竞争风险模型在吸烟与缺血性脑卒中复发关系研究中的应用_詹凤羽

Dickkopf-1联合血小板-纤维蛋白凝块强度对急性缺血性脑卒中患者复发的风险评估价值司峥;陈栋肖;汪敬业【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2022(38)11【摘要】目的探讨Dickkopf-1(DKK-1)联合血栓弹力图仪(TEG)参数对急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者复发的风险的评估价值。

方法选取AIS 患者293例作为研究对象,根据AIS患者的复发情况分为复发组和非复发组。

收集所有研究对象的一般资料、TEG参数。

采用酶联免疫吸附试剂盒检测血清DKK-1的水平。

分析AIS患者复发的危险因素以及相关指标对AIS患者复发的评估价值。

结果复发组的房颤史比例明显高于非复发组(P <0.05)。

复发组的凝血反应时间(RT)、凝血形成时间(KT)均低于非复发组,血小板-纤维蛋白凝块强度(MAADP)、DKK-1均高于非复发组(P <0.05)。

有房颤史以及MAADP、DKK-1过高均是AIS 患者复发的危险因素(P <0.05)。

DKK-1联合MAADP对AIS患者复发的风险的评估价值较高,曲线下面积为0.891(95%CI:0.843~0.938)。

结论 DKK-1、MAADP与AIS患者复发情况密切相关,二者联合应用对AIS患者复发的风险的评估价值较高。

【总页数】4页(P1319-1322)【作者】司峥;陈栋肖;汪敬业【作者单位】安徽医科大学第一附属医院神经内科;蚌埠市第一人民医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R743.3【相关文献】1.90天复发风险评估量表和艾森脑卒中风险分层量表对急性缺血性脑卒中复发风险预测价值2.ESRS 和 SPI-Ⅱ评分对急性缺血性脑卒中患者复发风险的评估作用3.超声造影时间-强度曲线联合Essen卒中风险评分预测缺血性脑卒中复发风险的价值4.血小板—纤维蛋白凝块强度、P-选择素与急性脑梗死患者复发的相关性及其预测价值5.血栓弹力图联合凝血功能检测对缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的评估价值研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

RRE-90、ESRS和SPI-Ⅱ评分对缺血性脑卒中复发风险预测价值比较蔺雪梅;王芳;王静;逯青丽;曹欢;段康丽;吴松笛【摘要】目的:比较90 d复发风险评估量表(RRE-90)、ESSEN卒中风险评估量表(ESRS)和卒中预测工具-Ⅱ(SPI-Ⅱ)量表对缺血性脑卒中患者卒中复发的预测价值.方法:前瞻性连续纳入诊治的急性缺血性脑卒中患者,全面收集患者的临床资料.住院期间对患者进行RRE-90、ESRS和SPI-Ⅱ量表评分.患者出院后1月、3月、6月及1年时进行随访,记录卒中复发情况.计算各个随访点三种评分受试者工作曲线下面积(AUC),对比三种量表预测卒中复发的效能.结果:排除基线不全、失访等患者后,研究最终纳入患者471例.1年随访结束时,卒中复发40例,累计复发率为8.75％.对比各随访点RRE-90、ESRS和SPI-Ⅱ评分的AUC发现,随访1月、3月时RRE-90预测效能优于ESRS和SPI-Ⅱ(P<0.05),1年时ESRS和SPI-Ⅱ预测效能则优于RRE-90(P<0.05).ESRS与SPI-Ⅱ预测效能类似(P>0.05).结论:应用RRE-90、ESRS和SPI-Ⅱ量表均能预测卒中复发.RRE-90对卒中短期复发预测效果优于ESRS和SPI-Ⅱ量表,ESRS和SPI-Ⅱ量表对卒中复发预测效能效果相近,且在预测卒中长期复发上二者均优于RRE-90.【期刊名称】《陕西医学杂志》【年(卷),期】2019(048)005【总页数】4页(P599-602)【关键词】缺血性脑卒中;复发;复发风险评估量表;卒中风险评估量表;卒中预测工具-Ⅱ;预测效能【作者】蔺雪梅;王芳;王静;逯青丽;曹欢;段康丽;吴松笛【作者单位】西安市第一医院西安710002;西安市第一医院西安710002;西安市第一医院西安710002;西安市第一医院西安710002;西安市第一医院西安710002;西安市第一医院西安710002;西安市第一医院西安710002【正文语种】中文【中图分类】R743.3脑卒中现已经成为导致我国成年人死亡、残疾的首位病因，具有高发病率、高病死率和高致残率的特点[1-2]。

㊀基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目ꎻ烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信ꎬ男ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药物制剂开发ꎬＥ－ｍａｉｌ:４０７３５３７２６＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:薛云丽ꎬ女ꎬ硕士ꎬ工程技术应用研究员ꎬ研究方向:制药工程技术及知识产权保护ꎬＴｅｌ:０５３５－３８２８００９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｘｕ￣ｅｙｕｎｌｉ＠ｌｕｙｅ.ｃｏｍ阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信１ꎬ王艳莉２ꎬ王萌１ꎬ薛云丽１(１.山东绿叶制药有限公司ꎬ山东烟台２６４００３ꎻ２.烟台市科技创新促进中心ꎬ山东烟台２６４００３)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位ꎬ但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象ꎬ引发了严重的社会问题ꎮ美国作为药品滥用程度最严重的国家之一ꎬ２０１１年前后ꎬＦＤＡ先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则ꎬ加快并促进了药品防滥用方面技术的革新ꎮ本文根据«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析ꎬ期望对国内相关领域的研究提供帮助ꎮ关键词:阿片类药物ꎻ防滥用技术ꎻ聚氧乙烯ꎻ拮抗剂ꎻ厌恶剂中图分类号:Ｒ９６９.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１７８－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１３Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｉｅｓｏｎｏｐｉｏｉｄｓｗｉｔｈａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＤＩＮＧＪｉａｘｉｎ１ꎬＷＡＮＧＹａｎｌｉ２ꎬＷＡＮＧＭｅｎｇ１ꎬＸＵＥＹｕｎｌｉ１(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｙｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＹａｎｔａｉＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｒｏｍｏｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｐｉｏｉｄｓｈａｖｅｐｌａｙｅｄａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｓｅｖｅｒｅｐａｉｎ.Ｂｕｔａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅａｎｄａｄｄｉｃｔｉｏｎｈａｖｅｅｍｅｒｇｅｄｉｎｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓｃａｕｓｅｄｓｅｒｉｏｕｓｓｏｃｉａｌｐｒｏｂｌｅｍｓ.ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｕｎｔｒｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｍｏｓｔｓｅｒｉｏｕｓｄｒｕｇａｂｕｓｅ.Ａｒｏｕｎｄ２０１１ꎬＦＤＡｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅｌｙｉｓｓｕｅｄａｓｅｒｉｅｓｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｎｄｅｖａｌ￣ｕａｔｉｏｎｒｕｌｅｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄｓꎬｓｐｅｅｄｉｎｇｕｐａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ.Ｗｅａｎａｌｙｚｅｓｖａｒｉｏｕｓｏｐｉｏｉｄｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｓｅｖｅｒａｌｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｐｒｏｐｏｓｅｄｉｎｔｈｅ"Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ".Ｉｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｄｏｍｅｓｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｐｉｏｉｄｓꎻＡｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔꎻＰＥＯꎻＡｎｔａｇｏｎｉｓｔꎻＡｖｅｒｓｉｏｎ㊀㊀阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药[１]ꎬ临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物ꎬ强阿片类包括吗啡㊁芬太尼㊁哌替啶㊁羟考酮等ꎬ弱阿片类药物分为可待因㊁双氢可待因等ꎮ阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的μ㊁δ㊁κ受体ꎬ能发挥中枢镇痛作用ꎬ并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感[２]ꎬ同时也会产生抑制呼吸㊁抑制肠胃运动及心动过缓等副作用ꎮ阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机ꎮ阿片类药物滥用涉及的医疗保健㊁生产力损失㊁成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担ꎮ美国人口数量占全球的５％ꎬ而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的７０％[３]ꎬ２０１９年美国药物过量死亡病例中ꎬ超过７０％的死亡与阿片类药物有关ꎬ涉及人数近５００００人[４]ꎮ而受到ＣＯＶＩＤ－１９大流行的影响ꎬ２０２０年美国的药物过量死亡病例增加至９２０００人ꎬ其中６２％的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片类药物ꎬ为２０１３年的１８倍[５]ꎮ由于历史原因ꎬ我国对阿片类药物的使用十分谨慎ꎮ我国拥有着全世界五分之一的人口ꎬ阿片类药物的使用量不足全世界的５％ꎮ近十年来阿片类药物的使用量逐年增长[６]ꎬ对阿片类药物的使用如分娩镇痛㊁意外伤害等方面的接受度也有所提高ꎬ同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程ꎮ对此ꎬ国家药品监督管理局药品审评中心(ＣＤＥ)于２０２３年３月发布«阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)»建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究ꎮ１㊀阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂ꎮ然而ꎬ也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型[７]或改变给药途径(例如ꎬ包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度[８]ꎮ由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大ꎬ故相对速释制剂更易实现 剂量倾泻 (ｄｏｓｅ－ｄｕｍｐｌｉｎｇ)效应ꎬ即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物ꎬ以实现更强的精神活性[９－１０]ꎮ除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外ꎬ饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法[１１]ꎮ与水相比ꎬ一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度ꎬ乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化ꎬ因此可以观察到药物突释ꎬ这被称为酒精诱导的剂量倾泻ꎬ这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命[１２]ꎮ为改变阿片类药物滥用ꎬ引导企业对药品技术的进步及革新ꎬ美国ＦＤＡ于２０１５年颁布«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»和２０１７年颁布«ＧｅｎｅｒａｌＰｒｉｎ￣ｃｉｐｌｅｓｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｃｅｏｆＧｅｎｅｒｉｃＳｏｌｉｄＯｒａｌＯｐｉｏｉｄＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ»ꎬ规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究㊁药代动力学研究㊁可能的临床滥用研究ꎻ并在上市后进行额外研究ꎮＣＤＥ于２０２３年３月发布的«阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)»具体内容与ＦＤＡ指导原则大致相同ꎮ２㊀阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况ꎬ总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下７种情况ꎬ分述如下ꎮ２.１㊀应用物理/化学屏障技术２.１.１㊀应用物理屏障技术㊀物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释㊁吸收及提取ꎬ常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊁蔗糖乙酸异丁酸酯(ＳＡＩＢ)㊁脂类㊁超吸收剂㊁陶瓷颗粒等[１３]ꎬ近年来ꎬ由于ＰＥＯ的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因ꎬ高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备ꎬ如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇(ｍＰＥＧ)聚合物(ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ)等[１４]ꎮ近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表１所示ꎮ表１㊀应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理ＦＤＡ状态ＯＲＯＳＥｘａｌｇｏＥＲ盐酸氢吗啡酮Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司片㊁包衣已撤市ＩＮＴＡＣＯｐａｎａＥＲ盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型已撤市ＮｕｃｙｎｔａＥＲ盐酸他喷他多詹森制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型在售ＡＶＥＲＳＩＯＮＯｘａｙｄｏＩＲ盐酸羟考酮Ａｃｕｒａ制药公司聚氧乙烯直压在售ＢｅａｄＴｅｋＺｏｈｙｄｒｏＥＲ胶囊酒石酸氢可酮Ｚｏｇｅｎｉｘ制药公司聚氧乙烯制粒㊁包衣已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＴａｒｇｉｎｉｑＥＲ盐酸羟考酮㊁盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术在售 盐酸羟考酮㊁对乙酰氨２.１.１.１㊀聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊀如上表１所示ꎬ聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料ꎬＰＥＯ由环氧乙烷聚合得到的非离子型㊁无毒性的亲水性聚合物ꎬ可溶于水和部分有机溶剂ꎬ其系列产品的玻璃化转变温度(Ｔｇ)范围为－５７~－５０ħꎬ且其分子量对Ｔｇ没有明显影响ꎬ这就使ＰＥＯ系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎ꎻＰＥＯ的熔点在６５~７０ħ之间[１５]ꎬ溶于热水和冷水ꎬ但当溶液的温度接近水的沸点时ꎬ聚合物就会产生沉淀ꎬ此温度称为昙点ꎬ且其溶解速度非常慢ꎬ溶于水之后成为黏稠的凝胶状ꎬ可有效防止药物的提取和滥用[１６]ꎬ这些特性使得ＰＥＯ可适应多种制剂制备技术ꎮ①直压:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ公司运用ＡｃｕＦｏｎｎ ＧＲ药物传递技术ꎬ将ＰＥＯ作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分ꎬ同时具有速释和缓释部分的双层片[１７]ꎬ其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中ꎬ剩余部分包含在缓释层中ꎬ达到用药后半小时能迅速释放药物的同时ꎬ解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用８ｈ的目的ꎻＡｃｕｒａ制药公司将含有阿片类药物㊁ＰＥＯ㊁崩解剂㊁十二烷基硫酸钠(ＳＤＳ)和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市Ｏｘａｙｄｏ速释片剂[１８]ꎬ可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用ꎮ②热处理:由于ＰＥＯ具有热塑性ꎬ热处理会使片剂具有更高的抗破碎性ꎬ美国普渡制药由此开发了ＲＥＳＩＳＴＥＣ技术ꎬ将ＰＥＯ进行热处理ꎬ使之填满颗粒之间空隙ꎬ使颗粒间结合更加紧密ꎬ不易被破坏[１８]ꎬ以此技术优化和上市了ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ[２０]㊁Ｔａｒｇｉｎ￣ｉｑ[２１－２２]㊁ＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ[２３]等缓释片产品ꎮ③制粒:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司将ＰＥＯ与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的Ｅｘａｌｇｏ缓释片剂ꎬ由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取[２４]ꎮＺｏｇｅｎｉｘ制药公司使用ＰＥＯ制备酒石酸氢可酮颗粒ꎬ将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒㊁不含药凝胶颗粒混合[２５]ꎬ制得Ｚｏｈｙｄｒｏ缓释胶囊ꎬ达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生ꎮ④热熔挤出:远腾制药公司㊁詹森制药公司以ＰＥＯ为辅料ꎬ使用热熔挤出㊁冷却成型技术ꎬ分别上市了Ｏｐａｎａ㊁Ｎｕｃｙｎｔａ缓释片剂ꎮ热熔挤出材料制备的片剂可得到５００Ｎ的硬度[２６]ꎬ可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生ꎬ大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生ꎮ２.１.１.２㊀黄原胶㊁羟丙甲纤维素(ＨＰＭＣ)㊀以黄原胶㊁ＨＰＭＣ为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料ꎬ虽和聚氧乙烯产品(如ＰｏｌｙｏｘＴＭ)相比ꎬＨＰＭＣ会降低制剂的抗压性及物理操作的难度ꎬ但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提取ꎬ注射及可阻止吸入滥用[２７]ꎮＩｎｓｐｉｒｉｏｎＤｅｌｉｖｅｒｙ公司以黄原胶和ＨＰＭＣ制成片芯ꎬ经隔离层包裹ꎬ外层为含药层压制形成ꎮ正常服用情况下ꎬ由于隔离层的包裹ꎬ片芯不会发挥作用ꎻ当受到外力时ꎬ隔离层破坏ꎬ水分进入片芯ꎬ片芯吸水膨胀形成凝胶ꎬ进而发挥物理屏障的作用[２８]ꎮ２.１.２㊀应用化学屏障技术㊀化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理ꎬ相对于常见的盐酸盐㊁硫酸盐等形式ꎬ处理后的原料会有更低溶解速率ꎬ如形成脂肪酸盐㊁络合物㊁离子交换树脂等[６]ꎮＣｏｌｌｅｇｉｕｍ制药公司利用ＤＥＴＥＲｘ技术ꎬ将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐ꎬ药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中ꎬ喷雾冷凝干燥后制成Ｘｔａｍｐｚａ控释胶囊ꎮ由于形成的微球难溶于水ꎬ有一定的缓释和抗外力特性ꎬ在体外情况下很难进行提取ꎬ但人体服用后ꎬ在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解ꎬ以此来达到防滥用的效果[２９]ꎬ并且在体外使用工具粉碎之后ꎬ仍能保持其缓慢释放的特性[３０]ꎮ２.２㊀添加拮抗剂㊀拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体ꎬ阻断欣快感ꎬ使机体产生戒断反应ꎮ常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮ꎬ根据加入方式和作用方式的不同ꎬ分为隔离拮抗剂(ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)和非隔离拮抗剂(ｎｏｎ－ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)ꎮ在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂ꎬ反之ꎬ正常服用时ꎬ机体几乎无法被吸收ꎬ而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂ꎮ纳洛酮口服时首过效应明显ꎬ正常服用后生物利用度低ꎬ常以非隔离拮抗剂使用ꎮ法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中ꎬ羟考酮与纳洛酮以２ʒ１的比例加入ꎬ并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度ꎬ使产品难以被外力破坏[３１]ꎬ且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时ꎬ由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感ꎮ与纳洛酮相反ꎬ纳曲酮却具有强大的生物活性ꎬ且１９９４年美国ＦＤＡ就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗[３２]ꎮ由于其服用会产生强烈的不良反应ꎬ通常将其作为隔离拮抗剂来使用ꎮＡｌｐｈａｒｍａ制药公司研发硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊(Ｅｍｂｅｄａ)ꎬ通过多层微丸包衣技术ꎬ用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层ꎬ使之在常规口服时ꎬ纳曲酮不发挥作用[３３]ꎬ在制剂受到外力破坏时ꎬ纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用ꎬ使机体产生戒断症状ꎬ但由于技术不成熟等生产问题Ｅｍｂｅｄａ被多次召回并于２０１１年自动撤市[２２]ꎮ２.３㊀添加厌恶剂㊀厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质ꎬ通常在常规医疗剂量下ꎬ不会产生不良反应ꎬ但在多倍剂量滥用的情况下ꎬ会产生明显的不适反应ꎮ烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂ꎮ烟酸有扩张血管的作用ꎬ过量时会产生潮热感ꎻ阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥㊁视力模糊㊁皮肤潮红㊁呕吐㊁心动过速等症状ꎻ２０１１年上市的Ｏｘｅｃｔａ产品使用了ＡＶＥＲＳＥ技术ꎬ在处方中添加ＳＤＳ可有效降低此产品的鼻吸滥用率[３４]ꎮ但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制ꎬ且受到个体及食物影响较大ꎬ所以在阿片类防滥用方面应用较少ꎮ此外ꎬ对于需要高剂量镇痛剂的患者ꎬ厌恶剂可能会限制其有效性的发挥[３５]ꎮ２.４㊀改变给药系统㊀近年来ꎬ为改变阿片类药物滥用的情况ꎬ更多的公司改变传统的口服㊁注射的方式ꎬ开发出长效贴剂ꎬ缓释埋入制剂等剂型ꎮＩｎｄｉｖｉｏｒ制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂ꎬ可每周或每月进行皮下注射[３６]ꎻ２０１７年该公司已上市Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ皮下植入制剂ꎬ２０１６年ＴＩＴＡＮ制药公司上市Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ皮下植入制剂ꎬ但由于个体吸收差异的区别ꎬ该产品的应用还是有一定局限ꎮ由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高ꎬ透皮吸收也会产生良好的作用效果ꎬ且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度ꎬ故近年来发展迅速ꎬ德国Ｇｒüｎｅｎｔｈａｌ㊁德国Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ㊁普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售ꎮ２.５㊀开发前药㊀前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术ꎬ此技术可以有效避免注射类药物滥用情况ꎬ但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究ꎮＥｎｓｙｓｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术(ｔｒｙｐｓｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄａｂｕｓｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎꎬＴＡＡＰ)和多丸药物防滥用技术(ｍｕｌｔｉ－ｐｉｌｌａｂｕｓｅｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｔꎬＭＰＡＲ)ꎮＴＡＡＰ技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物ꎬ当药物经过口服到达小肠后ꎬ胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分ꎬ恢复药物的活性ꎮ由于胰蛋白酶仅存在于小肠中ꎬ因此通过注射㊁咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求ꎮＭＰＡＲ技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感[３７]ꎮ２.６㊀合用－联合以上两种及以上方法㊀将物理屏障㊁化学屏障㊁拮抗剂㊁厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显㊁稳定的效果ꎮＫａｓｈｉｖ制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒ꎬ并使用涂层包裹ꎻ纳洛酮与脂质结合制备成颗粒ꎬ将二者混合制备成胶囊剂等剂型ꎬ利用了物理屏障㊁拮抗剂等技术ꎬ使同时应用３个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响[３８]ꎮ２.７㊀发现新材料新技术㊀除此之外ꎬ近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择ꎬ如王莉等[３９]将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂Ⅳꎬ其中的季铵基团结构与胆碱结构类似ꎬ对人体几乎没有毒性ꎬ且经测试具有较好的防溶剂提取性能ꎬ表现出良好防滥用药物辅料的潜质ꎮＯｎｇ等[４０]使用两种分子量等级的羟丙基纤维素(ＨＰＣ)及聚环氧乙烷(ＰＥＯ)利用粉末挤出三维(３Ｄ)打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂ꎬ如图１所示ꎮ发现ＰＥＯ的加入可明显增加制剂密度ꎬ提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力ꎬ并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解ꎮ㊀Ａ.以ＨＰＣ为辅料打印的片剂ꎻＢ.以ＨＰＣ和ＰＥＯ为辅料打印的片剂图１㊀加入ＰＥＯ前后３Ｄ打印片剂Ｘ射线扫描图㊀㊀Ｄｏｄｕ等[４１]发现一种大麻素受体１型(ＣＢ１受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状ꎬ提示ＣＢ１受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生ꎬ为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略ꎮＴｕｈｉｎ等[４２]通过药物修饰增加药物极性ꎬ从而限制药物通过血脑屏障ꎬ使其表现出更强的效力㊁外周选择性ꎬ以此ꎬ可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用ꎮ３㊀结语２０世纪７０年代初期ꎬ国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究ꎬ但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败[４３]ꎻ２０１４年ꎬ澳大利亚针对已上市防滥用制剂ꎬ选择了５２２名有篡改剂型经验的使用者进行评估ꎬ在经过４到７个月的使用后ꎬ使用者的篡改意愿从原来的８１％降低至３０％以下[４４]ꎮ可见ꎬ现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例ꎬ但不能完全避免滥用情况的发生ꎬ仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的ꎬ大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市ꎮ我国麻精类药品监管力度大ꎬ药品滥用发生率相对较低ꎬ疼痛患者的合理需求受到一定影响ꎬ随着文化的渗透和人员的流动㊁治疗理念的改变以及医疗水平提高ꎬ阿片类用药呈逐年增加趋势ꎬ为避免药品滥用的发生ꎬ防滥用技术的研发仍需要继续探索ꎬ相关企业应抓住基团化预处理㊁３Ｄ打印等新材料㊁新技术新方法的机会ꎬ积极探索研发新一代更先进更安全的药品ꎬ为降低滥用风险㊁满足临床使用和监管需求做出贡献ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＬＫＥＲＧ.Ｔｈｅｏｐｉｏｉｄｃｒｉｓｉｓ:ａ２１ｓｔｃｅｎｔｕｒｙｐａｉｎ[Ｊ].ＤｒｕｇｓＴｏｄａｙꎬ２０１８ꎬ５４(４):２８３－２８６.[２]ＫＩＧＵＣＨＩＡＮꎬＫＯＭＣ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄａｂｕｓｅａｎｄｐａｉｎ[Ｊ].Ａｄｖｐｈａｒｍａ￣ｃｏｌꎬ２０２２(９３):３３５－３７１[３]朱胜男ꎬ彭卫娟ꎬ许向阳ꎬ防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析[Ｊ].中国医药杂志２０２２ꎬ５３(１):４８－５４. 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[１０]ＣＯＬＥＭＡＮＪＪꎬＢＥＮＳＩＮＧＥＲＰＢꎬＧＯＬＤＭＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｉｎｈｉｂｉｔａｂｕｓｅ?[Ｊ].ＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓꎬ２００５ꎬ３７(４):３４３－３６２.[１１]ＺＨＡＮＧＪＸꎬＦＥＮＧＸꎬＰＡＴＩＬＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｕｐｌｉｎｇ３Ｄｐｒｉｎｔ￣ｉｎｇｗｉｔｈｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎｔｏｐｒｏｄｕｃｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１９(１/２):１８６－１９７. [１２]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９.[１３]ＭＡＩＮＣＥＮＴＪꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[１４]杨璐ꎬ李效文ꎬ李凤和ꎬ等ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ接枝聚合物的制备及其防药物滥用性能[Ｊ].化工进展ꎬ２０２２ꎬ４１(２):９３０－９３７.[１５]ＳＥＹＦＯＤＤＩＮＡꎬＤＥＺＦＯＯＬＩＳＭꎬＧＲＥＥＮＥＣＡ.Ｅｎｇｉ￣ｎｅｅｒｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ[Ｍ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＷｏｏｄｈｅａｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇꎬ２０２０:１８５－２０２.[１６]ＭＡＬＬꎬＤＥＮＧＬꎬＣＨＥＮＪＭ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｏｌｙ(ｅｔｈｙｌ￣ｅｎｅｏｘｉｄｅ)ｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍｓ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｖＩｎｄＰｈａｒｍꎬ２０１４ꎬ４０(７):８４５－８５１. [１７]ＤＥＶＡＲＡＫＯＮＤＡＫꎬＧＩＵＬＩＡＮＩＭＪꎬＧＵＰＴＡＶＫꎬｅｔａｌ.ＴａｍｐｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇＨｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅＡｎｄＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＦｏｒＲａｐｉｄＯｎｓｅｔＡｎｄＥｘｔｅｎｄｅｄＤｕｒａｔｉｏｎＯｆＡｎａｌｇｅｓｉａ:ＵＳ２０１７００９５４７０Ａ１[Ｐ].２０１７－０４－０６.[１８]ＫＵＭＡＲＶꎬＤＩＸＯＮＤꎬＴＥＷＡＲＩＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒｄｅｔｅｒｒｉｎｇａｂｕｓｅｏｆｏｐｉｏｉｄｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ７２０１９２０[Ｐ].２００７－０４－１０.[１９]ＭＣＫＥＮＮＡＨＷꎬＭＡＮＮＩＯＮＯＲꎬＯᶄＤＯＮＮＥＬＬＰＥꎬｅｔａｌ.Ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ８８０８７４１[Ｐ].２０１４－０８－１９. [２０]ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＡＬꎬＭＡＮＮＩＯＮＢＲＯꎬＷＥＩＮＧＡＲＴＥＮＣＢꎬｅｔａｌ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｉｍｐａｃｔｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｐｉｏｉｄａ￣ｂｕｓｅｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＡｌｃｏｈｏｌＤｅｐｅｎｄꎬ２０１４(１３８):１－６.[２１]ＪＵＬＩＥＮＭꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[２２]ＡＨＭＡＤＲꎬＡＬＡＥＩＳꎬＯＭＩＤＩＡＮＨ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｃｕｒｒｅｎｔａｂｕｓｅｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１４(１２):１２５５－１２７１.[２３]ＰｕｒｄｕｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＬ.Ｐ..ＨＹＳＩＮＧＬＡＥＲ－ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅｂｉｔａｒｔｒａｔｅｔａｂｌｅｔｓꎬｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１４－１１－２０)[２０２３－０４－３０].ｈｔｔｐｓ://ｄａｉｌｙｍｅｄ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｄａｉｌｙｍｅｄ/ｆｄａ/ｆｄａＤｒｕｇＸｓｌ.ｃｆｍ?ｓｅｔｉｄ＝ｂ７ｄ２３ａｃ２－ｅ７７６－９ｆ６２－３２９０－ｃ６４ｃ２ｄ６ｅｂ３５３＆ｔｙｐｅ＝ｄｉｓｐｌａｙ.[２４]ＭＯＯＲＭＡＮ－ＬＩＲꎬＭＯＴＹＣＫＡＣＡꎬＩＮＧＥＬＤꎬｅｔａｌ.ＲｅｖｉｅｗｏｆＡｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＦｏｒＣｈｒｏｎｉｃＮｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔＰａｉｎ[Ｊ].ＰＴꎬ２０１２ꎬ３７(７):４１２－４１８.[２５]ＲＥＫＨＩＳＧꎬＳＩＤＷＥＬＬＲ.Ａｂｕｓｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ:ＵＳ９１３２０９６[Ｐ].２０１５－０９－１５.[２６]ＡＲＫＥＮＡＵ－ＭＡＲＩＣＥꎬＢＡＲＴＨＯＬＯＭÄＵＳＪꎬＫＵＧＥＬＭＡＮＮＨ.Ａｂｕｓｅ－ｐｒｏｏｆｅｄｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ:ＵＳ８０７５８７２[Ｐ].２０１１－１２－１３. 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6.重大成果目录国家科技进步奖二等奖 (2)项目名称：慢性肾衰及透析并发症的发病机制与临床防治研究 (2)项目名称：慢性肾脏病防治的临床和基础研究 (2)项目名称：α和β地中海贫血的遗传分析及其在临床和人群预防中的应用 (2)国家技术发明奖 (2)项目名称：基于模糊随机建模的医学成像与图像分析新技术研究 (2)国家自然科学奖 (3)项目名称：缺血性脑卒中神经保护新靶点的研究 (3)广东省科学技术突出贡献奖 (3)钟世镇 (3)侯凡凡 (4)十大科技进展 (4)中国虚拟男1号 (4)血管紧张素转换酶抑制剂治疗肾脏病 (4)SARS病毒检测试剂盒 (4)省部级一等奖 (5)高水平论文 (6)20分以上论文 (6)10分以上I区论文列表 (7)国家科技进步奖二等奖项目名称：慢性肾衰及透析并发症的发病机制与临床防治研究完成人：侯凡凡、陈瑗、张训、刘尚喜、周玫、梁敏、蒋建平、任昊、刘志强、单越新获奖年度：2004年成果简介：该项目通过临床和基础研究，阐明了透析相关性淀粉样变、慢性肾衰心血管病变、免疫缺陷及主要感染并发症、以及腹膜透析相关性腹膜硬化的发病机制，为慢性肾衰及透析并发症的防治提供了新方法。

该项目建立的诊疗技术在全国推广应用，明显提高了透析病人的存活率。

项目名称：慢性肾脏病防治的临床和基础研究完成人：侯凡凡，张训，梅长林，张国华，任昊，黄颂敏，袁伟杰，梁敏，谢迪，刘尚喜获奖年度：2007年成果简介：该项目提出了延缓慢性肾脏病进展的新方法，揭示了我国慢性肾脏病患者心血管疾病的患病率、发病特点和危险因素，阐明了CKD相关并发症的发病机制并制订了临床防治方案。

该项目研究成果为延缓或防止慢性肾脏病进展、改善预后提供了防治新策略。

项目名称：α和β地中海贫血的遗传分析及其在临床和人群预防中的应用完成人：徐湘民,廖灿,周玉球,张文,莫秋华,李东至,张新华,熊符,蔡稔,商璇获奖年度：2011年成果简介：主要针对我国南方最常见的出生缺陷性疾病－α和β地中海贫血（地贫）展开了分子遗传学和人群预防控制研究，阐明了地贫高发区广西和广东人群详实的分子病理学基础资料；研发了一套适合于中国人群的地贫临床诊断技术，部分技术实现了产业化。

铁死亡的机制及其干预缺血性脑卒中的研究进展覃文晖1,2,周哲屹2,卢昌均2摘要 综述铁死亡的发生机制及其与缺血性脑卒中的关系㊁药物干预的研究进展,以期为探讨药物作用的新靶点提供参考㊂关键词 缺血性脑卒中;铁死亡;细胞死亡;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.24.015 脑卒中是全球致残和致死的重要原因之一,其中以缺血性脑卒中为主,缺血性脑卒中给医疗系统和病人家庭带来沉重的负担㊂然而,缺血性脑卒中的机制尚未明确,现有的治疗方法仅对少数病人有效,因此有必要研发新药缓解这一局面㊂随着对细胞死亡的研究深入,铁死亡是一种新型的细胞死亡方式,引起研究者的关注,其在形态学㊁分子机制㊁免疫特征方面与其他类型的细胞死亡有所区别㊂铁死亡是脑卒中等急性脑损伤病人病理性细胞死亡的重要机制,且受多种作用机制的调控㊂综述铁死亡的发生机制及其与缺血性脑卒中的关系㊁药物干预的研究进展,以期为探讨药物作用机制的新靶点提供参考㊂1 铁死亡概述铁死亡是由大量脂质过氧化介导的膜损伤引起的铁依赖性调节性坏死,是一种非凋亡性细胞死亡形式㊂铁死亡 一词最早由Dixon 等在2012年提出,且与凋亡㊁坏死和自噬在形态㊁生化和遗传方面不同[1]㊂电子显微镜下,在铁死亡细胞中观察到萎缩的线粒体,但线粒体一般在其他细胞死亡类型中是肿胀的[1]㊂生化方面,铁死亡的特征是产生致死水平的铁依赖性脂质过氧化作用[2-3],较少观察到凋亡的经典特征,如染色质断裂㊁半胱天冬酶活化和线粒体细胞色素C (cytochrome C ,Cyt -C )释放[1]㊂2 铁死亡的产生机制相关研究表明,铁死亡主要与铁代谢㊁氨基酸代谢㊁脂质代谢异常有关[2]㊂铁死亡受到细胞内通路信基金项目 国家重点研发计划项目(No.2018YFC1705002);国家自然科学基金项目(No.81760902);柳州市科技计划项目(No.2020PAAA0610,2021CBC0133,2021CBB0112);广西壮族自治区中医药管理局科研课题项目(No.GXZYZ20210267)作者单位 1.广西中医药大学(南宁510120);2.柳州市中医医院,柳州市壮医医院(广西柳州545002)通讯作者 卢昌均,E -mail :***************引用信息 覃文晖,周哲屹,卢昌均.铁死亡的机制及其干预缺血性脑卒中的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(24):4558-4564.号的调控,如核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,NRF -2)信号通路和Hippo 通路,其直接或间接影响了谷胱甘肽过氧化酶4(glutathioneperoxidase 4,GPX4)活性[4-5]㊂相关研究表明,铁死亡可能是干预中风的有效靶点[6],了解铁死亡的机制和研究进展可能为脑卒中的治疗提供新途径㊂2.1 铁代谢铁是正常细胞功能必需的金属,参与较多生理过程,如氧气运输㊁细胞呼吸㊁DNA 合成和神经系统中的神经递质生物合成[7]㊂然而,细胞内铁的摄取㊁运输㊁储存和利用的失效导致细胞内过量游离铁沉积,并启动Fenton 反应产生活性氧(reactive oxygen species ,ROS )[8]㊂ROS 可干扰蛋白质㊁脂类和DNA ,从而引发细胞死亡[9]㊂2.1.1 铁摄取转铁蛋白(transferrin ,TF )与循环中的多数铁结合,是一种与铁紧密结合但可逆的血浆糖蛋白㊂每个TF 分子均有2个特定的三价铁(Fe 3+)结合位点㊂含铁的TF 与转铁蛋白受体(transferrin receptor ,TFRC )进一步结合,从而导致膜内陷和形成特化内体[10]㊂TF 被输送到内体后周围pH 迅速下降,导致Fe 3+被释放出来,之后Fe 3+被内体铁还原酶还原为Fe 2+,Fe 2+可穿过内体膜通过溶质载体家族11成员2(solute carrier family 11member 2,SLC11A2/DMT1)进入细胞质㊂不含铁的TF 返回细胞表面并与TFRC 解离,进一步吸收铁㊂TF 敲低降低了MDA -MB -231和SKBR3癌细胞系中西拉美新和拉帕替尼诱导的铁死亡[11]㊂TFRC 过表达提高了间皮瘤组织细胞对铁死亡诱导的敏感性[12]㊂提示TF 和TFRC 在细胞铁死亡的过程中发挥了关键作用㊂2.1.2 铁利用细胞中的铁被送到细胞质的不稳定铁池(labile iron pool ,LIP ),多数LIP 处于还原状态(Fe 2+)㊂LIP 中的多数铁被转移到线粒体,在此合成血红素或铁硫簇(Fe -S )㊂NFS1半胱氨酸脱硫酶(NFS1cysteinedesulfurase)作为一种Fe-S簇生物合成酶发挥作用,通过依赖铁调节蛋白(iron regulatory protein,IRP)的翻译机制保护癌细胞免于铁死亡[13]㊂铁㊁血红素和Fe-S簇可结合到产生ROS的酶中,如花生四烯酸酯氧合酶(arachidonic acid lipoxygenase,ALOX)㊁还原型辅酶Ⅱ氧化酶(NADPH oxidase,NOX)㊁黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH),这些酶通过环境依赖性方式参与脂质过氧化依赖性铁死亡的调节㊂2.1.3铁储存与释放铁蛋白是主要的储铁蛋白,储存了进入细胞的多数铁㊂尽管铁通过铁蛋白外壳上的孔隙排出,但铁释放的重要机制涉及铁蛋白通过核受体共激活因子4 (nuclear receptor coactivator4,NCOA4)介导的自噬降解[14],这一过程通过增加LIP促进了铁死亡[15]㊂铁蛋白被泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)的激活降解[16]㊂因此,UPS和自噬是维持细胞内铁蛋白水平的两条互补蛋白水解途径㊂铁蛋白及其储存的铁通过外泌体从细胞中释放出来,这个过程是由prominin2(PROM2)介导的,其抑制了铁死亡[17]㊂总之,细胞内的铁水平不仅通过降解途径进行调节,还通过分泌进行调节,控制LIP变化㊂2.2脂质代谢脂质过氧化认为是铁死亡的标志性事件之一,多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)是脂质过氧化的主要目标之一㊂最终,脂质氢过氧化物的积累是引发铁死亡的关键因素[1,3]㊂含有氧化花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)(AA-PE)是铁死亡的细胞死亡信号,AA是一种PUFA,通过延长为延长成肾上腺酸(adrenic acid,AdA)[18]㊂一项研究表明, AA-OOH-PE导致铁死亡[18]㊂该过程为酰基辅酶A合成酶长链家族4(acyl-CoA synthetase long-chain family4,ACSL4)将AA催化成AA-CoA[19],再经过溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase3,LPCAT3)将其酯化为AA-PE[20], AA-PE再经过脂氧合酶(lipoxygenases,LOXs)和活性氧自由基氧化为AA-OOH-PE[21-22]㊂多项研究显示, ACSL4为铁死亡敏感的关键决定因素[18-19,23]㊂ACSL4催化CoA添加到AA上,从而促进PUFA酯化为磷脂,在ACSL4激活后,LPCAT3将酰基插入溶血磷脂,特别对磷脂酰胆碱和PE,其参与了铁死亡脂质信号的传导[18]㊂有研究显示,乳腺癌MBA-MD-231细胞对铁死亡诱导剂的敏感性受到ACSL4表达的影响[24],进一步佐证了上述观点㊂LOX是诱导铁死亡的关键酶[25]㊂ALOXs通过氧化PUFA-PE引发铁死亡[18],这个过程进一步受到磷脂酰乙醇胺结合蛋白1(phosphatidylethanolamine binding protein1,PEBP1)的调节,因为其与ALOX相互作用并使其催化PUFA-PE,从而促进铁死亡[26]㊂2.3氨基酸代谢2.3.1GPX4GPX4是一种依赖硒的酶,具有内源性抗氧化作用[27]㊂GPX4的化学性质使其可作为抗脂质过氧化和抗铁死亡的中心调节因子㊂谷胱甘肽(glutathione, GSH)和硒是维持GPX4功能和活性必需的物质[3,28],当GPX4的合成和功能受到影响时,引起铁死亡㊂Zou等[29]肾透明细胞癌研究显示,缺氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2alpha,HIF-2α)可激活脂滴相关蛋白表达,下调GPX4基因表达,导致GPX4蛋白合成减少,促进多不饱和脂质聚集,从而增加透明细胞癌对铁死亡的敏感性㊂利用GPX4条件性或诱导性敲除小鼠证实了体内铁死亡的功能,肾脏GPX4诱导性敲除引起急性肾衰竭,通过铁抑素-1(ferrostatin-1, Fer-1)进行挽救[30]㊂调控铁死亡敏感相关基GPX4,可能通过靶向作用调控铁死亡,为靶向抗肿瘤或保护细胞的药物研发提供了新途径㊂2.3.2胱氨酸/谷氨酸转运系统(System Xc-) System Xc-促进了跨质膜的谷氨酸和胱氨酸交换,该系统是由两个亚基构成的二硫键合并的异二聚体,第1个亚基是溶质载体家族3成员2(solute carrier family3member2,SLC3A2),第2个亚基是溶质载体家族7成员11(solute carrier family7member 11,SLC7A11),又称为xCT[31],可不依赖三磷酸腺苷(ATP)转运胞内谷氨酸和胞外胱氨酸㊂胱氨酸进入细胞内被分解为半胱氨酸,用于合成GSH㊂当System Xc-转运功能受到影响,可降低GSH水平,从而影响GPX4功能㊂Erastin是一种铁死亡诱导剂,可抑制System Xc-,限制胱氨酸的摄入,诱导GSH耗竭[1],通过启动内质网应激促进铁死亡进程中ROS积累[32]㊂3铁死亡在缺血性脑卒中的作用中风是全世界致残和致死的主要原因之一[33]㊂有研究显示,脑血管病已成为导致我国居民死亡的第3位因素,2019年导致了219万例病人死亡,其中缺血性脑卒中占脑卒中的82.6%[34]㊂大脑某些部位的血液供应受到限制,继发于大脑中动脉㊁椎/基底动脉或颈内动脉阻塞时,发生缺血性脑卒中[35]㊂由此产生的氧气和营养成分的损耗可能激活一系列缺血级联反应,造成氧化应激和线粒体损伤,最后导致死亡[36]㊂铁死亡是脑卒中病人细胞死亡的重要机制之一,通过相关机制引起脑内细胞发生铁死亡,进而导致脑组织损伤㊂有研究表明,在大脑中动脉闭塞(MCAO)模型中,小鼠通过抑制铁死亡防止缺血再灌注损伤,说明铁死亡促进缺血性脑卒中后的神经细胞死亡;同时发现, Tau基因敲除小鼠在缺血再灌注损伤后免受铁死亡的细胞死亡,以 Tau-铁相互作用 形式作为铁死亡和缺血性脑卒中的多效调节剂[25]㊂目前认为缺血性脑卒中的铁死亡机制是由细胞内铁积累㊁脂氧合酶失活㊁GSH耗竭㊁GPX4失活㊁System Xc-阻断等引起的㊂3.1铁代谢在缺血性脑卒中的作用铁死亡确定之前,相关研究显示,临床和缺血性脑卒中相关动物模型中铁积累导致再灌注过程,加剧神经细胞损伤[37-38]㊂多项研究显示,铁超载具有加重线粒体氧化损伤和扩大脑梗死面积的作用[19,39]㊂严重缺血缺氧损伤后,儿童基底节㊁丘脑㊁脑室周围白质中铁沉积增加[25]㊂因此,脑铁紊乱认为是缺血性脑卒中病人发生铁死亡的重要原因㊂有研究显示,引起缺血脑组织铁超载的原因:一是缺血导致白细胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)增加,IL-6经Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子3(STAT3)信号通路可促进铁调素表达,引起膜铁转运蛋白1(ferroportin1,FPN1)表达下调和铁释放降低,最终导致铁超载[40]㊂目前关于缺血时IL-6表达增加的具体机制尚未明确㊂二是缺血增加了HIF-1α表达,引起TFR1表达增加,由于神经细胞摄取铁的主要途径是经过TF-TFR1通路,因此缺血后引起大量铁离子进入细胞内,导致细胞内铁超载[41]㊂3.2脂质代谢在缺血性脑卒中的作用有研究显示,大脑缺血后ACSL4过度表达,参与了再灌注损伤,ACSL4的过表达可能是受miR-347控制的,缺血性脑卒中病人miR-347表达增加,并上调了ACSL4表达水平[42]㊂另一项研究显示,在MCAO大鼠再灌注后海马ACSL4水平下降,同时凝血酶升高,实验进一步证实了ACSL4下调是脑缺血再灌注期间的早期事件,且独立于神经元死亡,发生机制可能是凝血酶通过促进ACSL4依赖性铁死亡,导致神经元细胞死亡,且ACSL4降低有利于对抗凝血酶诱导的铁死亡损伤[43]㊂相似的缺血早期ACSL4表达下调在其他研究中也得到了证实,认为缺血脑组织ACSL4水平变化是时间依赖性的,且其早期被抑制是由于HIF-1α表达增加,并结合ACSL4启动子导致的[44]㊂LOX同时发挥了一定的作用,尤其是12/15-LOX,不仅发现其对中风后的神经元有害,并通过细胞内攻击线粒体和凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor,AIF)易位到细胞核[45-46]的机制对脑卒中后脑血管造成损伤,12/15-LOX 抑制剂可改善神经和血管损伤[47]㊂有研究显示, 5-LOX过表达可促进炎性细胞因子产生,导致脑缺血再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)后严重的神经元损伤[48]㊂miR-193b-3p通过抑制5-LOX表达对脑I/R损伤具有潜在的神经保护作用[49],可能成为治疗脑卒中后损伤的新靶点㊂3.3氨基酸代谢在缺血性脑卒中的作用相关研究显示,缺血性脑卒中病人和MCAO动物模型脑组织GSH水平降低[50],可增强脑内组织对铁死亡损伤的敏感性㊂有研究显示,转录因子Sp1和TFAP2c可被硒激活,上调GPX4表达,从而抑制铁死亡,保护神经元[51]㊂相关研究显示,上调GPX4表达可缓解大鼠脑卒中后脑损伤,敲除GPX4基因可加重脑损伤程度[41]㊂System Xc-作为谷氨酸/半胱氨酸转运蛋白,可协助生成GSH和GPX4,因此其有助于抑制铁死亡,谷氨酸和半胱氨酸的交换是依赖细胞内谷氨酸浓度驱动而不是消耗ATP㊂中风发生时,细胞外谷氨酸浓度升高导致谷氨酸中毒[52],从而阻断了交换[53],导致GPX4的生成被抑制,最终引发铁死亡[54]㊂System Xc-的转运功能受损可能是由于其亚单位xCT失活引起的[55],xCT上调在大鼠缺血性脑卒中模型中可长期维持谷氨酸兴奋性毒性作用[56]㊂System Xc-到达一定浓度时,可能加剧谷氨酸兴奋性毒性和铁死亡㊂目前,System Xc-在缺血性脑卒中病人铁死亡中的具体作用机制尚未明确,仍需更多相关的研究进一步证实㊂4铁死亡干预缺血性脑卒中的相关研究进展治疗缺血性脑卒中的首要目标是快速恢复血流,这也是神经保护疗法的先决条件㊂目前,组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)是经食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗缺血性脑卒中的药物,因此研发新型神经保护剂可用于治疗㊂以神经保护为主要结局的研究中,多数抑制剂未达到理想的效果,表明对缺血性脑卒中导致神经元死亡的具体机制尚未明确㊂因此,需要回顾目前的药物应用情况,弥补与临床发现的差距,指导今后中风的治疗㊂4.1基于铁死亡发生机制的干预研究缺血性脑卒中导致铁稳态的破坏,进而引起铁死亡,铁螯合剂可与游离的铁结合,缓解铁超载㊂去铁胺(deferoxamine,DFO)是FDA批准的一种铁螯合剂,通过螯合非血红素铁可有效减少羟自由基的生成,减轻脑损伤[57]㊂大鼠模型中,DFO的治疗减少了短暂性局灶性缺血后的脑损伤,促进了功能的恢复[58]㊂目前,铁螯合剂较少有脑卒中相关的临床研究,因此需要更多的研究评估铁螯合剂应用于脑卒中病人的安全性和有效性㊂多项研究显示,Fer-1和脂抑素-1 (liproxstatin-1,Lip-1)可抑制由System Xc-药理学抑制或由GPX4缺失诱导的铁死亡,作为高效的铁死亡抑制剂[1,30]㊂Lip-1和Fer-1的治疗潜力,延迟Lip-1治疗(再灌注后6h)可有效预防持续的神经元损伤[25]㊂鼻内Fer-1治疗可减轻小鼠MCAO模型再灌注后24h 神经功能缺损,缩小梗死体积[25]㊂鉴于Fer-1和Lip-1对过氧化自由基的内在反应与常见的抗氧化剂相似,具有自由基捕获能力的抗氧化剂衍生物的新结构已被开发出来㊂一项研究成功开发了吩噻嗪衍生物作为一类新的铁死亡抑制剂,并报道了其在缺血性脑卒中模型中具有良好的效果[59]㊂病理条件下,上调GPX4可能是治疗缺血性脑卒中铁死亡的有效策略㊂胱胺(cystamine)已被证实在体外可提高皮质神经元中GSH水平,从而抑制铁死亡[60]㊂在缺血性脑卒中动物模型中显示出良好的效果[61]㊂硒可驱动保护性转录反应,上调GPX4和抑制铁死亡,且在硒存在条件下上调的基因可抵抗兴奋性毒性和内质网应激诱导的神经元死亡[62]㊂缺血性脑卒中小鼠模型中,通过转录调节可抑制铁死亡,发挥硒对神经元的保护作用[51]㊂有研究显示,半胱氨酸前体(OTC)可保护神经细胞免受氧糖剥夺(OGD)诱导的死亡,同时OTC通过增加缺血再灌注后小鼠半暗带皮层GSH水平,减轻脑梗死损伤[63]㊂鉴于脂质过氧化对铁死亡至关重要,脂质ROS传感器(如Liperfluo)是铁死亡的有效生物标志物,这些传感器可提供快速的方法测量脂质过氧化水平,反之可反映铁死亡的程度[64],有助于进行缺血性脑卒中脂质代谢相关治疗的研究㊂有报道发现,选择性5-LOX 抑制剂(Zileuton)可抑制5-LOX,减少再灌注过程中白三烯产生,从而抑制炎症反应[65]㊂在短暂性全脑缺血小鼠模型中,Zileuton治疗可降低炎性细胞因子和趋化因子的水平[66]㊂与对照组相比,Zileuton治疗的MCAO大鼠改善了神经功能缺损评分,减小了梗死体积[67]㊂Zileuton在动物实验中已表现出相当的治疗效果,但目前无直接证据表明,其是通过抑制铁死亡发挥作用的㊂已有研究显示,使用siRNA敲低12/15-LOX 时,细胞对铁死亡有抵抗力[22]㊂缺血小鼠大脑12/15-LOX 表达和活性增加[68],12/15-LOX敲除小鼠神经元可免受脑缺血损伤[69]㊂较多12/15-LOX抑制剂,如ML351㊁LOXBlock-1㊁BW-B70C已证实可明显减小梗死体积,减轻缺血性脑卒中后脑损伤[69-71]㊂上述研究结果表明,12/15-LOX是缺血性脑卒中所致神经元损伤中铁死亡的关键因子,是开发治疗缺血性脑卒中药物的有潜力靶点㊂4.2基于中医药的铁死亡干预研究传统中医学将缺血性脑卒中归属于 中风 范畴,中医药治疗缺血性脑卒中有独特的优势㊂目前,针灸㊁中药提取物及复方等中医疗法已普遍用于治疗脑卒中,对缺血性脑卒中的铁死亡研究也有一定的进展㊂电针是在传统针灸基础上加入了电刺激,已普遍用于临床治疗㊂体外实验显示,电针可抑制OGD/R诱导的海马神经元铁死亡,和模型组相比,电针组下调了ACSL4㊁TF和糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)表达,上调了GPX4㊁Wnt1和β-catenin表达,推测可能与Wnt/β-catenin 通路激活有关[72]㊂已有研究显示,在脑缺血再灌注大鼠模型中,电针可减少铁超载和氧化应激损伤,发挥神经保护作用[73]㊂相较于对照组,电针组刺激足三里㊁曲池等特定穴位,可减小梗死灶,显著改善局灶性脑缺血大鼠神经细胞线粒体损伤的铁死亡[74]㊂总之,电针通过调节铁相关蛋白和氧化应激,缓解缺血性脑卒中的铁死亡[75]㊂越来越多的研究显示,中药提取物及中药复方通过多种途径抑制铁死亡㊁保护脑细胞㊂基于网络药理学,欧海亚等[76]研究了中药在调控铁死亡方面的用药规律,结果显示,作用于铁死亡多个靶点的6种化合物,以及15个潜在的铁死亡靶点中的7个靶点对中药高度敏感㊂针对铁死亡机制发掘中药及其有效成分治疗缺血性脑卒中是有潜在价值的研究思路㊂地黄苷A 可提高记忆力,恢复神经损伤,与模型组相比,地黄苷A组MCAO大鼠认知功能障碍和神经功能缺损改善,进一步研究显示,其通过抑制细胞铁死亡㊁激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositide3-kinases,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/NRF2和SCL7A11/GPX4信号通路改善脑缺血后认知障碍[77]㊂有研究显示,黄芩素降低了瞬时大脑中动脉闭塞(tMCAO)小鼠脑组织铁死亡的铁水平㊁脂质过氧化产物和形态特征,进一步证实黄芩素抑制了RSL3(一种GXP4抑制剂)刺激的HT22细胞中铁死亡的活性,黄芩素可能通过调节GPX4/ACSL4/ACSL3轴逆转脑组织的缺血再灌注损伤[78]和PINK1-Parkin介导的线粒体自噬调节作用抑制铁死亡[79]㊂对高良姜素的研究也得出了相似的结果,Guan等[80]研究显示,高良姜素可激活SCL7A1/ GPX4轴,抑制缺血再灌注后沙鼠海马神经元的铁死亡㊂Chen等[81]研究显示,黄芪作为传统中药,给予MCAO模型组大鼠模型治疗后,与对照组比较,减小了大鼠脑梗死面积,改善了神经元损伤,可能通过调节跨膜铁转运和铁死亡实现的㊂但黄芪中发挥作用的具体成分尚未明确,仍需进一步的研究发掘㊂丹红注射液(Danhong Injection,DHI)是由丹参和红花提取物制备成的标准化注射液,已广泛用于治疗心脑血管病[82]㊂动物实验发现,DHI治疗的MCAO小鼠大脑梗死面积明显减小,且线粒体坏死和铁积累也受到调控,具有缓解缺血性脑卒中后神经元铁死亡的作用[83]㊂目前,中药复方的研究逐渐增加,复方通络汤(Compound Tongluo Decoction,CTLD)研究显示,CTLD可缓解脑梗死,减轻内质网应激和铁死亡,促进脑血管生成,证实CTLD可能通过激活脑梗死大鼠的Sonic Hedgehog通路抑制内质网应激诱导的铁死亡[84]㊂脑泰方是防治脑卒中的复方,已在临床上得到应用[85]㊂相关研究显示,脑泰方可上调热休克转录因子1(heat shock factor1,HSF1)/热休克蛋白B1(heat shock proteins B1,HSPB1)通路,抑制神经细胞铁的吸收,调控脑铁稳态,并通过TFR1/二价金属转运蛋白1 (divalent metal transporter1,DMT-1)和SCL7A11/ GPX4通路抑制MCAO大鼠铁死亡[86-87]㊂现阶段中医药干预缺血性脑卒中后铁死亡的研究有了一定的成果,但因中医药多成分㊁多靶点的特性,仍需要更多的相关研究进行深入发掘,以期发挥中医药治疗的独特优势㊂5小结及展望铁死亡多机制的特点揭示其在缺血性脑卒中发挥着重要作用,是具有研究价值的治疗策略㊂目前的药物研究是基于已发现的机制以达到治疗目的,但关于缺血性脑卒中铁死亡的研究较少,有诸多问题亟待解决:首先,铁死亡的产生机制尚未明确㊂虽然较多研究表明铁水平㊁GPX4㊁ROS表达和细胞活力可评估铁死亡,但未发现铁死亡的特异性标志物,其他程序性细胞死亡已有明确的标志物㊂其次,目前的数据多数来自细胞和动物模型,缺乏大规模㊁长期的临床研究㊂再次,中医药治疗脑卒中具有多方法㊁多靶点的优势,但具体作用机制和信号通路的研究仍有欠缺㊂因此有必要对缺血性脑卒中病人进行临床研究,为改善大脑神经保护提供分子靶点㊂今后应梳理和总结与铁死亡相关的信号通路,探讨缺血性脑卒中病理过程中与铁死亡相关的信号机制,进一步发掘中药及复方活性成分抑制铁死亡的关键靶点,为治疗缺血性脑卒中的提供新思路和有效策略㊂参考文献:[1]DIXON S J,LEMBERG K M,LAMPRECHT M R,et al.Ferroptosis:an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J].Cell,2012,149(5):1060-1072.[2]XIE Y,HOU W,SONG X,et al.Ferroptosis:process and function[J].Cell Death&Differentiation,2016,23(3):369-379. 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急性缺血性脑卒中复发危险因素分析及低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值对脑卒中复发的预测价值李琦;钟纯正【摘要】目的：探讨急性缺血性脑卒中复发危险因素，并分析低密度脂蛋白（LDL）/高密度脂蛋白（HDL）的预测价值。

<br> 方法：对我院收治的143例急性缺血性脑卒中患者进行为期2年的随访，探讨患者复发的危险因素以及LDL/HDL与脑卒中复发的相关性，分析LDL/HDL在脑卒中复发中的预测价值。

<br> 结果：单因素分析显示，腔隙性脑梗死、有无合并高血压、血压、LDL、HDL、LDL/HDL、甘油三酯（TG）水平，以及脑卒中量表评分和生活能力评分是导致缺血性脑卒中复发的危险因素；多因素分析显示合并高血压、LDL/HDL、TG 水平是导致缺血性脑卒中复发的独立危险因素。

LDL、LDL/HDL与脑卒中复发呈明显正相关关系，HDL水平与脑卒中复发呈负相关（P<0.05）；LDL/HDL检测对脑卒中复发的特异性和敏感性分别为81.16%和95.65%，均显著高于两种指标单独检测。

<br> 结论：LDL/HDL预测缺血性脑卒中复发的作用有利于我们识别缺血性脑卒中复发的高危患者，有利于临床进行早期的干预和预防。

%Objective: To analyze the risk factors and the predictive value ofLDL/HDL ratio in acute ischemic stroke recurrence. <br> Methods: A totalof 143 patients with acute ischemic stroke treated in our hospital were studied. The patients were followed-up for 2 years, the risk factors and the predictive value of LDL/HDL ratio for stroke recurrence were analyzed. <br> Results: Single factor analysis indicated that lacunar infarction, hypertension, blood pressure, the levels of LDL, HDL, ratio of LDL/HDL, stroke scale score, life ability score were the risk factors of ischemic strokerecurrence. Multivariate analysis presented that hypertension, ratio of LDL/HDL, TG level were the independent risk factors for ischemic stroke recurrence. LDL and ratio of LDL/HDL were positively related to ischemic stroke recurrence, HDL was negatively related to ischemic stroke recurrence, P<0.05. The speciifcity and sensitivity of LDL/HDL for predicting ischemic stroke recurrence were at 81.16%and95.65%respectively. <br> Conclusion: The predictive value of LDL/HDL ratio could help us to identify the patients with high risk of ischemic stroke recurrence which is important for the early clinical intervention.【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2014(000)009【总页数】4页(P694-697)【关键词】急性缺血性脑卒中;复发;危险因素;预测价值【作者】李琦;钟纯正【作者单位】571700 儋州市，海南省农垦那大医院神经内科;571700 儋州市，海南省农垦那大医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R541脑卒中是常见的脑血管疾病，该病复发率高，致残率、病死率高[1]，严重威胁人类的健康。

脑卒中与吸烟之间有什么关系
对于缺血性和出血性脑卒中，吸烟是公认的重要危险因素。

与不吸烟者相比，吸烟者的缺血性脑卒中风险翻倍，蛛网膜下腔出血风险更是增加2倍。

吸烟者罹患脑卒中的风险是不吸烟者的2-3.5倍。

如果吸烟者同时患有高血压，则脑卒中风险会进一步大幅升高。

研究显示，每天吸烟20支以上者，罹患冠心病的风险为不吸烟者的3.5倍，心脑血管病死亡风险为不吸烟者的6倍。

被动吸烟也在脑卒中风险中扮演重要角色，其危害性可达到与主动吸烟相似的程度。

不吸烟人群中有近90%的个体，血中尼古丁浓度已达到可测得水平，可见被动吸烟的影响范围之广。

吸烟是动脉硬化斑块增厚的决定因素。

吸烟数量越多，危险越大，吸烟年龄越早的人，发生脑卒中的机会也就越多。

吸烟可以增加血凝度、血液黏稠度，促进血小板聚集，血压升高，还能加速动脉硬化。

与高血压相比，吸烟者的脑卒中相对危险性较小，但控制吸烟对预防脑卒中仍有较大价值。

吸烟还可能影响降压药的效果。

戒烟2~5年后脑卒中的危险才会下降。

《格林模式在提高缺血性脑卒中患者健康行为中的应用效果研究》篇一一、引言缺血性脑卒中是一种常见的脑血管疾病，严重影响患者的日常生活质量和健康状况。

随着医疗技术的不断进步，越来越多的治疗方法被广泛应用于临床实践。

然而，患者健康行为的改变对疾病的治疗和康复也具有至关重要的作用。

格林模式作为一种有效的健康行为干预模式，已经在多种慢性疾病管理中得到广泛应用。

本研究旨在探讨格林模式在提高缺血性脑卒中患者健康行为中的应用效果。

二、研究方法本研究采用随机对照试验设计，将缺血性脑卒中患者随机分为两组：对照组和实验组。

对照组患者接受常规的医疗护理，实验组患者则在常规护理的基础上，接受格林模式的健康行为干预。

干预周期为6个月，对两组患者的健康行为进行评估和比较。

格林模式包括三个主要部分：认知预处理、动机激发和行为改变技术。

在认知预处理阶段，通过向患者提供关于缺血性脑卒中的相关知识，帮助他们了解疾病的危害和预防措施；在动机激发阶段，通过与患者进行沟通，了解他们的需求和期望，激发他们改变健康行为的动机；在行为改变技术阶段，通过提供具体的行为改变策略和技术支持，帮助患者实现健康行为的改变。

三、研究结果1. 健康行为改善情况实验组患者在接受格林模式干预后，其健康行为得到了显著改善。

具体表现为：规律作息、合理饮食、适量运动、规律服药、定期复查等方面的行为改善程度明显高于对照组患者。

实验组患者的血压、血糖、血脂等指标也得到了有效控制。

2. 生活质量改善情况实验组患者在接受格林模式干预后，其生活质量得到了显著提高。

在生活质量问卷的评分中，实验组患者的得分明显高于对照组患者，特别是在心理健康、社会功能等方面的评分上有显著优势。

3. 格林模式的有效性和可接受性本研究还对格林模式的有效性和可接受性进行了评估。

结果显示，格林模式在提高缺血性脑卒中患者的健康行为和生活质量方面具有显著效果。

同时，患者对格林模式的接受程度较高，认为该模式能够帮助他们更好地管理自己的健康。

·论著·急性缺血性脑卒中精准用药患者预后的多因素联合预测研究韩梦琦a,b ，贾伟杰a,b ，吴一帆a,b ，易应萍a作者单位南昌大学a.第二附属医院科技处大数据中心；b.公共卫生学院，江西省预防医学重点实验室南昌330006基金项目国家重点研发计划（No.2020YFC2002901,2018YFC1312902）；国家自然科学基金（No.81960609）；江西省研究生创新专项资金项目（No.YC2021-S199）；江西省重点研发计划揭榜挂帅项目（No.20223BBH80013）；南昌大学第二附属医院院内资助项目（No.2021efyB03）收稿日期2022-06-22通讯作者易应萍*************摘要目的：探讨多因素联合预测对急性缺血性卒中（AIS ）精准用药患者预后的影响，并通过建立多因素联合模型预测精准用药AIS 患者预后。

方法：采用前瞻性队列研究设计，于2019年3月1日至2020年12月30日在本院神经内科进行病例招募，在出院后第90天进行随访。

根据90d 随访的改良Rankin 量表（mRS ）分为预后良好组（mRS 评分0～2分）和预后不良组（mRS 评分3～6分），使用多因素Logistic 回归分析影响精准用药AIS 患者预后的标志物；采用ROC 曲线验证Logistic 回归模型的诊断效度，采用Delong 检验评价曲线下面积（AUC ）的差异。

结果：共招募240例患者，221例随访，预后良好组168例，预后不良组53例。

多因素Logistic 回归分析显示白细胞介素-6（IL-6）水平及入院NIHSS 评分是影响患者预后的独立危险因素，其联合预测值高于单一变量预测效果。

结论：血清IL-6和入院NIHSS 评分可作为预测精准用药AIS 患者预后的因素，并且通过多因素联合预测模型可以更好地预测AIS 患者90d 的预后。

关键词急性缺血性卒中；精准用药；白细胞介素-6；生物标志物；预后中图分类号R741；R743.3文献标识码ADOI 10.16780/ki.sjssgncj.20220539本文引用格式：韩梦琦,贾伟杰,吴一帆,易应萍.急性缺血性脑卒中精准用药患者预后的多因素联合预测研究[J].神经损伤与功能重建,2023,18(5):249-253.Combined Multifactorial Prediction Study of Prognosis in Patients with Acute Ischaemic Stroke on Precise Medication HAN Meng-qi a,b ,JIA Wei-jie a,b ,WU Yi-fan a,b ,YI Ying-ping a .a.Departmentof Medical Big Data Center,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University;b.Jiangxi Provincial Key Laboratory of Preventive Medicine,Nanchang University,Nanchang 330006,ChinaAbstract Objective:To investigate effect of combined multifactorial prediction on the prognosis of patients with acute ischemic stroke (AIS)on the precise use of medication,and to predict the prognosis of patients with AIS on the precise use of medication by developing a combined multifactorial model.Methods:A prospective cohort study design was used to recruit patients at department of neurology in our hospital from March 1,2019to December 30,2020,with a follow-up at the 90th d after hospital discharge.The modified Rankin Scale (mRS)at 90-d follow-up was divided into a good prognosis group (mRS score 0～2)and poor prognosis group (mRS score 3～6),and markers affecting the prognosis of patients with precision medication AIS were analyzed using multifactorial Logistic regression;ROC curves were used to verify the diagnostic validity of the Logistic regression model,and Delong test was performed to evaluate the difference in the area under the curve.Results:A total of 240patients were recruited for the study and 221patients completed the follow-up;of these,168and 53were in the good and bad prognosis groups,respectively.Multi-factor Logistic regression analysis showed that interleukin-6(IL-6)levels and admission NIHSS scores were independent risk factors for patient prognosis,and their combined predictive value was higher than the single variable predictive effect.Conclusion:Serum IL-6and admission NIHSS scores can be used as predictors of prognosis for patients with precision medication AIS and can better predict the prognosis of AIS patients at 90d by a combined multifactorial prediction model for early assessment of prognosis in AIS patients.Keywords acute ischemic stroke;precision medicine;interleukin-6;biomarker;prognosis脑卒中是我国成人致残、致死首位原因，年死亡人数约为150万，致残率约为75%[1]，其中急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke ，AIS ）是最常见的类型，且具有高死亡率和高致残率的特点[2]。