下载文档原格式
高同型半胱氨酸血症与心血管疾病相关性研究进展在最近几年里，随着我国医疗检测水平的不断进步，经过研究人员越来越严谨的研究表明高同型半胱氨酸与心血管疾病密切相关。
本文主要对心血管疾病、高同型半胱氨酸血症的简单介绍，从而引出两者之间的相互作用关系。
标签：高同型半胱氨酸血症；影响因素；心血管疾病高同型半胱氨酸血症（Hhcy），在二十世纪六十年代末的时候，胱硫醚尿症与高胱氨酸尿症的早期症状被Mc Cully从病理上发现，换句话说是早期的高胱氨酸尿症会形成血栓和全身动脉粥样硬化，而在之后的几年里Mc Cully又借助于动物模型证明了同型半胱氨酸血中蓄积可导致类似血管损害，随着科学技术的进步，研究表明冠心病患者事实上并不存在高脂血症、吸烟、高血压、糖尿病等这些较为传统的负面因素，真正导致动脉粥样硬化与冠心病发病的严重影响因素是高同型半胱氨酸血症。
数据显示，同型半胱氨酸升高导致10%的冠心病患者的出现，而临床上也表明后期高半胱氨酸尿症形成大多由于病患早年的血栓与全身动脉粥样硬化所导致，最后因脑梗塞与心肌梗塞而死亡。
1 高同型半胱氨酸血症1.1 高半胱氨酸的代谢过程高半胱氨酸来自于甲硫氨酸的中间代谢。
具体的代谢过程为，甲硫氨酸在体内经过一定的化学反应生成转甲基，在催化剂胱硫醚酶与胱硫醚缩合酶的催化作用下同型半胱氨酸可以快速生成半胱氨酸，一种是维生素B6的参与生成高胱氨酸，另一种方式是经巯基氧化结合生成高胱氨酸。
1.2 Hcy的存在形式Hcy在血浆中的存在形式有游离和蛋白结合体两种：游离形式占20%，蛋白结合体占70%～80%；在体内主要以氧化型、还原型、高半胱氨酸-高半胱氨酸、高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在，所有形式总统称为高半胱氨酸。
1.3 Hcy的主要影响因素1.3.1 患者的食物与药物由于甲硫氨酸在高蛋白的食物中的含量较高，如果患者摄入过多高蛋白的食物容易引起Hcy水平的升高，而叶酸和维生素B对降低Hcy水平有着积极的影响，因此患者应当多吃蔬菜水果，来预防和治疗该类疾病；患者如果长期口服避孕药，容易造成维生素B6的缺少，而氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷等抗肿瘤药物经过抑制叶酸代谢，引起体内同型半胱氨酸含量升高，因而女性患者应当尽量减少口服避孕药。
高同型半胱氨酸血症与神经疾病关系的研究进展同型半胱氨酸（Hcy）属于一种含硫非必需氨基酸，其主要由必需氨基酸蛋氨酸于代谢过程中产生。
它的DNA生理代谢作用通过甲基化作用而产生，而此过程受到叶酸、维生素B6、维生素B12调控。
同型半胱氨酸的生理水平主要受到饮食、维生素摄入及其水平的影响。
高同型半胱氨酸血症（eHcy）可由叶酸及维生素B12缺乏而产生。
许多临床疾患中都存在有高同型半胱氨酸血症，其中包括心血管疾病、动脉硬化、心肌梗死、脑卒中、痴呆、帕金森病、多发性硬化及癫痫。
许多实验室及临床研究也证实了同型半胱氨酸能对血管以及神经系统均有直接的毒性作用。
本文就最近高同型半胱氨酸血症在各种神经疾病中可能发挥的作用研究作一综述。
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）属于一种含硫非必需氨基酸，其主要由必需氨基酸蛋氨酸在代谢过程中产生。
高同型半胱氨酸血症（Elevated levels of Hcy or hyperhomocysteinemia，eHcy or HHcy）是脑卒中发病的危险因素，已在大量临床研究中得到了证实[1]，这是多数人所知道的。
但同时大量研究也证实同型半胱氨酸与其他神经科疾病间也关系密切。
本文就高同型半胱氨酸血症与神经科疾病关系研究作一综述。
1 Hcy代谢特点与致病机制1.1 Hcy的代谢特点Hcy代谢途径主要由两条：（1）再甲基化途径。
以N5-甲基四氢叶酸为甲基的供体，维生素B12为辅助因子，在蛋氨酸合成酶催化下，再甲基化形成蛋氨酸，其中N5-甲基四氢叶酸是在N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（N5，N10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）催化下，通过叶酸循环生成的。
故此途径受N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）活性的影响。
（2）在胱硫醚β-合成酶（cystathionine-β-synthase，CBS）催化下，以维生素B6为辅因子，与丝氨酸缩合成胱硫醚，最终代谢为胱氨酸和α-丁酮酸，约50%的Hcy进入该途径。
□综述/Review ·152·2020年第4卷第3期2020 V ol.4 No.1现代医学与健康研究Modern Medicine and Health Research高同型半胱氨酸与H型高血压的研究进展陈柯涵1，唐秀革2，莫昌干2，何斌1，李天助1（1.右江民族医学院研究生学院，广西百色 533000；2.右江民族医学院附属河池医院心血管内科，广西河池 547000）摘要：H型高血压是指合并有高同型半胱氨酸血症的原发性高血压，高同型半胱氨酸参与原发性高血压的恶化过程。
近年来随着人们生活水平的不断提高，H型高血压发病率逐渐升高，甚至已成为诱发心脑血管疾病的独立危险因素。
因此，积极防治H型高血压对控制心脑血管疾病发病率具有非常重要的现实意义。
本文主要对高同型半胱氨酸的生理代谢和特征进行介绍，并阐述其与心脑血管疾病的关系，揭示H型高血压形成的机制，同时分析探讨其治疗方案。
关键词：同型半胱氨酸；H型高血压；心脑血管疾病；发病机制；治疗方式；研究进展中图分类号：R544.1 文献标识码：A 文章编号：2096-3718.2020.03.0152.03在社会和经济加速发展的过程中，国民的生活质量显著改善，每年新增高血压患者呈现出逐年攀升的趋势。
患者长期处在血压升高的状态下，将会导致心、脑、肾等的功能水平显著降低，进而导致机体因疾病死亡的可能性大幅提高，给社会造成了巨大的经济负担。
一系列流行病学研究成果表明，我国的高血压患者普遍合并高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia, HHcy），因此发生H型高血压的可能性较大，而H型高血压主要是指同型半胱氨酸（Hcy）浓度＞15 μmol/L的原发性高血压[1]。
目前，Hcy 已被证实为诱发心脑血管疾病的独立性危险因素，而H型高血压也被认为是引发心血管意外及脑卒中风险的高危因素。
因此，及时控制H型高血压有利于降低心脑血管发病率，减小死亡风险，改善患者预后。
高同型半胱氨酸血症与脑梗死的研究进展高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）与脑梗死密切相关，目前已有众多研究表明，HHcy可引起内皮细胞受损、激活血小板粘附和聚集、促进血管平滑肌细胞增殖、影响脂质代谢等病理生理变化。
临床可以Hcy水平作为脑梗死高危人群的筛选、脑梗死患者治疗、监测、判断预后的重要指标，早期干预并控制HHcy。
随着当前研究的不断深入，HHcy与脑梗死的关系将进一步被阐明，为脑梗死的治疗和预防提供更多的方法。
标签：同型半胱氨酸；缺血性卒中；高同型半胱氨酸血症1同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）属于含硫的非必需氨基酸，主要来源于蛋氨酸脱甲基。
Hcy的代谢途径主要有二种[1]：①甲基化：以维生素B12作为辅酶，N5-甲基四氢叶酸提供甲基供体，在蛋氨酸合成酶催化下，Hcy甲基化合成蛋氨酸，此途径主要在低蛋白摄入的情况下进行。
②转硫化：此过程需要维生素B6作为辅酶，在胱硫醚β合成酶的催化下，另约50%的同型半胱氨酸经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸。
2 Hcy的存在形式Hcy主要有两种存在形式：Hcy中99%以氧化型存在，其中70%～80%与血浆蛋白结合，20%～30%自身结合成二聚体，还有与半胱氨酸结合成Hcy-半胱氨酸的混合二硫化物；约1%以还原型游离硫醇的形式存在于血浆中。
血浆中结合及游离的Hcy总和称为总Hcy[2]。
3 HHcy的诊断标准实验室主要采用高压液相色谱技术检测血浆Hcy浓度，血浆参考值为5～15umol/L[3]，传统将血浆总Hcy水平分成轻、中、重度，对应值分别为15～30umol/L、31～100umol/L、>100umol/L。
4影响Hcy代谢的因素HHcy的最主要原因是遗传因素和B族维生素缺乏。
胱硫醚合成酶基因缺陷致胱硫醚合成酶减少；蛋氨酸合成酶还原酶基因突变也会导致Hcy增高；N5.N10-甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因缺陷致MTHFR减少可使血浆Hcy浓度增高。
同型半胱氨酸的相关研究进展摘要：同型半胱氨酸（Hcy）升高可作为判断心脑血管疾病危险性的独立指标，与传统指标相比具有更高的应用价值。
并且近期研究表明Hcy也参与到糖尿病、肾病等疾病的发病与进展。
本文将就血浆Hcy影响因素、检测手段及临床应用进行简要综述。
关键词：同型半胱氨酸；心脑血管疾病；糖尿病；肾病同型半胱氨酸（Homocysteine，简称Hcy），是一种含巯基的氨基酸，1931年由Vicent du Vigneaud首次由膀胱结石中分离得到，重要的是1969年McCully首次提出了高同型半胱氨酸血症（HHcy）可导致动脉粥样硬化性血管疾病的假说。
近年来，HHcy与心脑血管疾病、糖尿病及肾病、肿瘤等疾病的相关性受到了越来越多学者的关注，并且国内外许多学者对于HHcy做为动脉粥样硬化发生的独立危险因素已达成共识[1]。
Hcy是一种非特异性指标，受多种因素影响，因此监测血浆中Hcy水平对许多疾病的预防也具有重要意义。
本文对其影响因素、检测方法及临床应用综述如下。
一、影响Hcy水平的因素1、年龄与性别：国外一些研究纳入大量一般人群，发现Hcy的浓度分布为非正态分布，多表现为右侧拖尾的正偏态分布。
无论男性还是女性，Hcy的血浆浓度均随着年龄的增长而增加。
在青春期以后，男性Hcy浓度比女性平均高出1-2?mol/L，这种差异是由于性激素的不同作用导致的，雄激素使Hcy浓度增高而雌激素可使Hcy浓度降低[2]。
因此绝经期以后，女性的Hcy浓度显著增高，与男性的差距逐渐缩小。
2、体内B族维生素水平：Hcy是蛋氨酸及胱氨酸的中间代谢产物，其代谢依赖于几种关键酶及辅助因子，即叶酸、维生素B12、维生素B6及维生素B2。
由于饮食或其他因素导致的叶酸及维生素B12缺乏，会引起血浆中总Hcy水平显著增高。
已有临床研究证实外源性补充维生素B12及叶酸能够降低血浆Hcy水平，并降低心脑血管事件的发生[3]。
3、生活方式的影响：研究表明，少量摄入酒精及体育锻炼能够显著降低Hcy水平，二大量摄入酒精、咖啡、吸烟等会使Hcy水平增高。
高同型半胱氨酸血症的研究进展【摘要】高同型半胱氨酸血症作为多种疾病的独立危险因子，已经越来越受到关注，诸多医家就其影响因素、与临床多系统疾病的相关性及其发病机制进行了深入研究。
本文收集整理了相关报道，对以上几个方面的问题进行了总结。
【关键词】高同型半胱氨酸血症影响因素独立危险因子发病机制同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，作为一种血管损伤性氨基酸，是多种疾病的危险因子［1］。
近年来对高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteine，Hhcy）的研究增多，现就近年研究进展总结如下。
1 Hhcy参考值Kuo等［1］报道，正常人Hcy参考值男性为5.3～16.9 μmol/L（8.5 μmol/L），女性为4.5～13.9 μmol/L（7.2 μmol/L）。
我国正常人血浆Hcy水平＜14 μmol/L［2］。
Hhcy参考以下标准［3］：轻度高同型半胱氨酸血症16～30 μmol/L；中度高同型半胱氨酸血症31～100 μmol/L；重度高同型半胱氨酸血症＞100 μmol/L。
2 高同型半胱氨酸血症的发生2.1 同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸是含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，同型半胱氨酸主要通过以下两条途径进行代谢：（1）再甲基化途径：约有50%同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。
这一反应中的甲基供体（N-甲基四氢叶酸）是由N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作用于N-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。
在这一过程中，叶酸和维生素B12起着重要作用，如果叶酸和维生素B12缺乏，同型半胱氨酸再合成蛋氨酸障碍，会导致高同型半胱氨酸血症。
马雪兴等［4］以叶酸缺乏饲料喂养实验大鼠3个月亦成功制备了Hhcy大鼠模型。
（2）转硫途径：另外约50%的同型半胱氨酸经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此过程需维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶参与。
如果维生素B6缺乏影响同型半胱氨酸经转硫途径的代谢，也会造成高同型半胱氨酸血症。
2.2 影响同型半胱氨酸水平的因素血浆总同型半胱氨酸的水平受很多因素的影响［5］，如参与同型半胱氨酸代谢的酶的基因遗传变异，肾功能损害，B族维生素或叶酸缺乏，服用抗叶酸或B族维生素药物，器官移植，雌激素缺乏，缺乏运动、肥胖症、吸烟、酒精和咖啡及年龄、性别等。
人MTTIFR基因定位于1p36.3，人胱硫醚β合成酶基因定位于21q22.3，两者突变活力降低可导致Hhcy。
Hcy有随年龄增加递增的趋势，男性高于女性，雌激素可以降低Hcy浓度，可能与甜菜碱Hcy转换酶、Hcy甲基转移酶的活性不同有关。
Vit B6、Vit B12和叶酸是Hcy代谢必需的辅助因子，由于饮食、环境、生活习惯甚至药物等原因造成它们的相对或绝对不足，是Hhcy的重要原因。
许多研究表明了它们的相关性。
并且增加VitB6、VitB12和叶酸摄入，可以减低Hcy水平［6～9］。
3 高同型半胱氨酸血症与多种疾病相关近年来多个研究发现高同型半胱氨酸血症是多种疾病的危险因子，特别是冠状动脉粥样硬化、老年性痴呆、中风、静脉栓塞等心脑血管疾病。
此外，血浆中同型半胱氨酸升高还可导致新生儿缺陷和习惯性流产。
3.1 同型半胱氨酸水平升高与心血管疾病的关系3.1.1 增加冠状动脉疾病死亡率Nygard等［10］对587例冠状动脉粥样硬化患者（其中64例在随后的5年内死亡）的统计资料表明：冠状动脉疾病病死率与患者血浆总同型半胱氨酸水平呈正相关。
当血浆总同型半胱氨酸水平在15～20 μmol/L或以上，患者5年期存活率不到75%；总同型半胱氨酸水平介于9～15 μmol/L，患者5年期存活率在90%左右；而低于9 μmol/L，则5年期存活率高于95%。
3.1.2 增加冠状动脉疾病危险度Boushey［11］在对4000例血管疾病临床患者的分析中发现：血浆总同型半胱氨酸水平每升高5 μmol/L，冠状动脉疾病危险度增加1.6倍，脑血管疾病危险度增加1.8倍,外周血管疾病危险度增加6.8倍，其对心脑血管疾病危险性和胆固醇升高0.5 mmol/L对心脑血管疾病的危险度相当。
Graham等［12］统计表明：同型半胱氨酸水平升高与其他因子协同作用促进心血管疾病的发生。
其升高显著促进吸烟、胆固醇及高血压等危险因素对身体的危害，如同型半胱氨酸水平升高使高血压患者心血管疾病的危险性提高2倍。
Boushey等［11］指出普通人群中同型半胱氨酸浓度每增加5 μmol/L，冠状动脉性心脏病（CHD）的危险性相应增加，相当于血胆固醇浓度增加200 mg/L。
3.1.3 影响疾病的严重程度Mayer等［13］通过血管内超声观察主动脉狭窄（AS）斑块情况，观察到血浆Hcy浓度＜8 μmol/L时，斑块较小（0.17～0.76 mm）,8 μmol/L时,斑块明显增大（0.27～1.04 mm，P＜0.01），研究结果表明：血浆Hcy浓度与冠状动脉病变程度呈正相关。
刘海波［14］研究发现冠状动脉性心脏病（CHD）患者病变冠状动脉支数与Hcy水平呈正相关。
3.2 同型半胱氨酸水平升高与脑血管疾病的关系3.2.1 中风的危险因素流行病学调查资料显示，如果同型半胱氨酸水平含量过高，中风的危险性增大，血浆同型半胱氨酸水平升高是中风的一个独立危险因素，Rotterdam等［15］对1077例60～90岁的中风患者进行研究（其中20%患者有一种或多种静止性脑梗死，80%患者有脑白质损伤，92%患者有脑皮质损伤），而不管静止性脑梗死还是严重的脑白质损伤，患者血清中同型半胱氨酸水平都有明显的升高；同时同型半胱氨酸的含量超过13.8 μg/ml的患者，患静止性脑梗死的比率是同型半胱氨酸的含量低于8.5 μg/ml的2.5倍；同型半胱氨酸每增加一个标准差，患静止性脑梗死几率就增加24%。
Malonow等［16］报道40％的中风患者有Hhcy，脑梗死及蛛网膜下腔出血者也有Hhcy。
高血压患者Hcy含量升高也能增加脑梗死的危险性，非高血压患者血浆Hcy升高仍然是中风的危险因素。
3.2.2 老年性痴呆的危险因素大量研究资料表明，同型半胱氨酸含量升高，或者叶酸、维生素B12的缺乏，都会增大患痴呆症的危险性。
弗明汉医学研究中心对1092例平均年龄为76岁的老年人调查结果表明：同型半胱氨酸水平超出14 μmol/L，患老年性痴呆的危险性加倍，其结果发表在新英格兰医学杂志上；英国OPTIMA项目研究发现：同型半胱氨酸水平＞11.2μmol/L的患者，3年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）快速萎缩。
3.3 同型半胱氨酸水平升高与糖尿病的关系3.3.1 Hhcy与糖尿病1型和2型糖尿病患者的血浆Hcy均明显高于一般人群，Hofman 等［17］证实糖尿病患者有35％发生Hhcy，而健康人群的发生率仅为8％。
糖尿病患者由于胰岛素缺乏影响糖、脂肪代谢，同时也可能影响Hcy的分解代谢，故推测胰岛素缺乏可能是糖尿病患者Hcy代谢障碍的原因之一［18］。
还有研究表明，血浆Hcy在肾衰早期阶段就可能升高，并随病情加重而明显，可达25～50 μmol/L，提示糖尿病患者肾功能受损，排泄同型半胱氨酸功能障碍，导致血中总同型半胱氨酸增加，也是形成Hhcy的原因之一［19］。
3.3.2 Hhcy与糖尿病并发症（1）糖尿病大血管并发症:张新洁等［20］发现糖尿病合并冠心病并发脑血管病者血清中Hcy水平明显高于正常组。
海静如等［21］研究发现糖尿病合并高血压与无合并高血压者血浆Hcy水平有显著差异,提示Hhcy可能是2型糖尿病合并高血压的原因。
李兴等［22］认为Hhcy也是胰岛素缺乏和抵抗的结果，是动脉粥样硬化疾病的独立危险因素。
血浆总同型半胱氨酸水平每升高5 μmol/L，未来5年内病死率增加3倍，可能与糖尿病肾功能损害引起Hhcy，造成动脉粥样硬化，心血管疾病病死率增加有关。
（2）糖尿病肾病：Hofman等［17］研究发现1型糖尿病患者合并Hhcy者糖尿病肾病的发病率明显升高，当尿白蛋白排泄率＜300 mg/24 h时，部分糖尿病患者的Hcy已有升高，只是严重糖尿病肾病患者的Hcy升高更明显。
智喜梅［23］研究发现Hhcy的糖尿病患者合并早期糖尿病肾病的发生率是正常Hcy糖尿病患者的2倍。
而Chico［24］进一步研究发现Hcy升高的程度与糖尿病肾病的严重程度相关。
（3）糖尿病视网膜病变:Hofman［23］在研究中还发现Hhcy糖尿病患者视网膜病变发生率也有升高，李兴等［25］对糖尿病视网膜病变者研究证实,糖尿病视网膜病变者血中Hcy浓度升高,提示Hhcy在视网膜病变发生和发展中有重要意义。
Hhcy是糖尿病视网膜病变的危险因素［26］。
3.4 其他朱立华等［27］对74例老人颈动脉粥样硬化狭窄患者与血浆Hcy关系比较发现，Hcy与颈动脉狭窄程度呈正相关，随着颈动脉狭窄程度加重，Hcy水平升高。
Hcy升高常常引起妊娠并发症，如流产、先兆子痫、早产、新生儿体重偏低及某些新生儿缺陷，其机制为Hcy对血管及凝血机制的损害。
实体瘤患者血浆Hcy中等程度升高，Hcy浓度与肿瘤标志物呈正相关，还可能与不能利用内源性Hcy的肿瘤细胞数量有关［28］。
甲状腺功能减低的患者Hcy水平升高是其血管性疾病高发的原因之一［29］。
4 高同型半胱氨酸血症致病机制4.1 对血管内皮细胞的毒性作用血中Hcy水平的提高可直接或间接导致血管内皮损伤。
Hhcy可削弱血管内皮细胞一氧化氮（NO）的合成与释放，导致内皮损害［30］。
当内皮损伤，NO总量减少时，Hhcy的毒性进一步加强。
同时Hcy氧化产生的大量自由基和过氧化氢损害内皮。
而自由基清除剂过氧化物酶有保护内皮细胞的作用［31］。
此外，Hcy 还有基因毒性，Hhcy产生大量的S腺苷Hcy，竞争抑制体内的所有甲基化反应，干扰DNA 和蛋白质的甲基化，导致基因突变或蛋白质合成错误，引起内皮细胞结构与功能改变［32］。
4.2 促进血管平滑肌细胞增生Hcy抑制内皮细胞增生，对血管平滑肌细胞却有促进增殖作用。
这可能与Hhcy产生的大量自由基加速低密度脂蛋白（LDL）、胆固醇氧化，诱导血管平滑肌增生有关。
此外Hcy硫内脂与LDL的载体蛋白β的游离氨基酸脂化形成肽键高半氨酸，导致细胞摄取并凝聚LDL与胆固醇［33］，生成泡沫细胞，加速血管病变。
4.3 增加血小板的黏附性，减少某些凝血因子的产生Hcy具有某些凝血酶原作用。
作为内皮损害结果，血小板黏附在血管壁上，自由基大量形成以及前列腺素的生成受抑制，使凝学酶原活性增加［34］。
