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用时辰药理学指导临床合理用药【摘要】参考大量有关文献和资料,结合临床实际,分析机体对常用药物代谢的节律特点,指导临床合理给药,既提高了疗效,又最大限度地减少不良反应的产生。
【关键词】时辰药理学;合理用药时辰药理学[1](chronopharmacology)是研究与时间相关的机体对药物的生理反应,包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等依时间而发生变化的规律。
1心血管类药物正常人24h动态血压(ABPM)曲线呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状,昼夜血压有一定的节律,即6:00～10:00、16:00～18:00血压最高,达到峰值,到午夜02:00～03:00降至最低谷。
传统的一日三次的等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物的浓度保持相对恒定,但不能平稳降压。
所以不宜按照传统的给药方法,而是要根据血压变化的特点,选择最佳给药时间。
半衰期较短、一天需多次服药的药物如卡托普利、尼群地平等宜在上午9:00～10:00及下午17:00～18:00点两个血压峰值前0.5h给药,以产生明显的降压效果,因9:00～10:00血压为主峰,下午17:00～18:00血压为次峰,上午用药量应略大。
有研究表明[2],不同类型药物对24h 血压的影响不同,β受体阻断药主要降低白天血压,但夜间服用长效β受体阻断药可防止晨起心率快、血压升高和心肌缺血;ACEI夜间降低收缩压与舒张压明显,并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律特征。
硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强,早晚两次服用20～60mg可有效降低血压,并可明显控制血压的节律性波动,维拉帕米则与硝苯地平相似而作用较弱[3]。
受体阻断药如特拉唑嗪宜在睡前服用既能有效控制非勺型患者夜间的高血压,又能减少体位性低血压等副作用的发生。
利尿降压药氢氯噻嗪在早上7:00服用副作用最小,呋塞米在上午10:00服用作用最强。
2消化系统类药物为很好地发挥疗效,消化系统药物大多在餐前服用,如胃肠动力药多潘立酮、甲氧氯普安、西沙比利、莫沙比利;胃肠解痉药如溴丙胺太林、颠茄合剂;助消化药如多酶片、乳酸菌素等;胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋等,空腹服用使药物充分作用于胃壁,需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜,若需合并应用制酸药,则两类药应间隔1小时服用。
![时辰药理学在合理用药中的应用[1]](https://img.taocdn.com/s1/m/b66fc5c95022aaea998f0ff1.png)
药学服务ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣａｒｅＰＨＡＲＭＡＣＩＳＴ研究表明，心肌梗死、心律失常、脑梗死、高血压和心绞痛等疾病及由此而引起的死亡都有明显的昼夜节律特点，如脑梗死最易发作的时间在凌晨３点，心肌梗死的好发时间在上午８点至下午１３点（是夜间的３倍），其死亡率在清晨睡醒后３小时内最高，如果治疗药物浓度在此时处于峰值，则可显著降低发作率和死亡率。
在哮喘病用药中的应用据统计，哮喘在睡眠时的发作率是白天的１００余倍。
因为凌晨０：００－－２：００是哮喘患者对诱发支气管痉挛的乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间，因此呼吸道变得狭窄，哮喘极易发作。
故平喘药以临睡前服用效果最佳【７】。
晚上服茶碱比白天服有较低的血药峰浓度和较长的药物达峰时间，说明茶碱有药动学的昼夜节律。
比较白天２次与每天一次口服茶碱片的疗效结果显示，每晚８点口服一次的平喘效果显著优于每Ｅｌ２次的给药方案。
特布他林的药动学和药效学也有昼夜节律，晚间用药的疗效也优于白天给药，可以提高平喘药的疗效和减少不良反应。
在癌症治疗用药中的应用近年来的动物试验和临床研究发现，癌症病人的临床症状和癌细胞的分裂，存在着昼夜的节律变化。
若顺应这种变化择时给药，可充分调动体内各种抗病因素，增强抗癌药物的作用并减少不良反应。
癌细胞在上午１０时生长繁衍最快，分裂出来的小颗粒状癌细胞则在晚上１０：Ｏ肚１１：ＯＯ最活跃，而正常生物细胞则在凌晨４时繁衍最快。
美国学者对接受化疗药物治疗卵巢癌的患者，进行对比观察治疗，发现根据癌细胞分裂周期的节律性用药的患者较不定时随便用药的患者，存活时间可延长３倍。
大多资料研究表明，癌症患者用药的最佳时间为上午１０时。
而阿片类镇痛药用于癌症病人止痛，以夜晚临睡前服用为好，因为人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，这与脑中存在的内源性脑啡呔等止痛物质有关。
在消化道溃疡用药中的应用Ｈ：受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁等吸收受食物的影响，空腹服用吸收快，对胃酸分泌的抑制作用出现过早，与食物中和胃酸的作用重叠，达不到减少胃酸分泌的目的。
时辰药理学与临床合理用药时辰药理学又称时间药理学，核心研究机体的生物规律、药物的代谢特点、治疗效果、毒副作用与机体作用的时间规律。
人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温调节、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。
机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也具有了昼夜节律性变化。
现在根据时辰药理学，临床对于一些药物选择最佳时间给药，以取得最佳的治疗效果。
1.季节与临床用药[1]中国的传统医学对于时辰药理学也有着较早的认识和丰富的经验。
许多古典医学专著如《本草纲目》、《伤寒杂病论》、《千金翼方》等都有着大量与季节有关的用药方法的记载。
比如“冬季不宜用白虎、夏季不宜用青龙”、“冬宜补中益气、夏宜祛风疏气”等。
在用药时间上，中医古方中也有餐前服用、餐后服用、五更服用、晌午服用、不择时间服用等记载。
2.时间与临床用药2.1 早晨或上午起伏式给药2.1.1 糖皮质激素肾上腺分泌糖皮质激素的高峰是上午8点左右，中午开始下降，午夜0点降至最低。
如果把糖皮质激素的给药时间与人体的生理节律性同步，既可获得最佳疗效，又减轻了对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。
研究表明，将传统的每日分次给药方案改为每日上午7:00-8:00一次给药，可提高疗效，减少不良反应，对长期用药患者突然停药也很少发生停药危象。
对于作用时间长的药物，如地塞米松、倍他米松等，可采取隔日疗法，将两天的总量于一天上午7:00-8:00一次给药，这种给药方法对于需长期用药的患者尤为适合。
2.1.2 降压药正常人24h动态血压（ABPM）呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状，即6:00-10:00、16:00-18:00血压最高，达到峰值，午夜02:00-03:00降至最低谷。
传统的一日三次等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物浓度保持恒定，但是不能平稳降压。
患者在血压达高峰时，常出现头晕、头痛等症状，且易发生脑出血，而血压最低时又易发生脑动脉供血不足，血流缓慢易形成脑血栓和冠脉血栓。
时辰药理学与最佳给药时间临床给药方案的设计一般基于药代动力学参数和具体给药方式。
在长期的临床实践中发现，发现相同剂量、相同剂型、相同产地、相同批号的同一药物在不同的给药时间，其产生的治疗效果不一样。
逐渐地在20世纪50年代有学者提出了“时辰药理学”，其主要研究根据机体自身的节律变化，选择合适的用药时机，以达到最小剂量、最佳疗效、最小毒性，来改善病人的生存质量。
生物节律与时辰药理学人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代謝、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。
机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也有昼夜节律性变化。
例如：心力衰竭患者对洋地黄、地高辛等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药疗效约高40倍。
时辰疗法与时辰药理学随着对时辰药理学的研究和不断发展，提出了与传统用药方案完全不同的全新用药概念。
传统的用药方案是将全天的剂量等量的分成几次服用，这种均分法是建立在机体的生理功能、病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内是恒定不边的，而传统用药方案则是根据机体的节律性变化来确定最佳的用药时间与剂量，显然传统的均分法给药方案将逐渐被时辰疗法所替代是必然的趋势。
利用时辰药理学选择最佳给药时间3.1 需早上或上午使用的药物3.1.1 糖皮质激素人体激素分泌呈昼夜节律性变化，分泌的峰值在早晨7~8时，将1天的剂量于上午7~8时给药或隔日早晨1次给药，可减轻对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制，减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果。
3.1.2 抗高血压药人的血压在1天24小时中大多数呈“两峰一谷”的状态波动，即9~11时、16~18时最高，从18时起开始缓慢下降，至次日凌晨2~3时最低。
故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。
高血压患者以7时和14时2次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，1天服用1次的控释制剂多在7时给药。
