血管内皮生长因子与血管瘤

中华哮喘杂志（电子版）　２０１３年１Ｏ月第７卷第５期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ａｓｔｈｍａ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０１３，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５　・５３・　

血管内皮生长因子与肺部疾病的关系　

高云　罗凤呜　范志航　

【摘要】血管内皮生长因子是作用于血管内皮细胞的重要血管调节因子，它通过与内皮上的特异　受体结合，发挥促进内皮细胞增殖、分化、诱导血管生成、增加微血管通透性等多种功能。近年研究显示　血管内皮生长因子在慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、急性肺损伤、肺癌等疾病发病中起到了重要作用。　本文就血管内皮生长因子在慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、急性肺损伤、肺癌等疾病中的作用综述　如下。　【关键词】血管内皮生长因子；血管内皮生长因子受体；慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；急性肺损　伤；肺癌　

Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｌｕｎｇ　ｄｉｓｅａｓｅ　ＧＡＯ　Ｙｕｎ，ＬＵＯ　Ｆｅｎｇ—ｍｉｎｇ，　ＦＡＮ　Ｚｈｉ—ｈａｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｃｈｅｎｇｄｕ　６１　００４１，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＬＵＯ　Ｆｅｎｇ—ｍｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｌｕｏｆｅｎｇｍｉｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｉｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌ１．Ｉｔ　ｐｌａｙ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｂｙ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔＯ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｏｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ１．Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｓｈｏｗｎ　ｔｈａｔ　ＶＥＧＦ　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｍａｎｙ　ｌｕｎｇ　ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｓｕｃｈ　ａｓ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｃｕｔｅ　ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ　ａｎｄ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ．Ｈｅｒｅ　ｗｅ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ａ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ｏｖｅｒｖｉｅｗ　ｏｆ　ＶＥＧＦ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｃｕｔｅ　ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ　ａｎｄ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］　Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ；Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；　Ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ａｃｕｔｅ　ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ；Ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　

血管内皮生长因子及其表达调控

【关键词】 调控 【摘要】 血管内皮生长因子（VEGF）特异性的促血管再生作用使其在临床应用有重要意义。本文对VEGF的分子生物学特性、对机体的作用、表达及生成的调节进行综述，并展望其临床应用。 【关键词】 血管内皮生长因子；表达；调控

血管内皮生长因子(VEGF)是1989年由Ferrara等在牛垂体滤泡星形胶质细胞体外培养液中分离纯化出来的,是作用于血管内皮细胞的生长因子,也是目前发现的最强烈的增加血管通透性物质之一［1］。 1 VEGF的生物学特性 1.1 VEGF的基因编码及种类 人的VEGF基因位于染色体的6p21.3,编码VEGF的基因长14kb,由8个外显子和7个内含子交替组成。VEGF基因经过转录水平的剪切,可以产生5种不同的转录子,即VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF123、VEGF121。 1.2 VEGF的受体 VEGF通过与其受体结合发挥生物学效应。目前已在血管内皮细胞膜上检出两种具有与VEGF高度特异结合的受体：flt1（fms-like lyrosine kinase）和flk1（fetal liver

kinase，亦称KDR），属于Ⅲ型酪氨酸受体，另外flt4也被确认为是VEGF受体，其跨膜蛋白胞外区有7个类似免疫球蛋白功能区，但VEGF对flt4特异性不高。 1.3 VEGF的分布 VEGF在一般正常成人和动物中一般表达水平较低。一些代谢旺盛、血供丰富的组织VEGF表达水平略高。在一些病理情况下可以过度表达。 1.4 VEGF的生物学作用 1.4.1 细胞质的钙聚集作用

VEGF选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体上后，最先看到的生物学效应是细胞质的钙离子增加，几秒钟之内可使钙离子浓度升高4倍以上。

1.4.2 促进内皮细胞增殖 flk1是一种内皮细胞特异性有丝分裂原，选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体，能诱导单核细胞生长。这主要是VEGF对血管内皮的生长刺激和趋化作用所致。 1.4.3 诱导血管生成 血管生成是原始血管丛或已存在的血管经芽生或其他方式形成新管的过程。VEGF是特异性促进血管内皮细胞有丝分裂、调节血管生成的因子并可独自诱导新生血管形成。 1.4.4 增加血管通透性 VEGF具有很强的增加血管通透性的作用，主要增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性，是目前发现的最强烈增加血管通透性的物质之一。研究表明，其增加血管通透性是通过增加内皮细胞的间隙实现的。 1.4.5 血管保护作用 （1）抗血栓形成作用：VEGF能保持内皮细胞的完整性，维持内皮细胞的正常生理功能，从而避免触发内源性或外源性凝血途径；增加一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的生成，NO可激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），增高细胞内cGMP水平，抑制血小板凝集、黏附。研究发现，VEGF还可增加丝氨酸蛋白酶、纤维蛋白溶解酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活物的表达和活性，这些酶可使血浆酶原成为关键性的血栓溶解酶——血浆酶，从而发挥抗血栓形成的作用。（2）抑制血管平滑肌细胞（SMC）的过度生长：VEGF可刺激内皮细胞产生NO和PGI2，而NO和PGI2有对抗SMC分裂的作用，研究发现，H2O2能促进SMC增生，诱导内皮细胞凋亡，VEGF可拮抗H2O2作用，抑制SMC增生，保护内皮细胞。（3）抗内皮细胞损伤和凋亡：VEGF可通过以下几种途径保护内皮细胞：①诱导抗凋亡蛋白Bcl-2和A-1的表达；②诱导产生存活蛋白（survivin）和X-连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor

第２２卷第５期　２ＯＯ２年ｌ０月　国外医学・生理、病理科学与临床分册　Ｆｏｒｅｉｇｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ‘Ｓｅｃｔｉｏｎ　０ｆ　Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏ￣，ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｖ０１．２２　Ｎｏ．５　Ｏｃｔ．２００　血管内皮生长因子与肿瘤治疗　李容综述　杨纯正熊冬生审校　（中国医学科学院，中国协和医科大学血液学研究所，天津３ｏｏｏ２ｏ）　摘要：血管内皮生长因子（ＶＥＧｒ）￣肿瘤血管新生的重要作用因子。在绝大多数恶性肿瘤中均呈现ＶＥＧＦ及其受　体的高表达，从而形成旁，自分泌作用方式，促进内皮细胞分裂、增殖，诱导血管新生，并直接作用于肿瘤细胞，刺激肿　瘤细胞生长。采用各种方法阻断ＶＥＧＦ与其受体的相互作用，．－ｊ－￣阻断肿瘤血管新生，抑制肿瘤生长转移，为肿瘤临　床治疗提供新的靶点。　关键词：血管内皮生长因子；　受体；　旁分泌；　自分泌；　恶性肿瘤　中图分类号：Ｒ７３０．５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１．１７７３（２Ｏ０２）ｏ５一ｏ４２５奶　１　ＶＥＧＦ及其受体　人ＶＥＧＦ基因定位于染色体６ｐ２１．３，由８个外　显子、７个内含子组成，全长约１４ｋｂ。因ｍＲＮＡ剪接　方式不同，产生５种不同形式的蛋白分子，即　ＶＥＧＦｌ２ｌ，ＶＥＧＦ，４５，ＶＥＧＦｌ６５，ＶＥＧＦｌ静，ＶＥＧＦ　。其中　ＶＥＧＦ　是血管内皮生长因子生物学活性的主要存　在形式，在各种细胞中表达占优势。　启动ＶＥＧＦ信号转导的主要受体包括ＶＥＧＦＲ一１　（Ｆｉｔ一１），ＶＥＧＦＲ一２（ＫＤＲ／ｆｌｋ一１）和ＶＥＧＦＲ．３（ｆ１ｔ４），三者　均具酪氨酸激酶活性，此外还有一些相关受体，如神　经纤维蛋白（ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ一１，２，ＮＲＰ－１，２）。其中Ｆｉｔ．１，　ＫＤＲ／ＦＩｋ均选择性表达于内皮细胞，研究证实，ＫＤＲ　与ＶＥＧＦ有丝分裂原性、趋化性、诱导形态学变化等　活性相关。Ｆｉｔ一１则可能与调节内皮细胞问及内皮细　胞与基底膜之间作用相关。Ｆ１ｔ４主要分布于淋巴管　内皮细胞，参与血管重建和大血管形成。Ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ　是一分子量为１３０ｋＤ细胞表面糖蛋白，研究证明，　Ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ．１与ＶＥＧＦＲ．２具有协同作用，可增强ＶＥＧ．　Ｆ　６５与ＫＤＲ的结合及ＶＥＧＦ，６５诱导的内皮细胞趋化　性［　。　２Ⅵ　Ｆ及其受体在正常人体内的分布　ＶＥＧＦ广泛分布于人体许多组织，如腺体、肺、　肝、肾、心肌等，但表达水平极低，其作用仅维持正常　血管密度和基本渗透功能，维持营养物质。　ＶＥＧＦ受体在正常人体的表达，除Ｆｌｔ－－４分布于　淋巴管内皮细胞外，Ｆｉｔ．１，ＫＤＲ／Ｆｌｔ．１主要表达于血管　内皮细胞，正常情况下内皮细胞更新缓慢，ＶＥＧＦ受　体低表达，且不同组织表达水平存在差异。此外，认　为造血细胞与血管生成细胞均来源于同一前体细胞　（Ｈｅｍａｎｇｉｏｂｌａｓｔ），Ｆｉｔ一１，ＫＤＲ可表达于内皮前体细胞、　造血干细胞、巨核细胞、血小板，可能还表达于单核　细胞和巨噬细胞等。　３Ⅵ　Ｆ在恶性肿瘤中的旁／自分泌作用机制　与正常人体组织的低水平表达相比，在绝大多　数恶性肿瘤中均呈现ＶＥＧＦ及其受体的高表达，且　ＶＥＧＦ受体不仅表达于血管内皮细胞，还表达于肿瘤　细胞，故认为除旁分泌外，还存在自分泌途径。即作　为血管内皮细胞特异性有丝分裂原，由恶性肿瘤细　胞分泌产生的ＶＥＧＦ作用于相邻基质血管内皮细胞　ＶＥＧＦ受体，促进血管内皮细胞分裂、增殖，诱导肿瘤　血管新生，同时增加血管通透性，促进肿瘤生长转　移，并直接作用于肿瘤细胞，刺激肿瘤细胞生长。　自１９９７年Ｍａｓｏｏｄ检测到Ｋａｐｏｓｉ肉瘤细胞中　ＶＥＧＦ及其受体Ｆ１ｔ一１，ＫＤＲ协同高表达，并首次明确　提出肿瘤细胞中ＶＥＧＦ自分泌作用机制　Ｊ，近年大　量实验确证了恶性肿瘤中自分泌作用方式的存在。　迄今已有明确报道的还有乳腺癌　、肝癌、子宫内膜　癌、前列腺癌＿４　Ｊ、胰腺癌＿５ｊ、问皮细胞瘤＿６］、成神经细　胞瘤等。　Ｂｅｌｌａｍｙ等对造血系统恶性肿瘤（白血病、淋巴　瘤、多发性骨髓瘤）的研究发现这些肿瘤细胞不仅表　达ＶＥＧＦ，同时也表达ＶＥＧＦ受体，提示除实体瘤外，　在血液系统恶性肿瘤中，ＶＥＧＦ也可以自分泌途径发　挥作用　。　Ｓｅ　。等证实了ＶＥＧＦＲ一２介导的人白血病细胞　生长转移的自分泌作用方式。采用人ｖＥＧＦＲ一２　收穗日期：２００１—１２－２７　修回日期：２００２４）６－１３　作者简介：李容（１９７７一），女，中国医学科学院／中国协和医科大学血液学研究所博士，主要从事抗肿瘤血管新生基因工程抗体的研制。　

血管内皮生长因子家族

陈自强　综述 卞修武　审校(第三军医大学西南医院病理研究所,重庆400038)

摘要:血管内皮生长因子是重要的血管生成因子,在生理及病理性血管生成中有十分重要的作用。近年发现其不是单一因子,还有其它因子与之相关,称为血管内皮生长因子家族。关键词:血管内皮生长因子;　血管内皮生长因子受体;　新生血管化中图分类号:R322.1+2 文献标识码:A 文章编号:1001-1773(2000)03-0187-03

血管内皮生长因子(VEGF),又称血管通透

因子(VPF),是一多功能的细胞因子,可由许多

不同的肿瘤细胞分泌,也可在发育中的正常细胞及成人组织中表达。它具有促进微静脉、小

静脉通透性增加、血管内皮细胞增殖、迁移及诱

导血管生成等作用。近年又发现其它几种有着与VEGF相似功能的因子,将它们合称为VEGF

家族。该家族包括VEGF,胎盘生长因子(pla-

centagrowthfactor,PIGF),VEGF-B(VEGF-relatedfactor,VRF),VEGF-C(VEGF-relatedprotein,VRP)

及VEGF-D,VEGF-E6个成员(附表)。

附表　VEGF家族成员的比较

VEGF165PIGF-1PIGF-2VEGF-B167VEGF-B186VEGF-CVEGF-D/FIGF全长(bp)191149170188207419354/358分子量(kD)22.316.719.321.321.646.940.9与VEGF16510040.440.142.73331.426.7的同源比(%)Cys＊残基数量1610111683829N末端糖基化1220033位点数目与肝素的亲和性+-++?-?受体flt-1flt-1flt-1flt-1flt-1flk-1flt-4flk-1flt-4neuropilin-1neuropilin-1异源二聚体PIGF-1VEGF165VEGF165VEGF165VEGF165??PIGF-2 ＊cys:cysteines