信号转导通路PPT课件

随着研究的不断深入人们发现wnt基因家族非常庞大为多基因家族其基因结构从低等的无脊椎动物到脊椎基因家族其基因结构从低等的无脊椎动物到脊椎动物乃至人类具有高度保守性其同源序列达2783对动物的生长发育起着至关重要的作用
Wnt/β-catenin信号 转导途径
Wnt信号通路
人类Wnt基因家族由19个成员组成，编码 具有22或24个半胱氨酸残基的保守糖蛋白。
靶基因
目前已经研究鉴定出多种Wnt途径的靶基因，它 们在细胞增殖、分化以及肿瘤形成中起重要作用。 主要包括：细胞周期和凋亡相关基因c-myc和 cyclinD1,生长因子如VEGF(vascular endothelial growth factor),胃泌素(gastrin)、HGF(hepatocyte growth factor)、c-met等。参与肿瘤进展的基因 MMP7(matrilysin)、MMP26、CD44和Nr-CAM,转录 因子ITF-2(immunoglobulin transcription factor-2)和 Id2,其他靶基因如COX-2等.由于这些因子在细胞增 殖、分化以及肿瘤发生发展中分别体现不同的特点， 因此Wnt信号传递是一种由多因子组成、涉及多个 环节、多种调控的复杂过程。
DSH(Dishevelled)是Wnt途径正调控因子， 其N端的DIX域，可结合Axin，中央区的PDZ 域，为蛋白-蛋白相互作用的位点，可结合多 种蛋白质，如CKI-ε,CBP/Frat,酪蛋白激酶Ⅱ 等，而其C端DEP域则具有调节细胞的极性及 移动的作用。
Wnt分泌蛋白及其受体FZD在肿瘤中也可出现异 常表达。在结肠癌、胃癌中，可见Wnt2、Wnt5A、 FZD1/2表达明显高于正常粘膜组织。但Wnt基因的 突变和错义表达与人类肿瘤的直接联系迄今尚待阐 明。To等对12例胃癌标本（7例为肠型，4例弥散型， 1例混合型）检测Wnt受体FzE3及其相关蛋白hsFRP 的变化情况，研究发现，75％病例存在FzE3表达上 调，同时也观察到β-catenin，hsFRP和cyclinD异常 表达。在胃癌细胞株的研究中发现，FZD2，FZD5， FZD7，FZD8，FZD9在不同的细胞株异常表达； Wnt家族的多个成员在另外一些细胞株也检测出有 的情况高表达。

Akt蛋白激酶活化机制
1
Akt蛋白激酶通过磷酸化活化，其活化过程受到 PI3K的调节。
2
PI3K在细胞膜上生成PIP3，吸引含有PH结构域 的Akt蛋白。
3
Akt蛋白在细胞膜上被PDK1磷酸化激活，进而发 挥激酶活性。
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10
Akt蛋白激酶底物识别与磷酸化作用
2024/1/30
01
Akt蛋白激酶磷酸化并 抑制GSK3β，进而激活 Wnt信号通路，促进细 胞增殖。
Akt蛋白激酶通过磷酸 化作用抑制凋亡相关蛋 白，如Bad和caspase9，从而抑制细胞凋亡。
Akt蛋白激酶还参与细胞 周期调控、细胞迁移和 侵袭等多种生物学过程。
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03
PI3K/Akt信号转导通路组成与调控
2024/1/30
Akt激动剂
激活Akt激酶活性，用于研究Akt信号通路的激活机制及其对下游靶 蛋白的调控作用。
25
基因敲除和过表达技术在Akt功能研究中应用
基因敲除技术
通过基因编辑技术敲除Akt基因，研究 其在生物体或细胞中的功能缺失表型。
过表达技术
将外源Akt基因导入细胞或生物体中， 研究其在特定条件下的功能增益表型。
80%
下游效应
激活的Akt通过磷酸化作用调控下 游靶蛋白，如mTOR、GSK3β、 FoxO等，进而参与细胞生长、增 殖、分化等多种生物学过程。
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15
PI3K/Akt信号转导通路负反馈调节机制
PTEN的负调控
PTEN通过去磷酸化作用降低 PIP3水平，从而负调控 PI3K/Akt通路。
Akt自身负反馈
Akt可磷酸化并抑制其上游激活 因子，如PI3K或受体酪氨酸激 酶等。

一、介导炎症启动和炎细胞激活的模 式识别受体及其信号转导通路
Signalings mediated by pattern recognition
receptors activate inflammatory cells and
initiate inflammation
致炎因子总体上可分为两大类：
Toll-like receptors (TLRs， 膜受体）
清道夫受体(Scavenger Receptors, 膜受体）
C型凝集素（lectin ） receptors (CLRs，膜受体） RIG-I like receptors (RLRs，为胞质的RNA解旋酶） NOD-like receptors (NLRs; cytoplasmic sensors)
激活信号转导，促进转录，启动炎症反应 Figure 2.Initiation of Inflammation Usually Requires Signals from Both Microbes and Injured Tissue
（一）模式识别受体的分类 (Classes of pattern recognition receptors)
钙信号通路
激活磷脂酶A2(PLA2)，产生花生四烯酸 及其衍生 物脂质炎症介质：
前列腺素（ Prostaglandins, PGs）
白三烯（Leukotrienes， LTs） 血栓素（TXA2)
血小板激活因子（PAF）等。
LPS PMN
LPS TLR4 MyD88
Hale Waihona Puke IRAKTRAF6
PI3K
TAK-TAB-TAB2
for advanced glycation end products, RAGE)等

G蛋白偶联受体信号转导的通路
01
GPCR与配体结合后，引起G蛋白的活化，释放出GDP并替换为GTP，进而引起 下游效应分子的激活。
02
G蛋白可激活多种效应分子，如AC、PLC等，进而产生第二信使分子，如cAMP 和DAG，进一步调节细胞的生物学效应。
03
GPCR信号转导通路还包括抑制性通路和非抑制性通路，抑制性通路通过降低细 胞内cAMP水平来抑制细胞活动，而非抑制性通路则通过激活PLC并产生DAG和 IP3来促进细胞活动。
分类
根据结构和功能，细胞因子可分为白细胞介素(IL)、干扰素 (IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)等。
细胞因子受体的结构与功能
结构
细胞因子受体是一类跨膜蛋白，由胞内区和胞外区组成，胞内区具有酪氨酸 激酶活性。
功能
细胞因子受体通过与相应配体结合，传递信号至细胞内，触发一系列生物学 反应，如增殖、分化、凋亡等。
磷酸化
激活的受体通过磷酸化修饰，进一 步激活下游信号分子。
酶联型受体信号转导的通路
MAPK通路
酶联型受体激活后，通过MAPK通路传递信号，引发细胞反应。
JAK-STAT通路
酶联型受体激活后，通过JAK-STAT通路传递信号，调节细胞增殖和分化。
04
细胞因子信号转导
细胞因子的定义与分类
定义
细胞因子是由免疫细胞和非免疫细胞产生的一类小分子可溶 性蛋白，具有调节免疫应答和炎症反应等多种生物学功能。
信号转导与药物研发
了解信号转导的机制有助于开发新的药物，针对异常的信号转导过程进行干预和 治疗。
06
信号转导研究方法
基因敲除与敲入技术
基因敲除技术
利用同源重组或转座子等技术，将特定基因从染色质中剔除 ，以研究基因功能。

TLR发现
Discovery of Toll / TLRs
Toll mutation
TLRs 发现/研究进展 /潜在应用：
TLR基因克隆和功能鉴定； TLR信号传导通路鉴定； TLR在发育、抗感染免疫和 其他生物学过程中的作用； TLR: 疾病干预的靶点。
人类与果蝇Toll / TLR进化树比较
Impaired responses to CpG ODN in TLR9-/- cells. (Peritoneal macrophages)
Resistance to CpG ODN-induced shock in TLR9-/- mice
dh$
SS M¶D88-D9 cI9ht
hb t'0 ih "
M\088
TIRAP
HF-«B
TRAM TRJ F
HF-«B Ty[w I IFLI
NF-<B
•••@• klyDBB•dependo‹›I pet:hway Inflammatory cytokines
TLR
Virus-infected cells
Plesma membrane
Endolysosome
?
Alignment of human and mice toll like receptor 9
Identity of 75.5% + Conserved LRR
Alignment of the cytoplasmic domains of human TLR family members
Conserved TIR domain
LRR
23 LRR ； Dimer: LRR12 /20 LRR20: 参与配体结合

信号转导要素：信号或配体, 受体, 信号放大
(产生第二信使), 应答和反馈调节
22
PARTⅠ
1 Basic characteristics of signal transduction 2 Four general types of signal transducers
PARTⅡ
1 Regulatory mechanisms 2 Some diseases caused by defects in the
由于衰老和疾病，多种细胞或器官需要修复；
来源？ 伦理 (胚胎干细胞)?
干细胞分化： 根据组织局部 微环境的差异
而分化成 相应的细胞
Whether the specialisation of cells is reversible
in human?
2011年，Science 评出 本世纪前十年十大科学成就：
“发现成熟细胞可以重新编程而获得多能性”
iPS, induced pluripotent stem cell
诱导多能干细胞
中枢神经
上皮
软骨
脂肪
引入关键基因 体细胞重新编程
肌肉 畸胎瘤实验
iMice
iPS-derived mice
iPS在疾病治疗中的应用
优势 • 诱导简单，容易操作 • 可从自体细胞中获得，免
Time to flee!
脑：神经信号警告 眼：瞳孔
身体各部位，释放 放大，视
心脏：心率加速
激素激活肾上腺 野变窄来自肺：气管扩张，呼吸频率加快
肌肉：血量增加，
肌肉收缩
髓质 皮质醇
皮质
肾上腺素
去甲肾上腺素
肝脏：糖原分解，
糖被释放到血液

28
么么么么方面
❖ Sds绝对是假的
(1). 受体酪氨酸蛋白激酶途径
EGF、PDGF等生长因子
结合生长因子后，受体TPK 二 聚化 导致自身磷酸化
TPK激活
PLC
催化底物蛋白的酪 氨酸磷酸化
PKC/MAPK
（与细胞增殖肥大、 肿瘤的发生有关）
靶蛋白磷酸化激活
30
(2).非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫
（ 病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速 二 疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。
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（二）.自身免疫性受体病
定义：
因体内产生针对自身受体的抗体而引起的疾病。 抗受体的抗体有两类：
阻断型：它与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而
阻断受体的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能下降。
刺激型：它与受体结合后，可模拟信号分子或配体的作用，
激活特定的信号转导通路使靶细胞功能亢进。
48
1.重症肌无力
38
信号转导异常的原因
1.基因突变： 信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变
2.免疫功能异常 机体免疫功能紊乱导致抗信号转导蛋白的抗体干 扰正常的信号转导过程
3.继发性异常：内环境紊乱 pH、离子浓度、细胞内某些成分（如ATP）明显 变化
39
信号转导异常的发生环节
1.配体异常： 过少或过多 可影响其受体及受体后信号转导通路中蛋白数量
17
G 蛋白偶联受体的结构（400-600个氨基酸残基组成的多肽） G-protein-coupled receptors (GPCR)
与配体结合
Extracellular
-NH2

信号转导与疾病
许多疾病的发生与信号转导异常有关，如肿瘤、自身免疫 性疾病、神经退行性疾病等。
针对信号转导途径的治疗策略已成为许多药物研发的重要 方向，包括抑制剂、激动剂、拮抗剂等。
02
信号转导基本元件
细胞膜受体
定义
01
细胞膜受体是指能够接受外界信号分子，并将其转化为细胞内
信号分子的跨膜蛋白。
种类
肿瘤细胞信号转导与血管生成和侵袭
1 2
肿瘤细胞血管生成与信号转导
详细阐述肿瘤细胞通过哪些信号转导通路促进 血管生成以及血管生成的信号转导机制。
肿瘤细胞侵袭与信号转导
介绍与肿瘤细胞侵袭相关的信号转导通路，如 基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂等。
3
肿瘤细胞的转移与信号转导
阐述肿瘤细胞转移过程中涉及的信号转导通路 及机制，包括转移前后的变化及转移过程中的 关键分子作用。
PLC通路的生物学功 能
PLC通路主要参与调节细胞增殖、分 化、凋亡等生物学过程，并在多种疾 病中发挥重要作用。
要点三
PLC通路与其他信号 通路的交叉互动
PLC通路与其他信号通路如MAPK、 PI3K等存在交叉互动，共同调节细胞 生理功能。
04
信号转导与免疫
固有免疫
01
固有免疫应答
是生物体在长期进化过程中形成的、对多种病原体具有防御作用的天
02
细胞膜受体可分为离子通道型受体、G蛋白偶联型受体和酶偶
联型受体等。
功能
03
细胞膜受体在感知外部环境刺激、调节细胞反应和通讯方面起
着重要作用。
G蛋白
定义
G蛋白是指与细胞膜受体结合并被激活的一类蛋 白，其在信号转导中起着关键作用。

细胞内信号传递特点
信号的逐级放大
细胞内信号传递过程中，信号分子通过级联反应 逐级放大，使微弱的细胞外信号能够引起强烈的 细胞生理反应。
信号的可调性
细胞内信号传递过程受到多种因素的调节，包括 受体表达水平、信号分子的合成与降解、信号转 导蛋白的活性与定位等，这些调节机制使细胞能 够对外界刺激作出精确而灵活的应答。
免疫细胞信号转导通路的抑制失活
02 如免疫抑制性受体信号转导通路的失活，导致免疫细
胞过度激活和炎症反应。
免疫细胞与靶细胞之间的信号转导异常
03
免疫细胞与靶细胞之间的信号转导异常，导致免疫相
关疾病的发生和发展。
其他常见疾病中信号转导问题
心血管疾病中信号转导异常
如血管内皮细胞信号转导通路的异常，导致动脉粥样硬化和高血 压等疾病的发生。
信号的特异性
细胞内信号传递具有高度的特异性，不同的信号 分子只能激活特定的信号转导途径，引起特定的 细胞生理反应。
信号的整合性
细胞内存在多种信号转导途径，这些途径之间通 过交叉对话和相互调控，实现对细胞生理功能的 整体协调和控制。
02
典型信号转导通路介绍
G蛋白偶联受体介导通路
G蛋白偶联受体（GPCR）是一大类膜蛋白受体的统称 ，介导细胞对多种信号分子的响应。
GPCR与G蛋白结合后，通过激活或抑制下游效应器酶， 将信号传递至细胞内。
常见的GPCR介导的信号转导通路包括cAMP信号通路、 磷脂酰肌醇信号通路等。
酶联受体介导通路
01
酶联受体是一种具有内在酶 活性的受体，其介导的信号 转导通常与受体的酶活性相
关。
02
酶联受体通过催化特定的底 物生成第二信使，从而将信
导通路中的关键基因。

从而解除它们对细胞周期的阻滞作用。
Akt与转录因子相互作用
03
Akt还能够与转录因子如NF-κB和FoxO等相互作用，调节它们
的转录活性，进而影响细胞周期的进程。
Akt对细胞凋亡影响
01
Akt磷酸化并抑制凋亡相关蛋白
Akt能够磷酸化并抑制多种凋亡相关蛋白，如Bad、Bax和Caspase-9等
，从而阻止细胞凋亡的发生。
目录
CONTENTS
01
Akt信号转导通路概述
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW
ERA
Akt蛋白激酶简介
Akt蛋白激酶
是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶， 属于AGC激酶家族成员之一，参 与细胞生长、增殖、存活和代谢 等多种生物学过程。
Akt的激活
Akt的激活依赖于磷酸肌醇信号通 路，通过磷酸化激活Akt激酶活性 ，进而调节下游靶蛋白的磷酸化 状态。
02
Akt激活抗凋亡蛋白
Akt还能够激活多种抗凋亡蛋白，如Bcl-2和Bcl-xL等，进一步增强细胞
的抗凋亡能力。
03
Akt调节线粒体功能
Akt可以调节线粒体的功能，维持线粒体膜电位和减少线粒体通透性转
换孔的开放，从而抑制细胞凋亡。
Akt与其他生长因子相互作用
Akt与胰岛素样生长因子（IGF）通路相互作用
IGF通路与Akt信号通路之间存在密切的相互作用。IGF受体激活后，可以招募并激活PI3K ，进而激活Akt。同时，Akt也可以磷酸化并激活IGF通路中的关键分子，形成正反馈调节 。
Akt与表皮生长因子（EGF）通路相互作用
EGF通路与Akt信号通路之间也存在相互作用。EGF受体激活后，可以通过招募并激活 PI3K来激活Akt。同时，Akt也可以磷酸化并激活EGF通路中的关键分子，促进细胞的增 殖和迁移。