骨架型缓释制剂

缓控释制剂由于其特有的优越性，近年来成为国内外医药工业发展较为重要的方向。

骨架片(MatrixTablets)是缓控释制剂的重要组成,近年来,在新型骨架片的制备,最佳释放外形设计及体外释放行为的描述和评价等方面的研究都有很大进步。

传统的骨架片按制剂骨架材料的不同可分为不溶性骨架缓控释片、亲水凝胶骨架缓控释片、蜡质骨架缓控释片以及混合材料骨架缓控释片4 种。

其中，亲水凝胶骨架缓控释片可作为可溶性药物和难溶性药物的载体，是目前口服缓、控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60%～70%。

与一般骨架片相比，新型骨架片主要是在制备工艺方面进行了改进，通过多层骨架缓控释技术、几何异型骨架技术等方式使药物实现定速、定位、定时释放的目的。

现就下列几个方面概述国内外的研究现状和发展趋势。

骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。

大多数骨架材料不溶于水．其中有的可以缓慢地吸水膨胀。

骨架型制剂主要用于控制制剂的释药速率，一般起控释、缓释作用。

骨架型制剂是根据药物的溶出、扩散、离子交换等原理，对药物原料加工处理和对骨架材料的选用、组合，经过剂型的工艺过程而成型。

不同的骨架型制剂的工艺过程是不同的，多数的骨架型制剂可用常规的生产设备、工艺制备，也有用特殊的设备和工艺，例如微囊法、熔融法等。

骨架型制剂常为口服剂型，也有植入剂、眼用膜剂等。

缓释制剂释药主要是溶出原理，扩散原理及溶蚀与扩散，溶出结合作用。

骨架片主要有三种类型:溶蚀性骨架片，不溶性骨架片和亲水性凝胶骨架片,释药机制各不相同。

由不可溶解但可溶蚀的蜡质材料制成的溶蚀性骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制药物来释放。

不溶性骨架片的药物释放是液体穿透骨架,将药物溶解然后从骨架的沟槽中扩散出来,故孔道扩散为限速步骤,释放符合Higuchi方程。

亲水性凝胶骨架片中药物的释放与药物性质有关"亲水凝胶遇水后形成凝胶,水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,不管哪种释放机制,凝胶最后完全溶解,药物全部释放。

第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。

一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。

2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。

一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。

控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。

3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。

（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。

二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。

（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。

溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。

设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。

（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。

油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。

（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。

（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。

（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。

（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。

（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。

2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。

缓控释制剂使用注意一、基本概念缓释制剂：系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。

(缓慢非恒速）控释制剂：系指药物能在预定的时间内，以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是零级或接近零级速率释放。

(恒速或接近恒速）缓控制释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在2~8h 之间。

骨架型缓控释制剂：美施康定；渗透泵型缓控释制剂：拜新同；膜控型（包衣型）缓控释制剂：倍他乐克；植入型缓控释制剂：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（诺雷得）。

二、缓控释制剂特点1、三大优点延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性，如单硝酸异山梨醇酯缓释片；血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用，如非洛地平缓释片；降低胃肠道刺激，如硫酸亚铁缓释片。

2、三大缺点基于健康人群平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；缓控释药品成本较高，制造过程复杂，生产易出现质量问题（特别是膜控型）三、典型缓控释制剂的比较1、硝苯地平控释片在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。

它不受胃肠道蠕动和pH值的影响。

服药后，药片中的非活性成份完整地通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。

2、硝苯地平控释片降压更平稳硝苯地平缓释片：每服用一次能维持最低有效血药浓度（10ng／m1）以上时间约12小时，降压谷∶峰比值为21.4%。

硝苯地平控释片：多剂量给药后的血药浓度相对恒定，24小时内血药浓度的峰谷波动很小（0.9-1.2），降压谷峰比值高达85%以上。

3、硝苯地平控释片的不良反应发生率稍低硝苯地平控释片水肿的发生率约为9.9%，头痛的发生率约为3.9%（来源：药品说明书）。

硝苯地平缓释片的不良反应发生率不详。

但临床研究结果提示，缓释片所引起的外周水肿、头痛、面部潮红、心悸的发生率都高于控释片。

药品能否掰开吃，要从制剂学分析。

不能掰开吃的药品主要有一下几种情况：1.缓释制剂，有骨架型和包衣型等，骨架型的缓释制剂掰后，释放药品的比表面积增大，导致药物释放过快，起不到缓释作用；缓释包衣制剂的包衣膜具有缓释膜孔，掰开后内容结构与溶媒接触后缓释释放特征就破坏了。

2.控释制剂，控制释放的制剂，前面说的缓释制剂其实是控释制剂的一种，但控释制剂的释放必须达到衡量释放，达到这种要求是由其制剂结构决定的，自然控释制剂结构的药品不能掰开服用。

3.肠溶制剂，肠溶制剂药物主要在肠道吸收，掰开服用可能使制剂结构破坏，药物可能对胃部等产生刺激等。

以上只是一般的情形而言的，具体那些药品不能掰开服用，要具体进行分析，要结合具体药品制剂结构特征和临床疗效与可能的毒副反应综合考虑。

商品名化学成分剂量性状能否掰开或嚼碎服用瑞易宁格列吡嗪 5mg 白色薄膜衣片,除去包衣后显红棕色和浅红色双层片芯整片吞服，不能嚼碎、分开和碾碎唐贝克格列吡嗪 10mg 缓释胶囊，内容物为白色球形颗粒整粒吞服，不能掰开达美康格列齐特 30mg 白色椭圆形片，两面刻有印记不能掰开，不能嚼碎息宁卡比多巴左旋多巴 50mg200mg 淡粉色、略带黄色的椭圆形片可半片服用，但不能咀嚼和碾碎药片依舒佳林甲磺酸二氢麦角碱 2.5mg 白色、无味药片。

均匀外观，光滑致密的表面，有一条中间分界线，边缘无断裂不能掰开，不能嚼碎瑞潘通己酮可可碱 400mg 白色薄膜片整片吞服，不能嚼碎哈乐盐酸坦索罗辛 0.2mg 双色硬胶囊，内容物为类白色球形颗粒整粒服用，不要嚼碎福乃得复方制剂，含硫酸亚铁、维生素C 主要含硫酸亚铁525mg、VitC500mg 玫瑰红色薄膜衣的异形片,除去薄膜衣后显类白色和黄色的双层片,切开类白层,片芯显类白色或淡蓝绿色不能掰开，不能嚼碎德巴金丙戊酸钠和丙戊酸丙戊酸钠333mg丙戊酸145mg 白色椭圆形薄膜衣片,两面各一刻痕,除去薄膜衣后显白色可掰开艾迪莎美沙拉秦 500mg 缓释颗粒剂应吞服，不要咀嚼颇得斯安美沙拉秦 500mg 带浅棕色斑点的类白色至浅棕色片可掰开服用或置入水中（桔汁）成悬浮液后服用，但不可嚼碎泰舒达吡贝地尔 50mg 红色缓释包衣片,除去包衣后显白色吞服，不要咀嚼时尔平茶碱 100mg 胶囊剂，内容物为白色球状小丸整个胶囊吞服，或将胶囊中小丸倒在半食匙温水或流体食物中吞服皿治林咪唑斯汀 10mg 白色薄膜包衣片不能掰开商品名化学成分剂量性状能否掰开或嚼碎服用美丰头孢氨苄 0.25g 薄膜衣片，除去薄膜衣片后显类白色不能掰开、不能嚼碎诺邦克拉霉素 0.5g 薄膜衣片，除去膜衣后为白色或类白色不能压碎、不能咀嚼舒敏盐酸曲马多 100mg 薄膜衣片，除去膜衣后显白色或类白色整片吞服，不要咀嚼扶他林双氯芬酸钠 75mg 浅粉色三角形薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色整片吞服，不能嚼碎补达秀氯化钾 500mg 糖衣片，除去糖衣后显白色吞服，不得咬碎恬尔新盐酸地尔硫卓 90mg 微黄色薄膜衣片不能掰开，不能嚼碎拜新同硝苯地平 30mg 圆形双凸的坚硬玫瑰红薄膜衣片不能掰开纳欣同硝苯地平 20mg 黄色薄膜衣片除去包衣后显黄色不能咀嚼或掰碎服用波依定非洛地平 5mg 薄膜衣片，除去膜衣显白色不能掰开,不能压碎或咀嚼异乐定单硝酸异山梨酯 50mg 缓释胶囊，内容物为白色至类白色小丸整粒吞服，不可咀嚼畅欣达硝酸异山梨酯 20mg 类白色或浅黄色片整片吞服，不能嚼碎纳催离吲达帕胺 1.5mg 薄膜衣片，除去包衣后显白色不能掰开，不能嚼碎盖衡盐酸维拉帕米 0.12g 类白色片不能掰开，不能嚼碎培磊能甲磺酸二氢麦角碱 2.5mg 硬胶囊，内容物为白色至灰白色圆形颗粒能掰开芬必得布洛芬 300mg 缓释胶囊，内容物为白色球形小丸不能掰开。

骨架型缓释制剂课题说明和举例【篇一：骨架型缓释制剂课题说明和举例】释药小孔含药片芯 1．重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。

2．熟悉缓释和控释制剂的特点、分类；缓释和控释制剂的剂量计算。

3．掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。

4．熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。

5．了解缓释和控释制剂的体内、外评价。

（1）sustained release preparations 缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。

（2）controlled release preparations 控释制剂：系指药物能在预定的时间内自动地以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

（1）不是所有药物都适合，如剂量很大（＞1g）半衰期很短（缓释制剂。

（2）适用于具有长半衰期的某些药物，虽然其常规制剂口服后可产生较长时间的药效，但也产生显著的峰浓，引起毒副作用，制成缓释、控释制剂后，可降低毒副作用。

（3）不适用于具有特定吸收部位的药物。

（4）不适用于本身溶解度极差（＜0.1mg/ml）的药物，因吸收受其溶出限制。

图13-1口服给药血药浓度与时间的关系示意图※（1）溶出原理1）原理：由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。

根据noyes一whitney溶出速度公式通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。

若a、l、d、k与c保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。

adkdt dm （1）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。

的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。

（3）制成不溶性骨架片剂：（4）增加黏度以减少扩散速度：（5）制成植入剂：（6）制成乳剂：对于水溶性的药物，制成水/油型乳剂。

水相中的药物向油相扩散再由油相分配到体液。

＃1）原理： 2）方法：是通过化学键将药物和聚合物直接结合：药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。