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NF-kB信号转导通路简介.pptx

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NF-KB信号通路

NF-KB信号通路

2
在Toll-like/IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发生作用， 激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和
TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
32
TRAF蛋白家族成员中， TRAF3也是较广泛的研究成员。 ★ TRAF3是既可介导NF-κB经典信号通路，也可介导非经典信号 通路。在经典信号通路中，其可与受体直接作用激活IKK复合物。而 在非经典信号通路中， TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活 IKKα，从而激活信号通路。
27
28
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子---TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直 接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生存 、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。
9
NF-κB二聚体的存在方式
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体 又有两种存在方式。
NF-κB二聚体与IκB蛋白结合
NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具 有选择性。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
4
NF-κB信号通路
NF-κB经典 和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路 和非经典信号通路的主 要区别就在于：
☆经典信号通路中， IκB 蛋白的降解使NF-κB二聚 体得到释放。
☆非经典信号通路中，通 过P100到P52的加工处理， 使信号通路激活。

(完整版)NF-kb信号通路

(完整版)NF-kb信号通路

NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。

其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。

而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。

本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。

1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。

随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。

其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。

又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。

•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。

该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。

低氧激活巨噬细胞内NF-κB 信号转导通路的机制

低氧激活巨噬细胞内NF-κB 信号转导通路的机制
NF-κB 4h
234 5 2h , (P<0.
( 6)
Acta Physiologica Sinica, August 25, 2004, 56(4): 515-520
7.
genistein
NF-
κB
Fig. 7. Protein tyrosine kinase inhibitor blocked the hypoxia-induced
NF-kB activation in macrophage nuclei. Lane 1, control; lane 2,
hypoxia; lane 3, genistein+hypoxia. *P<0.05, **P<0.01 compared
,3h
(P<0.01),
,5h
2. Fig.2. Identification of macrophages with non-specificesterase dye method.
4.
IκBα
Fig. 4. Effect of hypoxia on the level of IκBα tyrosine phosphory-
NF-κB
4
106
,
2 µg/µl,
,
30 µl
,
1%
BSA) TBST
p-Tyr
1:2 000) 4
3
IgG (
TBST
3
1 min,
IBAS
(bovine serum protein,
1.5 h
NF-kB (p65) (
, TBST
IgG
1:2 000)
1 h,
ECL

NF-KB信号通路综述

NF-KB信号通路综述
☆3.被激活的IKK可磷酸化下游的酶作 用底物（如IκB s），从而激活NF-κB信号通 路。
被激活的IKK还可磷酸化IKKβ的丝氨酸 740和NEMO的丝氨酸68,使得NEMO二聚体与IKK 的分离,阻止激酶的反复激活。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很 高的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域，即 包括一个卷曲螺旋结构，介导同型 和异型蛋白之间的相互作用。
181ikk复合物ikk又称ikk185kdikk又称ikk287kdnemo又称ikk48kd具有较高的序列同源性和相似的结在n末端均含有蛋白激酶区靠近中间区域的亮氨酸拉链区lz及螺旋环螺旋hlh包括大段的卷曲螺旋coiledcoil及靠近c末端的亮氨酸拉链区虽然一些实验证明在ikk复合物中可能会含有一些其他成分如ikk关联蛋白1ikkap1促分裂原活化蛋白激酶1mekk1nfb诱导激酶nik及调节蛋白ikap等但是需要进一步的证明
☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游， 也可以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且，在大多数的TRAF依赖型 信号通路中， RIPs都被牵涉其中。
☆ RIP蛋白家族一共有7个成员，分别为RIP1-7。
域。
☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区
三.IκB激酶的结构和激活方式
在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发 生作用，激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一 步证明的。

2024版年度信号转导通路PPT课件

2024版年度信号转导通路PPT课件

01定义02意义信号转导是指细胞外信号通过细胞膜上的受体，经过一系列细胞内信号分子的传递和放大，最终引起细胞生理反应的过程。

信号转导是细胞对外界刺激作出应答的关键环节，参与调控细胞生长、分化、凋亡等多种生理过程，对于维持机体稳态具有重要意义。

信号转导定义与意义信号分子与受体分类信号分子包括激素、神经递质、生长因子、细胞因子等多种类型，它们通过与受体结合来传递信息。

受体分类根据信号分子的不同，受体可分为离子通道型受体、酶联型受体和G蛋白偶联型受体等类型。

每种受体都有其特定的结构和功能，能够识别并结合相应的信号分子。

03通过G 蛋白偶联受体介导的信号转导途径，包括cAMP 信号通路、磷脂酰肌醇信号通路等。

G 蛋白偶联受体信号转导途径通过酶联受体介导的信号转导途径，包括酪氨酸激酶受体信号通路、丝氨酸/苏氨酸激酶受体信号通路等。

酶联受体信号转导途径通过细胞因子受体介导的信号转导途径，包括JAK-STAT 信号通路、NF-κB信号通路等。

细胞因子受体信号转导途径信号转导途径简介信号的逐级放大细胞内信号传递过程中，信号分子通过级联反应逐级放大，使微弱的细胞外信号能够引起强烈的细胞生理反应。

信号的可调性细胞内信号传递过程受到多种因素的调节，包括受体表达水平、信号分子的合成与降解、信号转导蛋白的活性与定位等，这些调节机制使细胞能够对外界刺激作出精确而灵活的应答。

信号的整合性细胞内存在多种信号转导途径，这些途径之间通过交叉对话和相互调控，实现对细胞生理功能的整体协调和控制。

信号的特异性细胞内信号传递具有高度的特异性，不同的信号分子只能激活特定的信号转导途径，引起特定的细胞生理反应。

细胞内信号传递特点G蛋白偶联受体介导通路G蛋白偶联受体（GPCR）是一大类膜蛋白受体的统称，介导细胞对多种信号分子的响应。

GPCR与G蛋白结合后，通过激活或抑制下游效应器酶，将信号传递至细胞内。

常见的GPCR介导的信号转导通路包括cAMP信号通路、磷脂酰肌醇信号通路等。

NF-κB信号转导途径与炎症性疾病

NF-κB信号转导途径与炎症性疾病

Ｉ圳ｓｄｕｃｔｉｏｏ ＮＦ－ＫＢ ｓｉｇｎａｌ
ｐａｔｈｗａｙ ｉ８ ｉｎｖｏＩｖｅｄ ｉｎ ｉ棚ａｍｍａＩｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｌｌｌｏｇｅｎｅｓｊｓ，ｃｅｌＩ ａｐ叩１０８ｉＢ，ａＩｌｄ ｉｍ－
பைடு நூலகம்
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ｄｉｓ哪 ｉｎｎａ删ａｔｏｒｙ ＮＦ－ＫＢ ｓ电岫ｌ ｔｒａＩｌｓｄⅡｃｔｊ加ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ
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玎胁删鼬蒯，删昭２１０００８，ｍｍ．）
既往的研究认为，各种刺激因素主要通过调节 ＩＫＢ的降解来调节ＮＦ·ＫＢ活性。但是越来越多的研 究表明，ＮＦ．ＫＢ的活性调节还可以通过ＮＦ－ＫＢ蛋白 的磷酸化和乙酰化等直接修饰作用实现”“。
有学者研究表明，ＩｘＢ降解后，蛋白激酶Ａ催化 亚基能够磷酸化ＮＦ－ＫＢｐ６５亚基的２７６位丝氨酸残 基，这对ｐ６５亚基与转录共激活ｃＡＭＰ效应元件结 合蛋白（ｃＡＭＰ陀８ｐｏⅡ驼ｅｌｅｍ朗ｔ ｂｉｎｄｊｆｌｇ ｐｒｏｋｉｎ， ｃＢＰ）的结合非常重要；酪蛋白激酶ＩＩ（ｅ８ｓｅｔｎ ｋｉｎ∞ｅ Ⅱ，ＣＫｕ）能够磷酸化ｐ６５亚基的５２９位丝氢酸残 基，这能够增强ＮＦ·ＫＢ的转录活性““。遗传学实验 发现，糖原合成酶激酶３ｐ（甜ｙｃｏｇｅｎ ８ｙｎｔｌｌａ”ｋｊｒｌａ∞ ３ｐ，ＧｓＫ３ｐ）、ＩＫＫｌ、ＰＫｃ‘可能通过磷酸化ＮＦ—ＫＢ亚 基对ＮＦ—ＫＢ转录恬性的调节起重要作用，但是他们 的这种作用对ＩＫＫ的活化和Ｉｘ８的降解不是必须 的”“。此外，ＩＬ．１能够刺激磷脂酰肌醇３激酶，磷 酸化ＮＦ－ＫＢｐ５０亚基，这能够增强ＮＦ－ＫＢ复合物的 ＤＮＡ结合能力。组蛋白乙酰化能够影响染色质纤 维的折叠和功能状态，影响ＤＮＡ与转录装置的结 合，调节基因表达。组蛋白乙酰化过程主要涉及组 蛋白乙酰化酶（ｈｉｓｔｏ∞ａｃｅｔｙｌｔｒａｎ８ｆｅｒ∞ｅｓ，ＨＡＴｓ）和组 蛋白去乙酰化酶（ｈｊｓｔｏｎｅ ｄｅ８唧ｌｙｌ黯髓，ＨＤＡｃｓ）。有 研究表明ＮＦ－ＫＢ能够与ＨＡＴＢ和ＨＤＡｃｓ相互作用， 通过乙酰化调节基因转录“”。总之，信号诱导的 ＮＦ．ＫＢ的自身修饰对他们的功能非常重要。 ４ ＮＦ－ＫＢ与炎症 ４．１ ＮＦ—ＫＢ与炎症因子

NF-kb信号通路

NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。

其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。

而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。

本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。

1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。

随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。

其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。

又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。

•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。

该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。

(完整版)NF-kb信号通路

NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)•蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。

其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。

而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。

本文就NF-KB的组成结构，•活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。

1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，•称之为NF-KB。

随后大量的研究又陆续发现了NF-KB•家族的其它成员，•其构成亚基分别是NF-•KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)•，•故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。

其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。

又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。

•一类为P50(•NF-•KB1）和P52(•NF-•KB2），•分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ••repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。

该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。

NFkB信通路简介

☆ RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。 ☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游,也可以 通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且,在大多数的TRAF依赖型信号 通路中, RIPs都被牵涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7个成员,分别为RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中, TRAFs都是关键的信号中间 物。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员,分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性,同源性一般大于30%,其 特征性的结构是所有成员在羧基端 都有一个C-末端TRAF结构域,即包 括一个卷曲螺旋结构,介导同型和 异型蛋白之间的相互作用。
RIP蛋白总结：
① RIP1 作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白 与RIP2 作为一个CARD 到NEMO的衔接蛋白 ,在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类似的角色 。
②通过与NEMO结合,RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或泛 素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。
3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶
它在NF-κB 受体活化因子 receptoractivator of NFκB ,RANK 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
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在Toll-like／IL-1信号通路中, TRAF6可与受体复合物发生作用, 激活IKK。但是, TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明的。

（完整版）NF-kb信号通路

（完整版）NF-kb信号通路NF-KB与微循环障碍核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)?蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。

其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。

而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。

本文就NF-KB的组成结构，?活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。

1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，?称之为NF-KB。

随后大量的研究又陆续发现了NF-KB?家族的其它成员，?其构成亚基分别是NF-?KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel （Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)?，?故统称为NF-KB/Rel 蛋白家族。

其RHD内含DNA 结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。

又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。

?一类为P50(?NF-?KB1）和P52(?NF-?KB2），?分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin ??repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。

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NF-kB的应用
研制出一类新药以干预 N F-κ B 自身及其上下游信号转导途径 , 从而发挥治疗作用。
NF-kB信号转导通路简介
免疫
炎症 NF-kB
细胞 凋亡
细胞生长 ，增值
NF-kB 组成
NFKB1 NFKB2 编码 RELA p50 p52
RelA（p65）
RelB
RELB
REL
c-Rel
NF-kB相关亚基的结构
特殊的亚基
p50和p52的NF-kB亚基前体是p105和p100。
p105形成p50是普通的蛋白水解过程。
NF-kB与细胞凋亡的关系
细胞凋亡是受细胞内外因子调控的 。 肿 瘤坏死因子 ( TNF) 是诱导细胞凋亡最经典的 模式因子之一 。TNF 除能诱导细胞凋亡外 , 还 能激活转录因子NF-κ B ,而 NF-κ B 的激活能诱 导拮抗细胞凋亡的基因的表达 ,导致细胞对凋 亡的拮抗 , 从而促进细胞存活 。
然而p100需要一个诱导物，BAFF配体、淋巴毒素β和CD40，才会 激活 P100转化为p52。
• NF-kB与IkB解离后进入核中，NF-kB会识别 靶基因启动子/增强子上的kB位点结合，从 而调节靶基因的表达。 • 识别的kB DNA序列是 • 5’ 3’ • Pu嘌呤 Py嘧啶 W腺嘌呤标志性特点
1、生长自给自足 2、逃避凋亡 3、对生长抑制信号不敏感 4、无线增殖 5、血管生成 6、 组织侵袭性和转移性
发表于 2009年 Nature上， 介绍了应该 纳入肿瘤第 七个特点的 是肿瘤相关 炎症。
相关的细胞因子IL-1，IL-6，TNF和RANKL（核因子κ B受体活化因子配体 ）激活炎症并且被认为能够通过作用于细胞播散与在继发部位种植相关的 几个步骤从而增加肿瘤细胞转移能力。