夏培元耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药机制及其治疗药

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌研究进展本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！金黄色葡萄球菌是造成医院和社区获得血流感染、皮肤及软组织感染的主要致病菌。

自耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)检出以来，其耐药范围的扩大和耐药程度的曰益加重，给临床治疗带来较大困难，被称为“超级细菌”。

了解MRSA现状可更好治疗和避免传播。

本文对MRSA的流行病学、危险因素、耐药机制等研究进展综述如下。

1MRSA概念根据2014年CLSI诊断标准，“耐甲氧西林”或“耐苯唑西林”指表达mec或对青霉素酶耐药，当头孢西丁对金黄色葡萄球菌抑菌圈直径4 mg/L时可将其判定对苯唑西林耐药。

近年来，随着抗生素的广泛应用，逐渐出现了对万古霉素中介或耐药MRSA，分别称为VISA(vancomycirr intermediate Staphylococcus aureus )和VRSA (vancomycin—resistant Staphylococcus aureus )。

VISA和VRSA定义为金黄色葡萄球菌对万古霉素的最低抑菌浓度分别为4〜8mg/L和> 16 mg/L。

MRSA具有毒性强、耐药谱广和耐药机制复杂及传播速度快的特点，可分为社区获得性MRSA (community-acquired MRSA，CA-MRSA)和医院获得性MRSA(hospital-acquired MRSA，HA-MRSA)。

CA-MRSA是患者院外无感染MRSA 危险因素和入院72 h 内获得MRSA[1]。

CA-MRSA 是与HA- MRSA不同的表型和基因型一种病原体[2]。

HA- MRSA指在接触过医疗机构的个体间相互传播的MRSA菌株，HA-MRSA感染可在医院内发病，也可在社区内发病。

2 0 14 年第二季度细菌耐药监测结果预警与应对策略由于抗菌药物的广泛不合理应用.细菌耐药现象日益严峻,临床出现大量多耐药和泛耐药菌株,给医院感染预防限制带来挑战.细菌耐药有一定的区域性和时间性,及时了解和掌握本院常见多耐药菌的流行现状及耐药特征,有利于临床医师合理选择抗菌药物, 提升治疗效果,以到达减少为耐药菌的产生.现对2021年第二季度病原菌分布情况和耐药率进行公布,并向临床科室提供细菌耐药应对举措.12021年第2季度我院细菌耐药率及预警信息细菌名称耐约率(<30%)耐约率(30%-40%)耐约率(40%-50 %)耐约率(50%-75 %)耐约率(>75% )铜绿假单胞菌头抱哌酮舒巴坦头抱他呢亚胺培南头抱叱历阿米卡星哌拉西林他「坐巴坦庆大毒素哌拉西林安布毒素划、丙沙星左旋翼飒沙星头抱曲松大肠埃希氏菌头抱哌酮舒巴坦阿米卡星哌拉西林他「坐巴坦亚胺培南头抱西」安布毒素左旋氧氟沙星庆大毒素甲氧¥氨喀呢磺胺哌拉西林头抱叱历头抱他呢头抱曲松头抱吠辛头抱睡咻划、丙沙星金黄色葡萄球菌环丙沙星左旋氧氟沙星万古毒素利福平利奈晚胺甲氧¥氨喀呢磺胺头抱曲松本「坐西林庆大毒素红霉素克林毒素青霉素/、动杆菌甲氧苇氨幅噬磺胺头抱叱历阿米卡星头抱他呢哌拉西林他口坐巴坦头抱曲松亚胺培南哌拉西林安布毒素头抱西」头抱吠辛甲氧¥氨喀噬磺胺头抱睡林环丙沙星左旋氧氟沙星庆大毒素肺炎克'番伯菌头抱哌酮舒巴坦阿米卡星哌拉西林他「坐巴坦亚胺培南划、丙沙星左旋氧氟沙星头抱西」庆大毒素安布毒素头抱叱历头抱他呢头抱曲松头抱吠辛头抱睡咻甲氧平氮喀噬磺胺哌拉西林肺炎链球菌头抱叱历左旋氧氟沙星青霉素万古毒素头抱曲松头抱吠辛红霉素克林毒素甲氧¥氨喀呢磺胺表皮葡锢球菌万古霉素利福平利奈晚胺左旋氧氟沙星环丙沙星克林毒素甲氧平氮喀呢磺胺红霉素本「坐西林头抱曲松庆大毒素卡他布兰汉菌头抱哌酮舒巴坦哌拉西林他「坐巴坦左旋氧氟沙星头抱叱历头抱曲松头抱吠辛头抱西」头抱睡林甲氧平氮喀呢磺胺庆大毒素青霉素屎肠球菌万古霉素利奈晚胺红霉素青霉素左旋氧氟沙星利福平环丙沙星流感嗜血杆菌头抱叱历头抱哌酮舒巴坦头抱曲松左旋氧氟沙星利福平克林毒素红毒素头抱吠辛庆大毒素甲氧平氮喀呢磺胺青霉素备注：耐药率超过30%的抗菌药物,提示“预警抗菌药物〞；耐药率超过40%的抗菌药物,提示“慎用抗菌药物〞；耐药率超过50%的抗菌药物,提示“参照药敏试验结果用药〞；耐药率超过75%的抗菌药物,提示“暂停该类抗菌药物的临床应用〞.2细菌产生耐药性机制2.1铜绿假单胞菌耐药机制铜绿假单胞菌对生存环境和营养条件要求很低,在自然界分布广泛,甚至在医院内环境经常可见,其具有多药耐药性及耐药机制：〔1〕该菌能够产生破坏抗菌药物活性的多种灭活酶、钝化酶和修饰酶.〔2〕基因突变,作用靶位变异.〔3〕细胞膜通透性降低.〔4〕主动泵出机制将进入的药物排到体外.〔5〕产生生物膜,阻隔白细胞、多种抗体及抗菌药物进入细菌细胞内吞噬细菌.由于铜绿假单胞菌复杂的耐药机制导致其感染具有难治性和迁延性.2.2大肠埃希氏菌耐药机制大肠埃希菌是G-杆菌中别离率较高的时机致病菌,可引起人体所有部位的感染并且呈多重耐药性.（1）&内酰胺酶的产生①大肠埃希菌对B -内酰胺类抗菌药物耐药主要是由超广谱B -内酰胺酶〔ESBLs〕引起的, 对头霉素类及碳青霉烯类药物敏感. ESBLs可分为五大类：TEM型、SHV型、CTX-M 型、OXA 型和其他型,大肠埃希菌ESBLs酶以TEM型最常见.TEM型ESBLs呈酸性, 可水解头抱他咤、头抱曝历.SHV型ESBLs呈碱性,有水解头抱嚷吩的航基. CTX-M 型ESBLs呈碱性,对头抱曝肠水解水平强于头抱他咤.OXA型ESBLs呈弱酸性或弱碱性,主要水解底物是苯嘎西林,OXA型酶主要见于铜绿假单胞菌中,在大肠埃希菌中的别离率较低.②AmpC&内酰胺酶AmpC酶主要作用于头抱菌素类抗菌药物,且不能被克拉维酸抑制. 它是水解酶,与&内酰胺环竣基局部共价结合,在水分子作用下导致&内酰胺环开环,破坏&内酰胺类抗菌药物抗菌活性.③对酶抑制剂药的耐药的 &内酰胺酶对酶抑制剂药的耐药的 &内酰胺酶〔IRT〕主要有TEM 系列衍变而来,又称为耐酶抑制剂TEM系列酶.〔2〕药物作用靶位的改变〔3〕主动外排〔4〕外膜通透性的下降2.3肺炎克雷伯杆菌耐药机制肺炎克雷伯杆菌属于阴性杆菌,通常存在于人类肠道、呼吸道,是除大肠埃希氏菌外导致医源性感染的最重要的条件致病菌.由于抗菌药物的大量使用,在选择性压力下多药耐药肺炎克雷伯杆菌〔KPN〕菌株不断出现,耐药率日益上升,KPN耐药机制包括：〔1〕产抗菌药物灭活酶①&内酰胺酶包括产超广谱 &内酰胺酶〔ESBLs〕、AmpC酶、耐酶抑制剂&内酰胺酶、碳青霉烯酶〔KPC酶〕及金属&内酰胺酶〔MBLs〕等.ESBLs是耐药KPN产生的最主要的一类酶,由质粒介导,产ESBLsKPN对青霉素类、头抱菌素类及单环类药物耐药,但对头霉素类和碳青霉烯类及酶抑制剂敏感.KPN中AmpC酶由质粒介导,AmpC酶使KPN对临床上广谱&内酰胺类药物耐药, 且不能被&内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦抑制,但对碳青霉烯类敏感.产耐酶抑制剂&内酰胺酶菌株对青霉素类及青霉素与 &内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦的复合制剂均不敏感,可被他噪巴坦抑制.碳青霉烯酶〔KPC酶〕不能被EDTA抑制,由质粒介导.产KPC酶KPN对广谱头抱菌素类、单环类及碳青霉烯类耐药.2021年外国学者Eleman等发现2例携带KPC酶的泛耐药KPN甚至对多粘菌素和替加环素耐药.金属&内酰胺酶〔MBLs〕能被EDTA抑制,包括IMP、VIM、NDM-1等类型,前两者最常见且分布广泛.产MBLsKPN对头抱菌素类、单环类以及碳青霉烯类耐药.由于其具有较强耐药性和传播性,被媒体称为“超级细菌〞.②氨基糖昔修饰酶〔AMEs〕 KPN对氨基糖昔类耐药的主要机制是产AMEs,该酶可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必需的基团,使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低而导致耐药.修饰酶包括N-乙酰转移酶〔AAC〕、腺昔转移酶〔ANT〕、磷酸转移酶〔APH〕等.多药耐药KPNAMEs阳性率高达86.9%.〔2〕抗菌药物渗透障碍①细菌生物被摸〔BF〕形成BF是细菌适应环境形成的一种保护性生存方式,是细菌吸附于生物医学材料或机体黏膜外表,分泌多糖蛋白复合物后缠绕并聚集不同细菌隐藏其内部而形成的膜状物.由于BF具有屏障作用,其内部细菌得以被保护,从而逃脱免疫和抗菌药物的杀伤作用,其内部细菌得以被保护,从而逃脱免疫和抗菌药物的杀伤作用, 使其失效.BF菌的特殊结构和生理特性使菌体内抗菌药物浓度显着降低,而低于致死量的抗菌药物更易诱导细菌产生 &内酰胺酶而导致耐药.外膜孔蛋白的改变革兰阴性菌细胞外膜上存在由许多微孔蛋白组成的孔道,溶质可通过孔道进入外周间隙.假设微孔蛋白改变或缺失,那么抗菌药物难以渗入细菌细胞内,导致耐药.孔蛋白的改变能提升细菌耐药性,与灭活酶并存时的耐药程度较灭活酶单独作用时高,可降低KPN 对碳青霉烯类药物的敏感性.〔3〕主动外排机制主动外排以ATP供能,主动将渗入细菌细胞内的抗菌药物泵出胞外, 外排底物包括&内酰胺类、大环内酯类、唾诺酮类等抗菌药物.〔4〕抗菌药物作用靶位改变①DNA旋转酶和拓扑异构酶构象变异DNA旋转酶和拓扑异构酶构象发生变化,使抗菌药物不能与酶-DNA复合物结合,不能阻止细菌DNA的合成.引起KPN对曜诺酮类耐药.另一种机制是细菌产生由质粒介导的耐药基因qnr,其编码蛋白与拓扑异构酶IV特异性结合,从而减少了唾诺酮类药物的作用靶点,导致细菌耐药.②16srRNA甲基化酶细菌通过产16srRNA基因甲基化酶使药物作用靶位(16srDNA ) 甲基化,导致甲基化的16srDNA与氨基糖昔类药物的亲和力下降而耐药.产16srRNA 甲基化酶的细菌对氨基糖甘类泛耐药.(5)基因盒-整合子系统与细菌耐药性的获得和传播相关的基因元件,即整合子.它是能捕获外源基因使其转变为功能性基因的移动性DNA分子.常位于染色体、质粒或转座子上,并能在其间移动.I、II和田类整合子为耐药整合子.KPN中的整合子多为I、出类,II类整合子携带率降低.整合子可以在菌种间流动,在KPN多药耐药性的介导及传递中具有重要意义,促进KPN不断出现新的耐药方式,对临床治疗提出了严峻挑战.2.4鲍曼不动杆菌耐药机制鲍曼不动杆菌广泛分布于外界环境,主要存在水和土壤中,易在潮湿环境中生存, 如浴盆、肥皂盒等处.该菌粘附力极强,易在各类医用材料上粘附,成为潜在贮菌源. 此外,该菌还存在于健康人皮肤、咽部,也存在于结膜、唾液、胃肠道及阴道分泌物中. 感染源可以是患者自身(内源性感染),亦可以是鲍曼不动杆菌感染者或带菌者,尤其是双手带菌的医务人员.(1)产生抗菌药物灭活酶：①&内酰胺酶：最主要的是D组的OXA-23酶,局部菌株还携带超广谱&内酰胺酶(ESBLs)、头抱菌素酶(AmpC)和B类的金属&内酰胺酶；②氨基糖甘类修饰酶：由于各种修饰酶的底物不同,可导致一种和几种氨基糖甘类抗生素耐药.(2)药物作用靶位改变：拓扑异构酶gyrA、parC基因突变导致的唾诺酮类抗菌药物耐药；armA等16SrRNA甲基化酶导致几乎所有氨基糖甘类抗生素耐药.(3)药物到达作用靶位量的减少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的过度表达. 鲍曼不动杆菌基因组显示,其富含外排泵基因,外排泵高表达在鲍曼不动杆菌多重耐药中发挥重要作用.鲍曼不动杆菌能泵出的药物包括(3内酰胺类,氨基糖甘类,红霉素,氯霉素,四环素类,氟唾诺酮类,甲氧节咤.主动外排机制在鲍曼不动杆菌对碳青酶烯类耐药的机制中也有一定的作用.鲍曼不动杆菌的耐药相当复杂,其本身具有的多重耐药机制造成它的多重耐药性,从其他菌株获得耐药基因并能表达,抗菌药物的强大选择压力,是造成它对药物耐药性不断上升的主要原因.2.5金黄色葡萄球菌耐药机制(1)青霉素耐药的金黄色葡萄球菌：产生 &内酰胺酶,水解青霉素中有效基团.(2)甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA):获得MeeA基团,编码产生PBP2a, 对&内酰胺类抗菌药物敏感性减低.〔3〕万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌〔VRSA〕:获得万古霉素耐药肠球菌的耐药基因, 使万古霉素失去作用位点；或是细胞壁增厚,使万古霉素不能到达作用靶位.2.6肺炎链球菌耐药机制〔1〕伊内酰胺类抗生素的耐药机制①青霉素结合蛋白〔PBPS〕的改变；②非青霉素结合蛋白因素：非PBPs基因相关的肺炎链球菌耐药菌株都是感受态缺陷菌株.在哌拉西林耐药菌株中存在一个非PBPs的耐药基因cpoA〔糖基转移酶〕,其变异使肺炎链球菌在〔3 -内酰胺类抗菌药物破坏了细胞壁肽聚糖合成的情况下仍能生存,从而导致耐药；murM基因变异与肺炎链球菌青霉素高水平耐药及头抱菌素耐药相关；肺炎链球菌获得性TEM基因可能是其对〔3-内酰胺类药物耐药的原因之一.〔2〕肺炎链球菌对大环内酯类的耐药①erm基因介导核糖体靶位修饰：耐药肺炎链球菌可合成Erm酶〔erm基因编码〕,将核糖体23SrRNA的2058位的腺喋吟残基N26位二甲基化,从而使大环内酯类抗生素与核糖体作用位点的亲和力下降,可引起大环内酯类抗生素高水平耐药；②mef基因介导的主动外排机制：大环内脂类外排基因〔mef〕编码的产物是一种外排泵,能以大环内脂类抗生素为底物,通过消耗能量将药物排出菌体外,从而降低细菌对药物的敏感性.MefA外排泵的特异性底物是十四元环和十五元环大环内酯类,mef基因介导的耐药都发生在M型耐药细菌,且一般是低水平耐药〔1〜32止g/mL〕临床上可以通过增加大环内脂类抗生素的剂量来克服此耐药；③50S核糖体突变：50S核糖体中23SrRNA任一位点的突变都会引起大环内酯类抗菌药物与核糖体结合亲和力的改变,从而导致肺炎链球菌的耐药,突变的核糖体数量与耐药水平呈正相关.〔3〕肺炎链球菌对唾诺酮类药物的耐药机制：肺炎链球菌对氟曜诺酮类药物耐药主要由两个机制介导：一是DNA促旋酶及拓扑异构酶IV唾诺酮耐药决定区域〔QRDR〕染色体变异；二是外排泵作用增加.3应对举措3.1铜绿假单胞菌〔PAE〕耐药应对举措3.1.1抗菌药物不能盲目使用,应根据药敏试验的结果选择应用.3.1.2铜绿假单胞菌〔PAE〕对碳青霉烯类抗菌药物美罗培南、亚胺培南耐药率最低,其次对含酶抑制剂的复合抗菌药物头抱哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他嘎巴坦耐药率较低,对头抱他咤耐药率也较低,临床应从其中选择敏感性强且性价比高的药物来治疗PAE感染；虽然PAE对阿米卡星和氯霉素耐药率较低,但由于前者的肾毒性和后者对造血系统的抑制作用,临床医师很少选择应用.3.2大肠埃希菌〔ECO〕耐药应对举措3.2.1氟唾诺类药物已不适用于对大肠埃希菌感染的经验治疗,用药需慎重.3.2.2对头抱毗肠与碳青霉烯类药物的使用应严格掌握适应症,碳青霉烯类药物仅适用于大肠埃希菌所致的严重感染.3.2.3氨基糖甘类药物与〔3内酰胺酶抑制药是治疗大肠埃希菌感染较好的选择.3.3肺炎克雷伯杆菌〔KPN〕耐药的治疗策略3.3.1轻、中度感染：首选复方〔3 -内酰胺类/ %内酰胺酶抑制剂.次选氨基糖昔类与头霉素类抗菌药物联合治疗.3.3.2对上述治疗效果不佳者,可选用碳青霉烯类抗菌药物.3.3.3对严重的产ESBLs肠杆菌科细菌感染者,首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案. 3.4针对鲍曼不动杆菌耐药的治疗策略3.4.1碳青霉烯类抗生素可通过细菌外膜上有通透性功能的孔蛋白,进入胞质间隙后与靶蛋白PBP结合,通过干扰细胞壁的合成从而杀菌,因其对大多数&内酰胺酶具有高度稳定性,所以在临床治疗中能取得较好的疗效,故临床医生可将碳青霉烯类抗生素作为经验治疗鲍曼不动杆菌引起的感染的一线药物,同时应高度注意微生物实验室的实验结果,结合药敏结果合理的调整使用有效抗菌药物.3.4.2舒巴坦可以抑制细菌产生的多种 &内酰胺酶和多数超广谱 &内酰胺酶的同时,它还可以直接作用于细菌的青霉素结合蛋白PBP2,从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用.3.4.3由于外膜通透性下降及主动外排机制也是细菌的耐药机制,这使得联合用药治疗成为可能.多西环素和粘菌素联合可能是最正确选择,但临床可操作性及真正疗效报道甚少. 我们在选择联合用药方案时,一方面要考虑到药物的MIC值,另一方面应尽可能了解当地的主要耐药表型,便于针对不同的耐药机制,合理联合用药.3.4.4对于泛耐药鲍曼不动杆菌,也不一定就是无计可施,分析目前的泛耐药鲍曼不动杆菌,发现在全耐药中含舒巴坦的制剂有相当的比例为中介,选用相对大剂量的舒巴坦〔4〜6g/d〕有效,这说明,如果有中介药物,加大其剂量对泛耐药鲍曼不动杆菌也是有望取得疗效的.另一方面是新近研发的新型四环素类 -替加环素,因其可以克服所有的泵出机制,虽然应用的经验不多,却可以作为一种很具有潜力的新药.3.5金黄色葡萄球菌耐药应对策略3.5.1在MRSA高度流行的医院或科室,对疑似重度MRSA感染患者,首先经验性选择抗MRSA药物治疗,再根据药敏结果调整到相应敏感的药物.3.5.2不同器官的MRSA感染,疾病的严重程度不同,选择的药物、剂量、疗程、给药途径有较大差异：①皮肤感染：社区获得性MRSA所致的脓疱病,建议局部应用夫西地酸或莫匹罗星进行治疗.周围无蜂窝组织炎的小脓肿在切开引流后一般不需要抗菌药物治疗.②皮肤溃疡并感染：皮肤MRSA定植较感染更为常见,单纯的皮肤溃疡只需局部应用夫西地酸或莫匹罗星治疗.并发蜂窝组织炎、邻近部位骨髓炎或菌血症的患者,或糖尿病患者足部溃疡部位有MRSA定植的患者,应考虑针对MRSA进行全身治疗.③蜂窝组织炎/外科伤口感染：轻症感染建议应用多西环素和克林霉素治疗.多西环素和克林霉素耐药菌株的感染,应选择糖肽类或利耐噪胺,无磺胺过敏者也可选择复方新诺明；对于较严重的感染或者有菌血症高度风险的患者,建议应用静脉输注糖肽类、利耐噪胺或达托霉素治疗.如果考虑存在混合感染〔例如糖尿病足感染〕,且MRSA为主要病原体, 可以考虑单独应用替加环素治疗；有关联合治疗的临床试验极少,且联合治疗有增加药物毒性的风险,不建议任何联合治疗方案.利福平联合夫西地酸治疗皮肤软组织感染的不良反响明显,不建议这种联合.插管部位的感染：对伴有明显硬结、蜂窝组织炎或菌血症的静脉输注部位的严重感染,推荐静脉应用糖肽类或利耐噪胺治疗,轻症感染可以口服药物治疗.③对于单纯的泌尿系感染,建议根据体外药敏结果来选用味喃妥因、甲氧节胺喀咤、复方新诺明等口服药物治疗.对于复杂的泌尿系感染,建议用糖肽类或达托霉素治疗.④MRSA骨和关节感染应以外科综合治疗为根底.建议静脉应用糖肽类单独治疗或联合经静脉应用利福平或夫西地酸钠作为首选方案.急性假体MRSA感染,早期〔病症出现2d内〕手术对保存假体很重要.对于慢性假体感染,应进行外科清创、取出假体.没有证据说明任何单药或联合用药更具优势.⑤应用糖肽类或利耐噪胺治疗MRSA菌血症,疗程至少14d.并发感染性心内膜炎或具有发生感染性心内膜炎高危因素者应延长疗程至6周.利耐噪胺疗程一般不超过4周, 如需延长疗程需注意其不良反响.达托霉素可以作为万古霉素的替代选择.⑥应用糖肽类或利耐噪胺治疗MRSA引起的肺部感染；不伴肺炎的慢性化脓性肺病或支气管扩张症患者,抗MRSA治疗的临床意义尚不明确；利耐噪胺有良好肺组织穿透力, 可用于此类患者的治疗.⑦对MRSA引起的深部眼睛感染和中枢神经系统感染, 建议应用万古霉素单独或联合利福平治疗,根据药敏也可选用利耐噪胺或复方新诺明；对静脉治疗无效的MRSA脑膜炎, 可以考虑万古霉素鞘内注射；庆大霉素、夫西地酸钠或氯霉素可以用于敏感细菌引起的眼睛浅部感染.⑧外科手术感染的预防性用药：对有MRSA定植史或感染史且未去除者,或有MRSA 带菌的高危风险者,在接受外科手术时需接受糖肽类预防感染.如估计患者有重新出现MRSA带菌的可能或患者来自MRSA高流行的机构,建议使用糖肽类治疗；对无MRSA 定植的患者,建议应用氨基糖甘类预防葡萄球菌感染.3.6肺炎链球菌耐药应对策略3.6.1一般PISP 〔中介水平耐药〕仍可选用青霉素治疗,但应加大剂量；PRSP所致的下呼吸道感染可选用阿莫西林500mg/克拉维酸钾125mg 〔675mg〕配方的方案治疗.3.6.2奎奴普丁30/达福普丁70,该药为复合制剂,属链阳菌素类抗菌药,协同抗菌活性增强为单药的8〜16倍,用于PISR PRSP 〔耐青霉素肺炎链球菌〕、MRSP 〔耐红霉素肺炎链球菌〕感染治疗.3.6.3利奈噪胺,该药为恶噪烷酮类新型化学合成抗菌药,对PISR PRSP均有高度抗菌活性.特点为有静脉与口服制剂,口服吸收完全,与静脉给药相比,其绝对生物利用度达100%,适合于序贯疗法.由于作用部位和方式独特,〔选择性结合于50s亚单位核糖体、抑制细菌蛋白质合成〕,不易与其他抑制细菌蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药, 体外也不易诱导产生耐药性,此为该药的优点.3.6.4用药动学/药效学参数标准抗菌药的使用行为PRSP/MRSP别离率不断上升,与头抱菌素与大环内酯类抗菌药的大量使用以及治疗方案不合理有很大关系.如头抱曲松钠对PRSP本有很强抗药作用,但单剂量治疗,使治疗后的血药浓度虽高于抗敏感的肺炎链球菌但低于抗耐药肺炎链球菌的浓度,助长了耐药的增长.而MRSP那么主要是广泛应用大环内酯类抗菌药所致.4.结语对免疫力低下的住院患者采取支持疗法,增强患者抵御感染的水平；早期诊断,快速进入手术,缩短住院时间,减少医院内交叉感染的时机；围手术期合理使用抗菌药物, 以免造成新的耐药菌株出现；严格执行消毒隔离制度和无菌技术,定时通风、净化室内空气；医护人员在接触患者时应戴工作帽、口罩、鞋套,标准洗手方法；医疗操作应做到准确细致,可减少组织损伤；外科患者手术前备皮手法应轻柔细致,保护患者皮肤的自身免疫屏障；重视引流管的清洁,及时冲洗和更换引流管；严格执行家属探视制度, 减少家属逗留时间等.我院应继续增强抗菌药物治理,各个部门增强合作,标准抗菌药物使用,杜绝滥用抗菌药物.增强医务人员对院内感染的熟悉和防控,增强对医院的工作人员培训,标准操作,减少耐药菌的传播流行.另外,还应监测医院的细菌感染谱及耐药情况.通过各方面的综合举措,相信在对耐多药细菌的防治会获得更多的经验和更新的进展. 药剂科医院感染科微生物室2021年07月。

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌肺炎的诊断与治疗作者：刘又宁、施毅来源：中华医学院呼吸病学分会感染学组耐甲氧西林金葡菌（methicillin-resistantmethicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）是引起医院获得性和社区相关性感染的重要病原菌，自1961年首次发现MRSA以来，其在金葡萄中分离率不断上升，据2009年中国CHINET细菌耐药性监测报告，我国10省市14所教学医院临床分离出的4 114株金葡菌中MRSA比率高达52.7% （2010年的情况类似，4 452株金葡菌中MRSA的比率为51.7%）。

已知MRSA是医院获得性感染最重要的革兰阳性球菌，国外已有报道对万古霉素耐药的金葡菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus,VRSA），而更为令人震惊的是近年来世界各地发现了致病力极强的社区获得性MRSA,防治形势极为严峻。

MRSA 肺炎是临床最为常见的感染类型之一，其诊治面临极大的挑战，需要引起大家的重视。

一、定义呼吸系统MRSA感染主要有社区相关MRSA肺炎（community-associated MRSA pneumonia）和医院相关MRSA肺炎（hospital associated MRSA pneumonia），后者包括呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）、卫生保健相关肺炎（healthcare associated pneumonia,HCAP）。

社区相关MRSA肺炎（CA-MRSA肺炎）：又称为社区获得性MRSA肺炎（community-acquired MRSA pneumonia），是指肺炎患者在门诊或入院48 h内分离出MRSA菌株，并且在1年内无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染抗菌药物作用机制、分子结构、药物选择、治疗措施及联合用药常用抗MRSA药物万古霉素临床常用糖肽类抗菌药物，主要用于治疗革兰阳性球菌感染，尤其是 MRSA 感染一线治疗。

抗 MRSA 作用主要通过抑制 MRSA 细胞壁合成，抑制 MRSA 细胞质内 RNA 合成及影响 MRSA 细胞膜通透性实现。

常见不良反应包括肾毒性、耳毒性、红人综合征、变态反应等。

监测万古霉素药物谷浓度和药时曲线下面积以提高疗效和降低肾毒性。

对普通感染成人万古霉素目标谷浓度维持在10|—15 mg/L，AUC 0—24 h 的目标范围在 400—650mg·h·L-1。

去甲万古霉素药物结构比万古霉素少一个甲基，抗菌谱和抗菌活性与万古霉素相同，不良反应也相似，抗感染成本明显低于万古霉素。

替考拉宁与万古霉素同属糖肽类，是常用重要的抗革兰阳性菌感染药物，广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致的各类感染。

分子结构与万古霉素相似，主要作用机制为特异性与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，引起细菌细胞壁缺陷，导致细菌死亡。

常见不良反应一般轻微且短暂，严重不良反应较罕见。

药物蛋白结合率为90%—95%，消除半衰期长达47—100 h，肾功能不全者消除半衰期进一步延长，血液透析和腹膜透析不能清除药物。

利奈唑胺药物是噁唑烷酮类化学合成抗菌药物，主要用于治疗耐青霉素和耐多药肺炎链球菌肺炎、MRSA 所致复杂和单纯皮肤和软组织感染或耐万古霉素肠球菌感染。

作用机制为选择性与核糖体50s亚单位结合，阻碍起始复合物形成，干扰蛋白质合成，起到抑菌作用。

独特作用机制使利奈唑胺与其他抗菌药物之间不易产生交叉耐药，主要不良反应是味觉改变、血小板减少及白细胞减少，长期服用还可能引发骨髓抑制。

常用治疗MRSA 药物中，仅利奈唑胺有口服剂型。

达托霉素具有环状结构的脂肽类化合物，临床主要用于治疗革兰阳性球菌引起的复杂皮肤软组织感染，以及葡萄球菌引起的菌血症、心内膜炎。

金黄色葡萄球菌耐药的现状及临床治疗对策孙宏莉徐英春单位：中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院摘要：金黄色葡萄球菌，尤其是甲氧西林或苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）是引起院内感染的多重耐药菌。

目前MRSA已逐渐成为全世界院内感染的主要病原菌。

目前在许多国家仍在增长，MRSA几乎对所有?-内酰胺类抗生素耐药，甚至累及到红霉素，环丙沙星和庆大霉素。

本文对金黄色葡萄球菌的耐药现状、耐药机制以及金黄色葡萄球菌感染的危险因素和治疗对策进行了简要介绍。

关键词：金黄色葡萄球菌耐药现状耐药机制危险因素治疗对策答1. 甲氧西林或苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌（ MRSA ）是引起院内感染的多重耐药菌。

是吗？A.是B.不是2. 根据 NCCLS 判定标准，对于金黄色葡萄球菌，万古霉素的MIC≤4ug/ml 时为敏感。

对吗？A.不对B.对金黄色葡萄球菌，尤其是甲氧西林或苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌（ MRSA ）是引起院内感染的多重耐药菌。

在第一个耐青霉素酶的β－内酰胺类抗生素甲氧西林用于临床治疗葡萄球菌感染不久， 1961 年在英国发现了世界首例 MRSA 。

从此， MRSA 逐渐成为全世界院内感染的主要病原菌。

目前在许多国家仍在增长， MRSA 几乎对所有β- 内酰胺类抗生素耐药，甚至累及到红霉素，环丙沙星和庆大霉素。

1996年在日本首次发现了MRSA对万古霉素敏感性下降的菌株，即万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）。

VISA 的出现预示着万古霉素治疗葡萄球菌感染的临床疗效下降，随之万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA）临床株是否会分离到，成为人们监测和关注的热点。

如果葡萄球菌一旦对万古霉素耐药，临床将如何治疗？所以连续监测金黄色葡萄球菌的耐药现状，了解葡萄球菌的耐药机制，感染的危险因素及其治疗对策具有重要的临床意义。

金黄色葡萄球菌的耐药现状：我院细菌室从 1988～2003 年连续监测金黄色葡萄球菌对常用抗生素的耐药性变迁，结果见表 1 。

重要致病菌的耐药机制公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]重要致病菌的耐药机制1．甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS) 金葡菌可产生一种特殊的青霉素结合蛋白PBP2a，其与β内酰胺类抗生素的亲和力减低，因而产生耐药性(MRSA)。

PBP2a 由mecA 基因编码，由转座子携带并整合至葡萄球菌染色体的mec 部位。

每株MRSA 菌都有mecA 基因，而敏感株则无。

MecRI-mecl 是调节基因，通过抑制mecA 的转录决定PBP2a 的合成水平而调节细菌的耐药程度。

在细菌基因组中还存在着辅助基因femA、femB、femC、femD，与甲氧西林耐药性的表达有关。

这些辅助基因与mecA 基因协调作用，产生对β内酰胺类抗生素的高度耐药。

MecA 基因广泛分布于金葡菌及凝固酶阴性葡萄球菌。

带有mecA 基因的菌株对青霉素类、头孢菌素类、单环β内酰胺类抗生素均呈耐药。

由于其所在的转座子常带有对其他抗生素的耐药基因，使耐甲氧西林葡萄球菌常可对红霉素、四环素类、夫西地酸、磺胺药、链霉素等氨基苷类及氟喹诺酮类同时耐药，但上述抗生素的耐药机制则各不相同。

1996 年欧洲首次报道了对万古霉素不敏感金葡菌，MIC 为8～16ug/ml，称为VISA(Vancomycin intermediate suscepitble 或GISA(Glycopeptide intermediate susceptible S aureus)，其机制尚未完全阐明，可能由于该菌产生过多的靶位，阻断了药物到达靶位，使之不能起抗菌作用。

2．耐万古霉素肠球菌肠球菌属对万古霉素的耐药性共有6 种基因型，即VanA、VanB、VanC1、VanC2/C3、VanD和VanE。

其中VanA、VanB、VanD、VanE为获得性耐药，VanC1和VanC2/C3为固有的耐药性。

万古霉素与细菌肽聚糖前体末端的D－丙氨酰－D－丙氨酸结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成。

耐甲氧西林金葡菌(MRSA)耐药机制的研究进展
夏培元;张慧琳
【期刊名称】《四川生理科学杂志》
【年(卷),期】1997(000)003
【摘要】耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureas,MRSA)自1960年被发现报道以来,到80年代后期已成为一个重要的全球性病原体,为院内感染的最常见致病菌,在一些大型教学医院中可占所有S.aureus感染的60～80％。

特别是在氟喹诺酮类药物环丙沙星(Ciprofloxacin)用于临床后,迅速出现的S.aureus耐药株中MRSA的比例超过90％。

临床上MRSA表现为对所有的β-内酰胺类抗生素耐药,并可能通过从某些肠球菌处获得质粒而扩大其耐药谱或增强其耐药性,给临床上治疗其感染造成了极大的困难。

故对其
【总页数】2页(P17-18)
【作者】夏培元;张慧琳
【作者单位】[1]华西医科大学临床药研究所;[2]华西医科大学临床药研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R96
【相关文献】
1.MRSA的耐药机制及防治研究进展 [J], 段思琪;崔莎莎;李月;孙丽媛;陈堃;李明成
2.多重耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)的临床药物治疗及耐药机制研究 [J], 陈方圆;马笑雪;蔡景钰;王斯;罗恩杰
3.MecA基因及非MecA基因在MRSA耐药机制中的研究进展 [J], 汤兰兰;林洁如
4.MRSA耐药机制与分子生物学检测方法研究新进展 [J], 杨长顺;刘文恩
5.细胞壁的厚度可能是MRSA对吖啶黄素的耐药机制 [J], 李文赟
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耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药性分析刘广丽【摘要】目的了解临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐药性.方法对临床分离的72株MRSA用K-B纸片扩散法测定对青霉素等16种抗菌药物的敏感性.结果 72株MRSA对万古霉素、替考拉宁均敏感,对复方新诺明、呋喃妥因、利福平、四环素、左氧氟沙星、克林霉素、阿奇霉素的耐药率分别为18.1%、20.8%、80.6%、84.7%、88.9%、93.1%、95.8%.对红霉素、庆大霉素、阿米卡星、青霉素、氨苄西林/舒巴坦、头孢西丁、氨苄西林均耐药.结论临床分离的MRSA为多重耐药菌.【期刊名称】《泰山医学院学报》【年(卷),期】2008(029)007【总页数】2页(P518-519)【关键词】耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;耐药性;医院感染【作者】刘广丽【作者单位】泰山医学院附属泰安医院检验科,山东,泰安,271000【正文语种】中文【中图分类】R730.43葡萄球菌属是引起医院感染的重要致病菌，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)比例的上升[1]，使葡萄球菌属对各种抗菌药物产生多重耐药。

临床用于MRSA感染的首选药物为糖肽类抗菌药物，由于该类细菌对多种抗菌药物耐药，造成临床治疗困难，已引起临床普遍关注与重视[2]。

本实验对临床分离的MRSA 耐药性进行研究，现报道如下。

1 材料与方法1.1 菌株来源 72株MRSA来自我院2007年1月～2007年7月临床各类标本，主要来自重症监护病房。

1.2 菌株鉴定及药敏试验全部菌株使用法国梅里埃ATB细菌鉴定仪鉴定菌种。

万古霉素、替考拉宁、复方新诺明、呋喃妥因、利福平、四环素、左氧氟沙星、克林霉素、阿奇霉素、红霉素、庆大霉素、阿米卡星、青霉素、氨苄西林/舒巴坦、头孢西丁、氨苄西林纸片为英国Oxoid公司产品，血浆凝固酶胶乳试剂为生物梅里埃产品。

纸片扩散法药敏试验按NCCLS规程操作金黄色葡萄球菌；头孢西丁抑菌圈≤21 mm耐药，≥22 mm为敏感；并根据美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)2004年版要求进行抗菌药物敏感性判断。