新血管生成以及增加血管的通透性的作用[2].肿瘤细胞的生长和迁移是一个复杂的过程袁需要血管新生为其增殖提供营养袁整个过程受到很多因素的影响[3].研究发现袁VEGF可与VEGFR特异地促进内皮细胞分裂袁共同激发血管内皮细胞产生新生的血管袁为肿瘤的增殖和转移提供条件袁因此VEGF及其受体成为抗肿瘤研究的重要靶点.1血管内皮生长因子结构及特性VEGF最初是从牛垂体滤泡细胞中分离出一种能选择性促进血管内皮细胞分裂的同源二聚体糖蛋白袁其相对分子质量是45000[4]袁五个家族成员包括VEGF-A尧VEGF-B尧

VEGF-C尧VEGF-D和胎盘生长因子(PGF)袁VEGF-A具有很强的血管通透性袁在早期胚胎的血管的生成有着重要作用袁并在肝癌尧黑色素瘤等肿瘤组织中高度表达.VEGF-B在正常的血管尧心脏等组织及器官中均有表达袁但肿瘤血管中VEGF-B的作用还未明确曰VEGF-C在内皮细胞和肿瘤细胞均会表达[5]曰VEGF-D存在于成纤维细胞尧巨噬细胞以及平

滑肌细胞中[6].2VEGF及受体与肿瘤关系以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤治疗袁主要是基于肿瘤血管形成.VEGF与其他生长因子不同袁它具有高亲和力和特异性曰VEGFR主要局限于内皮细胞内袁这决定了它与肿瘤血管的生成密切相关.因此袁VEGF受体信号的过度激活是肿瘤增殖的重要影响因子袁在人体内特异性地抑制VEGF与其受体的结合可减少血管生成袁切断肿瘤的血液供给袁能够有效抑制肿瘤细胞的生长以及向其他组织浸润以及迁移[7].临床研究发现袁VEGFR能在多种肿瘤组织中被激活袁如院甲状腺癌尧黑色素瘤以及肺癌等袁其通过调节肿瘤内的血管系统向肿瘤组织供养.因此袁阻碍VEGF及其受体经特异性结合而产生的信号传导就能够有效地对肿瘤细胞的产生发挥作用袁抑制肿瘤细胞的生长和转移.3以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤药物研究3.1单克隆抗体抑制剂近年来袁对血管内皮生长因子(VEGF)抑制类药物的研究不断深入袁新的结构类型药物不断被开发.贝伐单抗(Be-vacizumab)是重组的人源化单克隆抗体袁体内外检测都证实IgG1抗体能与VEGF结合同时抑制其生物活性袁阻断VEGF导致的血管通透性的增加袁从而抑制肿瘤细胞的生长袁对肾癌尧乳腺癌尧结肠癌等均有较好的治疗作用[8].血管生成抑制剂贝伐单抗联合紫杉醇及泼尼松治疗转移性乳腺癌袁治疗过程给药安全袁疗效显著[9].诺华制药公司与德国先灵制药公司共同研制开发了口服小分子抑制剂瓦他拉是通过抑制酪氨酸激酶信号分子的表达袁阻碍新生血管的生长达到抑制肿瘤细胞生长的目的.雷莫芦单抗渊Ramucirumab冤是新型的人IgG1单克隆抗体袁能有效阻断VEGF与VEG-FR2结合袁对胃癌尧肺癌及结肠癌都并表现出良好的耐受性和治疗效果袁与其他化疗药物联合应用也有治疗作用[10].3.2多靶点酪氨酸激酶抑制剂VEGF与其受体结合激活酪氨酸激酶才能发挥其生物效能袁抑制受体的活性及下游信号的传导袁阻止肿瘤细胞的生长和转移.索拉非尼和厄洛替尼属于口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂袁共同用于治疗晚期非小细胞肺癌袁具有较好的抗肿瘤效果和耐受性[11].瑞戈非尼(Stivarga)是一种高效的口服多靶点激酶抑制剂袁对VEGFR-2具有较强的抑制作用袁可强效阻断NIH-3T3细胞中VEGFR-2的自磷酸化袁对抗肿瘤血管新生和抑制肿瘤细胞的浸润转移有较强的作用.临床试验中袁瑞戈非尼在肾细胞癌和结肠癌的治疗中显示了良好的有效性和耐受性[12].Lenvatinib是口服的多靶点抗血管生成抑制剂袁能够抑制VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)在的体内活性.体内实验显示袁对VEGF和FGF介导的血管生成均有较强的抑制作用袁在肿瘤模型中袁表现出较高的抗肿瘤血管内皮生长因子抑制剂的研究进展

中国优生与遗传杂志２００７年第１５卷第２期　・３・　

血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）与妊娠的研究进展　

李丽丹综述冯玲审校　（华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，４３００３０）　

摘要：血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是一种重要的血管生成因子，在刺激血管的发生与生长及维持血管壁的完整性　

和通透性方面均有重要意义。血管内皮生长因子在女性生殖系统及胎儿胎盘中均有表达，对排卵周期及妊娠全过程有重要　

作用。　

关键词：ＶＥＧＦ；妊娠：妊娠疾病　

中图分类号：Ｒ７１４．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—９５３４（２００７）０２—０００３—０３　

血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是针对内皮细胞特异性最　

高，促血管生长作用最强的促有丝分裂因子，在刺激新血管　

发生与生长及维持血管壁的完整性和通透性方面均有重要　

意义。妊娠时ＶＥＧＦ及受体在母体胎儿胎盘均有较高的表　

达，对受精、着床、胎盘血管形成及胎儿生长发育等有重要作　

用。　

一、ＶＥＧＦ的特点　

１．ＶＥＧＦ　

ＶＥＧＦ是一种肝素结合性生长因子，在１９８３年由Ｓｅｎｇｅｒ　

ｅｔ　ａｌ发现，由Ｆｅｒｒａｒａ　ｅｔ　ａｌ于１９８９年从牛垂体滤泡星状细胞　

培养基中分离纯化并测定其序列。它由两个相同亚基　

（Ｍｒ２３０００）以二硫键交联结合而成，是一种具有高度保守性　同源二聚体糖蛋白，分子量在３４　０００—４５　０００之间，其编码　

基因位于染色体６ｐ２１．３，长约１４ｋｂ，由８个外显子和７个内　

含子交替构成，因剪切方式不同形成多种产物，其氨基酸数　

分别为１２１、１４５、１６５、１８３、１８９及２０６，这几型生物活性相似，　

但与肝素的亲和力不同。　

近年又发现几种与ＶＥＧＦ具有高度同源性且功能相似　

的生长因子，包括胎盘生长因子（ＰＬＧＦ），ＶＥＧＦ—Ｂ，ＶＥＧＦ　

—Ｃ，ＶＥＧＦ—Ｄ、ＶＥＧＦ—Ｅ及ＥＧ—ＶＥＧＦ。　

２．ＶＥＧＦ受体　

有ＶＥＧＦＲ一１／ｆｉｔ一１，ＶＥＧＦＲ一２／ｆｉｋ一１／ＫＤＲ，和ＶＥＧ．　

・　６６　・　湖北中医学院学报　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｕｂｅｉ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　ＴＣＭ　２００７年３月第９卷第１期　Ｍａｒｃｈ．２００７，ｖ０１．９。Ｎ　１　

【综　述】　

血管内皮生长因子治疗心肌缺血的研究进展　

邱少波　，王进　（１．湖北中医学院２００４级硕士研究生。湖北武汉４３００６５；２湖北巾医学院中医内科教研室，湖北武汉４３００６５）　

关键词：血管内皮生长因子；心肌缺血；综述　中图分类号：Ｒ５４３．３　文献标识码：Ａ　文章编号：１００８－－９８７Ｘ（２００７）０４－－００６６－－０３　

冠心病是由于冠状动脉循环病理改变引起冠状血流和心肌　需求之间不平衡，从而导致不同程度的心肌缺血。随着诊疗技　

术的不断提高。经皮冠脉腔内成型术（ＰＴＣＡ）和冠状动脉搭桥术　等介入方法的应用，其临床症状和预后有明显改善。但术后再狭　窄率仍高达２５　～３５　Ｊ。这些传统的方法对于提高缺血性心　脏病患者的生活质量，降低死亡率等一直没有得到令人鼓舞的　

进展。近年来，血管新生疗法已在治疗外周血管闭塞性疾病中　获得了成功。因此，人们考虑把血管新生疗法引进到冠心病的　

治疗上。促进冠状动脉侧支循环的形成，以减少心肌的梗死面　

积。　’　血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）是指从原有的血管内皮细胞增殖、　游走形成新的血管网　Ｊ。在正常机体。只在随性周期变化的卵　

巢和子宫等特殊器官能够观察到。病理情况下，在糖尿病视网　膜病变及癌症时可以看到显著的血管新生。这种情况下的血管　

新生是一种病态的、在治疗上需要进行抑制的血管新生。与此　相反，由于动脉硬化或血栓形成等原因而使器官、组织陷于缺血　

状态，其侧支血管的形成，被视为生理的血管新生，这是一种在　

治疗上需要加以促进的血管新生。　血管内皮生长因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｌｉａｌｃｅｌｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　

Ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ），也称血管渗透因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　Ｆａｃｔｏｒ，Ⅵ）Ｆ）是１９８９年ＦｅｒｒａｒａＮ等　首先从牛垂体滤泡星状　细胞培养液中分离纯化出来的，现已证明，ＶＥＧＦ主要由内皮细　胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞产生，另外平滑肌细胞、骨骼肌细