时辰药理学与临床合理用药

临床药理学
临床药理学
第5版
主Leabharlann Baidu
编
李
俊
第十一章 时辰药理学与临床 合理用药
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目 录
第1节 第2节 第3节 第4节 概述 时辰药理学对药动学的影响 时辰药理学对药效学的影响 时辰药理学的临床应用
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第1节 概述
时辰药理学是研究药物与生物的内源性周期节
律变化关系的科学。
生物节律（biological rhythm)：机体内各种不 同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生 物节律。
5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和 睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性地而疗效好
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本章幻灯制作： 何明 刘丹 (南昌大学药学院)
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药物疗效的昼夜节律
传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比 洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最 高） 青霉素皮试：反应峰值23:32
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药物疗效的昼夜节律
传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比 他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成， 因此晚间给药作用强 茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、 组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药
动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 环己巴比妥引起的睡眠持续时间

酶活性最低的时间段(明期)最长 酶活性最高的时间段(暗期)最短
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三、机体节律性对药物代谢的影响
动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 阿司匹林6：00时给药，消除慢、半衰期长
某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注，也表现出
明显的昼夜节律性
胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。
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24h人体对胰岛素的需求量
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尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加， 因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早
晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且
其作用增强的程度较胰岛素更大。
上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使
药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。
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氨茶碱：白天吸收较快，而晚间吸收较慢，可 采取日低夜高的给药方案
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抗肿瘤时辰治疗
正常细胞周期存在日周期节律性；缓慢生长和 分化良好的肿瘤维持近日节律；快速增值的肿 瘤表现为8～12h的超昼夜节律
不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性
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抗肿瘤时辰治疗
人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异 通过时间治疗学，可使毒副作用降低50%
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第1节 概述
长时程节律（如月经周期）
中时程节律（24小时昼夜节律）
短时程节律（如心跳、呼吸节律）
近年节律性：冬眠、洄游、迁徙
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生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）
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生物钟特点
光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的 视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）
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哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗
呼吸困难在23:00～5:00，发作多见于凌晨过 敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰胆碱 和组胺敏感性增加、糖皮质激素水平下降
β2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾 上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好
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哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗
糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小
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生物钟特点
谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神经递质 生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗
的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐
渐漂移
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生物三节律
体力节律 情绪节律 智力节律
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常见的昼夜节律
睡眠—觉醒的昼夜节律 体温、血压和心率的昼夜节律：

体温、心率：昼夜节律和睡眠—觉醒节律同 步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜 间睡眠时，体温较低，心率较慢。
血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而血浆蛋白结合
率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性 地西泮
口服给药：早9：00 Cmax升高，tmax缩短，t1/2和 AUC无变化
静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度 高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高
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地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化
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三、机体节律性对药物代谢的影响
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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律
总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，
尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性
磷酸酶则具有夜高昼低的特点；
尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在 4:00～8:00，而峰值在正午到傍晚。
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内分泌具有昼夜节律
各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多
有昼夜节律。
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四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响
尿的pH有昼夜节律性 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的 药物，其排泄也存在昼夜节律 庆大霉素

0时给药：CL降低，t1/2延长，AUC增大 8或16时给药：药动学参数无差别
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第3节 时辰动力学对药效学的影响
药物毒性的昼夜节律
慢性毒性 亚急性毒性 急性毒性 尼可刹米：同一剂量，14:00-67%，2:00-33% 氨茶碱：LD50给药，12:00-63%，16%-75%， 24:00及4:00-10%
三、心血管药物的时辰药理学
高血压的时辰治疗 人体血压的波动：6～12点较高水平 Β受体阻断剂和钙通道阻断剂对白昼的血压和 心率效果优于夜间 对凌晨的血压升高和心率失常效果不佳
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心绞痛的时辰治疗
心肌梗死早晨的发病率增加，9～10点达高峰 不稳定性心绞痛发作高峰集中在6～12点 传统的维持血药浓度稳定的观点待思考 硝酸甘油、地尔硫卓效果上午优于下午，但普 萘洛尔相反
人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少， 清晨觉醒后达到峰值； 人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉 醒时。
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分 类
时辰药理学主要研究内容包括两方面： 一方面是研究机体的生物节律对药物作用或药物 体内过程的影响，即时辰药动学； 另一方面研究药物在机体生物节律的影响下对机 体的作用，即时辰药效学。
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第2节 时辰药理学对药动学的影响
机体昼夜节律性对药动学的影响表现在影响
药物的吸收、分布、代谢及排泄。
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一、机体节律性对药物吸收的影响
早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向
茶碱：Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无 差别，注射时差异消失 阿米替林：结果与前者相似
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二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响
血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉 压也有相同的节律。

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常见的昼夜节律
单胺类递质的昼夜节律：

脑内5-HT含量昼期高于夜期；

血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好 相反；
鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜 间。

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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低 而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；
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第4节 时辰药理学的临床应用
一、肾上腺皮质激素与时辰药理学
全日量早8点给药优于等量多次给药 先多后少优于一日一次给药方案
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二、糖尿病与胰岛素时辰治疗
糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节 律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无 此节律性。
胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿
病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时至9时对