原发性卵巢功能不全与自身免疫的研究进展

免疫调节药物在自身免疫性疾病治疗中的研究进展自身免疫性疾病是一类由免疫系统对人体正常组织产生异常的免疫应答而导致的疾病。

这些疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等，严重影响患者的生活质量。

传统的治疗方法包括激素和免疫抑制剂，虽然能够缓解症状，但常常伴随有严重的副作用。

因此，寻找更安全有效的治疗方法成为当前研究的重点之一。

免疫调节药物作为一种新兴治疗手段，在自身免疫性疾病治疗中显示出了良好的前景。

免疫调节药物是指能够调节免疫系统功能，平衡炎症应答的药物。

其机制主要包括调节T细胞、B细胞、抗体等多个免疫细胞和分子的功能，从而抑制炎症反应。

目前，常用的免疫调节药物包括免疫球蛋白、生物制剂、细胞因子等。

这些药物通过不同的途径调节免疫系统，治疗多种自身免疫性疾病，在临床上获得了广泛应用。

免疫球蛋白是一种来源于人体或动物血浆的一种蛋白质药物，具有调节免疫应答的作用。

目前临床上广泛应用的免疫球蛋白产品包括IVIg、SCIG等。

IVIg是从大量献血者中提取的免疫球蛋白，通过静脉滴注给予患者。

它能够调节T细胞、B细胞功能，降低免疫反应，减轻炎症。

IVIg在治疗多种自身免疫性疾病中显示出了良好的疗效，如免疫性血小板减少性紫癜、神经系统自身免疫性疾病等。

SCIG是一种患者可自行注射的免疫球蛋白药物，常用于长期治疗。

它具有逐渐调节免疫应答的作用，适用于自身免疫性疾病长期控制。

生物制剂是指通过基因工程技术制备的蛋白质药物，具有特异性调节免疫反应的作用。

常用的生物制剂包括TNF-α抑制剂、IL-1抑制剂、CD20抑制剂等。

这些药物能够针对特定的免疫分子或细胞发挥治疗作用，对疾病具有更精准的调节作用。

例如，TNF-α抑制剂是目前治疗类风湿关节炎、克罗恩病等自身免疫性疾病的主要药物之一。

它通过抑制TNF-α的作用，减少炎症反应，缓解症状，改善关节炎等疾病。

IL-1抑制剂、CD20抑制剂等也在治疗自身免疫性疾病中显示出了良好的疗效。

综述原发性卵巢功能不全遗传学病因的研究进展摘要：原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）的高度遗传异质性使遗传病因研究正面临巨大挑战。

已知的特发性卵巢功能不全散发病例中基因变异发生率可达约25%～30%。

目前广泛认为POI是一种由多基因决定的遗传倾向性疾病，不同人群间及不同种族间存在显著差异。

近年来，基因组测序技术被广泛用于散发病例的家系研究，成功发现了包括HFM1，SYCE1，STAG3，MCM8，MCM9，CLPP，HSD17B4，SOHLH1，eIF4ENIF1，RCTBT1，RCBTB1，SGO2，PSMC3IP和NUP107等诸多POI致病基因，巧合的是，其中大多都是参与减数分裂或DNA 损伤修复的重要调控因子。

卵巢功能不全涉及的候选基因之多，致病基因突变率之低，综合征型POI表型之复杂，都使找到真正的POI 致病基因难度增加。

POI的病因研究具有极大的发展前景，其诊疗也将因此得到革命性的革新。

本文综述了近年来通过不同研究方式得到的POI遗传学相关基因，为临床诊断和患者的临床个性化诊治提供理论基础。

关键词: 原发性卵巢功能不全，卵巢早衰，基因突变，遗传致病因素原发性卵巢不全的定义与发展原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）最早由Fuller Albright提出以区分继发性卵巢功能不全[1]。

2008年美国生殖医学学会（ASRM）正式使用该术语取代卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）[2, 3]，并以FSH 水平、生育能力和月经情况将疾病进程分为“隐匿性原发性卵巢功能不全”（occult POI）和“临床性原发性卵巢功能不全”（overt POI）[4]。

隐匿性POI主要以不孕为主诉，前期表现出正常月经及生化水平，仅有生育力下降，临床检查双侧卵巢总窦卵泡数<6个，抗苗勒管激素（AMH）水平低于0.5~1.1ng/ml(1ng/ml=7.14pmol/l)[2]，通常在1～6年后发展为临床性POI，低AMH反映卵巢储备低下，也预示着生育力保存治疗成功率可能较低。

卵巢早衰病因研究进展论文卵巢早衰是一种常见的女性生殖问题。

这种情况发生在女性年龄大约在40岁之前，往往会导致女性失去生育能力和荷尔蒙水平的变化。

近年来，卵巢早衰的病因研究获得了迅速进展，对于找到相关症状和治疗方法具有重要意义。

卵巢早衰是一种综合性的疾病，其病因极其复杂。

先天遗传、环境因素、药物刺激、损伤和自身免疫等多种因素可能都会导致卵巢早衰。

先天遗传因素主要包括X染色体与自主神经系统的异常，以及与莫尼尔氏综合征相关的基因。

环境因素包括毒物、膳食不平衡、生活压力和生活方式等。

药物刺激是另一个常见的卵巢早衰病因，包括化疗药物、较高剂量的放射线和使用某些药物。

损伤可以是手术、感染或自身免疫等方面引起的卵巢受损。

卵巢早衰的自身免疫病因研究领域也在不断发展。

前列腺抗原和卵巢细胞膜抗原1等抗原是免疫调节细胞的标志，它们的异常表达会影响生殖细胞的发育和功能。

目前，抗OVARIAN 代理抗体是一种与卵巢早衰相关的自身免疫病因，它广泛存在于卵巢早衰女性的血液中。

另外，还有一些研究认为凯因斯综合征、骨质疏松和甲状腺疾病等病情与自身免疫病因有关。

近年来，分子遗传学技术的发展使人们能够探索卵巢早衰的基因病因。

研究表明，POU1F1、SOX10和SALL4等基因与卵巢早衰有关。

LHCGR基因也与卵巢早衰相关，是调节成熟卵子的最主要的基因之一。

当前，卵子和卵泡的成熟、生长和发育是卵巢早衰病因研究的热点。

卵泡细胞生物学研究揭示了卵巢早衰细胞功能异常的表现，卵泡颗粒细胞内的代谢物等都会影响成熟卵子的质量和数量。

此外，卵巢早衰女性的卵泡数量和质量会受到基因表达的影响，包括FSR2、RGS2和TRAG3等。

要治疗卵巢早衰，必须理解它的根本性病因，以便快速找到治疗方法。

当前，一些治疗方式，如替代疗法和人工辅助生殖技术等已被广泛采用，以帮助女性保留生育和生活水平。

此外，一些研究人员正在开发新的药物，以治疗卵巢早衰的病因。

近年来，合理的生活方式也成为预防卵巢早衰的重要因素之一，花更多的时间放松身心、改善饮食，还是保持身体有规律运动，都是保证健康生活的常规操作。

内源性免疫性失调与自身免疫性疾病的相关性研究自身免疫性疾病是一类由机体免疫系统异常活化而导致的疾病。

它们通常会攻击和破坏机体正常组织和器官，引起慢性炎症和组织损伤。

内源性免疫性失调是一种导致自身免疫反应异常的因素，其与自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。

内源性免疫性失调是指机体免疫调节功能发生异常，导致免疫系统对自身抗原的正常调节和限制功能受损。

这可能由遗传因素、环境因素和免疫兴奋剂等多种因素引起。

当内源性免疫性失调发生时，机体的免疫系统对正常组织抗原产生异常免疫反应，进而导致自身免疫疾病的发生。

研究表明，内源性免疫性失调与自身免疫性疾病之间存在着密切的相互作用。

在内源性免疫性失调的状态下，机体对自身抗原产生过度活化的免疫反应。

这些异常免疫反应对正常组织和器官造成了损伤，这就是自身免疫性疾病的发生机制之一。

内源性免疫性失调通常与一系列免疫异常相关的遗传因素有关。

研究发现，某些特定基因的突变与自身免疫性疾病的发生密切相关。

这些基因编码的蛋白质可能参与免疫调节过程中的信号传导、抗原呈递和T细胞活化等关键步骤。

当这些基因发生突变时，免疫系统的正常调节功能受到了破坏，导致异常的免疫反应和自身免疫性疾病的发生。

此外，环境因素也被认为是内源性免疫性失调和自身免疫性疾病发生之间的重要因素。

环境因素包括感染、毒物暴露、营养因素和生活方式等。

这些因素可以直接或间接地干扰免疫系统的正常功能，导致内源性免疫性失调。

在一些自身免疫性疾病中，环境因素与特定基因的相互作用被认为是其发生的触发机制。

另外，内源性免疫性失调还可以由于某些免疫兴奋剂的使用而引起。

例如，长期使用某些药物或接种某些疫苗可能导致机体免疫系统异常激活，进而引发自身免疫性疾病。

这种情况下，内源性免疫性失调是由外源性因素引起的，但其与自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。

总之，内源性免疫性失调与自身免疫性疾病之间存在着紧密的相关性。

内源性免疫性失调可能由基因突变、环境因素以及免疫兴奋剂等因素引起，导致免疫系统对自身抗原的正常调节和限制功能受损。

医学研究中的自身免疫性疾病研究自身免疫性疾病（Autoimmune Disease）是指机体的免疫系统出现异常反应，攻击和破坏自身组织和器官。

医学界对自身免疫性疾病的研究已经取得了显著的进展，不仅对其发病机制有了较为清晰的认识，还积极寻求治疗和预防的方法。

本文将着重探讨自身免疫性疾病的研究进展，并展望未来的发展方向。

首先，自身免疫性疾病的研究需要深入了解其发病机制。

过去几十年的研究表明，自身免疫性疾病的发病与遗传、环境、免疫系统失调等多种因素相关。

现代生物技术的快速发展为研究提供了有力的工具，比如基因测序技术、高通量筛选技术等。

通过这些技术的应用，研究者们能够更加准确地识别自身免疫性疾病的易感基因，揭示其遗传背景。

其次，有不少自身免疫性疾病的发病与免疫系统异常有关。

研究人员通过深入研究免疫细胞、细胞因子、免疫相关受体等，在免疫系统水平上寻找治疗突破点。

例如，炎症因子肿瘤坏死因子（TNF）在自身免疫性疾病发病过程中起着重要作用，抗TNF抗体治疗在临床上被广泛应用。

通过深入研究免疫系统的细微变化，可以为疾病的治疗提供新思路。

此外，免疫调节剂的研究也是自身免疫性疾病领域的重要方向之一。

免疫调节剂可以调节机体的免疫反应，抑制自身免疫反应或者增强免疫功能，从而达到治疗的目的。

目前已经有多种免疫调节剂被应用于自身免疫性疾病的治疗，如抑制剂和激活剂等。

然而，现有的免疫调节剂存在一定的副作用，因此研究人员正致力于开发更高效、更安全的免疫调节剂。

此外，越来越多的研究聚焦于微生物与自身免疫性疾病之间的关系。

肠道菌群研究表明，肠道菌群与自身免疫性疾病发病有密切关系。

研究人员探索如何通过改变肠道菌群的结构和功能，来调节免疫反应，从而控制自身免疫性疾病的病情。

这一领域的研究还处于初级阶段，但给我们带来了新的治疗思路和方法。

总之，自身免疫性疾病的研究在不断取得新的突破。

了解其发病机制、免疫调节剂的研发、微生物与疾病之间的关系等方面的研究都为自身免疫性疾病的治疗和预防提供了新的思路和方法。

自噬缺陷在早发性卵巢功能不全发病中的作用及机制研究早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency,POI)又被称为卵巢早衰(Premature ovarian failure,POF),是一种以卵巢功能过早衰退为特征的临床综合征,表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)和血清促性腺激素水平升高、雌激素降低。

POI不仅影响女性生育能力,更因内分泌紊乱增加了心血管疾病、骨质疏松等多种慢性疾病的患病风险,给女性的身心健康带来严重的威胁。

目前,POI的临床治疗措施主要是通过激素替代疗法维持月经,并可以缓解雌性激素缺乏引起的相关症状,但由于卵巢功能衰竭的不可逆性,尚无有效方法改善或恢复患者的卵巢功能。

因此,明确病因并阐明POI的发病机制对于风险人群的筛查、预警、早期诊断和干预具有重要意义。

POI病因复杂且高度异质,常见病因包括遗传因素、医源性因素、自身免疫异常、环境因素等。

遗传因素能解释大约20%-25%患者的发病原因,其中染色体异常是POI的主要病因之一,约占POI患者的15%;致病基因突变约占病因的10%左右,且多数致病基因与卵泡发生发育、减数分裂或DNA损伤修复过程相关。

另外,医源性损伤和自身免疫异常各占POI病因的10-15%,目前半数以上的患者病因仍不明确,有待于从多角度开展深入研究。

自噬是一种真核生物细胞中高度保守的自我降解途径,利用溶酶体内的水解酶对细胞内蛋白质和细胞器等一系列底物进行降解与循环利用。

自噬不只是简单的物质清理,而是能够帮助细胞自我更新和维持稳态,调节细胞代谢适应性并进行质量控制,各种原因引起的自噬异常可以导致肿瘤、神经退行性疾病等多种疾病的发生。

相关研究表明,自噬稳态的维持对于卵巢正常功能的发挥至关重要。

自噬参与调控卵母细胞和颗粒细胞的增殖、凋亡、分化等生物学过程,自噬的失调会导致卵泡发育障碍和闭锁,进而造成卵巢功能的衰退。

因此,我们推测细胞自噬调控的异常可能参与了POI的发生发展过程。

DOI:10.12280/gjszjk.20200251王美雲，周建政△【摘要】近年来原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）、不明原因的早期自然流产、复发性流产、胚胎停育等生育能力低下和反复生育失败的疾病越来越多，女性生殖健康也日益受到关注。

脆性X智力低下1（fragile X mental retardation1，FMR1）基因参与胚胎发育的基因调控过程，该基因的突变可引起多种女性生殖健康疾病，且与绝经年龄相关。

因此FMR1基因的筛查对协助诊疗女性生殖健康疾病有重要的临床价值，也为疾病的早期预防、诊断和治疗提供了新思路。

【关键词】原发性卵巢功能不全；重复序列，核酸；突变；脆性X智力低下蛋白质；流产，自然；绝经，过早；脆性X智力低下1基因FMR1Gene Mutations and Female Fertility and Pregnancy Outcome WANG Mei-yun,ZHOU Jian-zheng.The Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University,Taiyuan030000,China(WANG Mei-yun);Department of Obstetrics and Gynecology,The Second Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan030000,China(ZHOU Jian-zheng)Corresponding author:ZHOU Jian-zheng,E-mail:****************【Abstract】In recent years,there are more and more diseases of low fertility and repeated fertility failure,such as primary ovarian insufficiency(POI),unexplained early spontaneous abortion,recurrent abortion,embryotermination and so on.Fragile X mental retardation1(FMR1)gene is involved in the gene regulation of embryonicdevelopment.The mutations of FMR1gene can cause a variety of female reproductive health diseases.Themutations of FMR1gene are also related to menopausal age.Therefore,the screening of FMR1gene has importantclinical value in the diagnosis and treatment of female reproductive diseases,and also provides new ideas for theearly prevention,diagnosis and treatment of the disease.【Keywords】Primary ovarian insufficiency;Repetitive sequences,nucleic acid;Mutation;Fragile X mentalretardation protein;Abortion,spontaneous;Menopause,premature;Fragile X mental retardation1gene（ＪＩｎｔＲｅｐｒｏｄＨｅａｌｔｈ蛐ＦａｍＰｌａｎ，2021，40：64-69）·综述·基金项目：白求恩·生育调控与优生研究计划（BCF-HE-SY-20200511-009）作者单位：030000太原，山西医科大学第二临床医学院（王美雲）；山西医科大学第二医院妇产科（周建政）通信作者：周建政，E-mail：****************△审校者1991年，荷兰科学家Verkerk在X染色体上应用定位克隆法首次发现脆性X智力低下1（fragile Xmental retardation1，FMR1）基因。

DOI:10.12280/gjszjk.20200406伏玉洁，孙小燕，张学红△【摘要】由于社会角色转变，女性生育延迟现象明显，女性生育力的降低显著早于全身机体的衰老，卵巢储备一般在35岁开始下降。

而早发性卵巢功能不全是女性在40岁之前卵巢功能衰退的临床综合征，以月经紊乱伴高促性腺激素及低雌激素为特征，影响女性的身心健康。

目前发病机制尚不明确。

早发性卵巢功能不全动物模型是研究的基础，不同模型制备特点不尽相同。

本文就早发性卵巢功能不全研究中，常见啮齿类动物模型，如免疫反应、放化疗、连续超排卵、D-半乳糖诱导和基因编辑等模型的制备方法、特点及判断标准进行综述，为探索早发性卵巢功能不全的发病机制、开发新的治疗方法提供研究基础。

【关键词】早发性卵巢功能不全；模型，动物；化放疗；基因；排卵诱导Animal Model of Premature Ovarian Insufficiency FU Yu-jie,SUN Xiao-yan,ZHANG Xue-hong.The FirstClinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou730000,China(FU Yu-jie,SUN Xiao-yan);ReproductiveMedicine Hospital of The First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou730000,China(ZHANG Xue-hong)Corresponding author:ZHANG Xue-hong,E-mail:*****************.cn【Abstract】The childbearing time of woman has been postponed and the willingness decreased,with alarge trend.However,female fertility decrease is earlier than the body physiological senescence,and ovarianreserve remarkably declines from the age of35.Premature ovarian inscufficiency(POI)is a clinical syndrome ofdecreased ovarian function before the age of40,which is characterized by menstrual disorder with highgonadotropin and low estrogen level.It is true that POI affects the physical and mental health of women.Atpresent,the mechanism of POI is not clear.The POI animal model is the basis of the research,and the preparationways of different models are different.This article reviews the preparation methods,characteristics and judgmentcriteria of common rodent animal models of POI,such as the models of immune,chemoradiotherapy,continuousovarian stimulation,D-galactose induction and gene editing.These models provide practical tools for researchers toexplore the pathogenesis of POI and to develop new therapeutic ways.【Keywords】Primary ovarian insufficiency；Model，animal；Chemoradiotherapy；Genes；Ovulation induction（ＪＩｎｔＲｅｐｒｏｄＨｅａｌｔｈ蛐ＦａｍＰｌａｎ，2021，40：131-136）·综述·基金项目：国家自然科学基金（81960273）；兰州大学第一医院院内基金（ldyyyn2018-32）作者单位：730000兰州大学第一临床医学院（优玉洁，孙小燕）；兰州大学第一医院生殖医学专科医院（张学红）通信作者：张学红，E-mail：*****************.cn△审校者卵巢是女性主要的内分泌和生殖器官。