［基金项目］国家中医药管理局中医基础理论重点学科建
设基金资助项目；上海市科委国际合作项目（０６４３０７０５２）
；上海市教委学科建设项目（２００６）［作者简介］方肇勤（１９５５－），男，上海人，博士，教授，主要从事中医基础理论与辨证方法学研究。
百家评述
大鼠／小鼠证候及辨证论治方法学的探索与发展
方肇勤
潘志强
卢文丽
刘小美
管冬元
梁超
上海中医药大学基础医学院（上海２０１２０３）
【摘要】从大鼠／小鼠四诊和辨证方法的提出与创建，大鼠／小鼠计量化辨证方法的建立，荷瘤小鼠证候发
生和演变的揭示，大鼠／小鼠异病同证、同病异证的研究，荷瘤小鼠个体化辨证论治及计量化疗效评价，以及不同证候荷瘤小鼠神经—内分泌—免疫网络基因转录与剪接的特征等方面，总结项目组长期以来所提出的系列假说及开展的大量研发工作，对所解决的学术问题，以及该领域存在问题、前沿和发展趋势做了评述。【关键词】证候；四诊；辨证；方法学；大鼠；小鼠；辨证论治【中图分类号】Ｒ－３３２【文献标识码】Ａ【文章编号】１００８－８６１Ｘ（２００８）０４－００１２－０５
辨证论治是中医学的特色，也是中医基础理论学科研究与发展的重点。长期以来，辨证论治的一些关键学术问题业已明朗，诸如证候的外在表现如何客观化获得，如何实现四诊与辨证的标准化、计量化？证候的内在本质是什么？辨证论治对疾病、对证候的有效程度如何，以及辨证论治取效的机制是
什么？等等。回答以上学术问题，需要开展大量的动物实验，尤其是大鼠、小鼠等动物实验。这就提出了方法学的要求：建立大鼠、小鼠诊法和辨证方法，并在此基础上揭示辨证论治的本质。为此，上海中医药大学中医基础理论重点学科长期以来致力于该领域的探索与研发。
１小鼠、大鼠四诊和辨证方法的提出与创建１．１
问题的提出
小鼠和大鼠是医学研究最常用
的实验动物。文献检索表明，采用大鼠、小鼠的实验，占医学动物实验文献的９０％左右。那么大鼠、小
方肇勤，上海中医药大学教授，博士研究生导师，国家中医药管理局中医基础理论重点学科学科带头人，全国模范教师，上海市教学名师，上海市优秀教育工作者，享受国务院政府特殊津贴专家。任中华中医药学会中医基础理论专业委员会副主任委员，中国中西医结合学会基础理论专业委员会委员，上海市中医药学会中医基础学专业委员会主任委员；兼任《中国中医基础医学杂志》、《上海中医药杂志》、《上海中医药大学学报》、《老年医学与保健》等学术刊物编委和常务编委。长期从事中医药基础研究工作，主要研究方向为中医证候和辨证论治基础研究，涉及辨证论治理论研究、
辨证论治标准化客观化研究、常用实验动物四诊和辨证论治客观化标准化研究、辨证论治后基因组学研究等。承担国家自然科学基金以及教育部、国家中医药管理局和上海市不同级别的科研项目近３０项，先后获得国家中医药管理局、中国中西医结合学会、中华中医药学会等科技成果奖；所负责的系列“
实验中医学”课程相继被评为国家教学成果二等奖、国家精品课程、上海市教学成果一等奖、上海市精品课程；负责的“中医学综合实验课程建设”获国家创建理科基地名牌课程建设项目，负责的“中医药细胞与分子生物实验室”被批准为国家中医药管理局三级实验室。多年来，共发表学术论文１６０余篇，主编有《实验中医学》、《中医学综合实验》、《分子生物学技术在中医药研究中的应用》、《辨证论治实验方法学———实验小鼠诊法和辨证》、《中医辨证论治学》等专著和教材。
鼠是否存在证候？能不能给大鼠、小鼠四诊与辨证？早先的证候研究，包括证候动物模型研究，在取得巨大成就的同时，也暴露出一些突出的学术问题：①中医辨证论治讲究望闻问切四诊，但长期以来一直缺少常用实验动物的四诊方法、技术和理论，证候的判断主要依据证候造模、实验室指标检测、方药治疗反证；②不同证候动物模型的准确性、可靠性缺乏基于四诊的准确评价；③证候是体内多系统、组织、细胞、分子等不同层次生物学变化的综合反映，一些实验室指标的检测还不能替代四诊；而且尚未建立起证候与实验室指标一一对应的联系，辨证意义不确切；④实验室检测往往要求处死或创伤动物，难以动态观察和跟踪动物证候的演变、动态评估辨证论治的疗效；⑤实验室检测成本高、周期长，不符合基础研究发展的高效、批量的要求；
⑥治疗反证因药效作用，往往难以界定证候的属性；⑦在疾病模型动物基础上的证候叠加造模，除证候造模本身属性不明外，一些严重的疾病模型，往往难以承受再次造模。而我们在长期的动物实验中，一再观察到大鼠、小鼠存在体质差异，以及同病异证、异病同证的现象，不加辨证的治疗，疗效往往受到限制，甚至会产生副作用。因此，我们提出实现小鼠基于四诊的辨证，是学术发展的必然趋势和要求；而创建小鼠四诊和辨证方法，业已成为我国中医药学科关键而迫切的学术问题。
１．２所开展的研发工作①提出大鼠、小鼠四诊和辨证的假说［１，２］，并理论证明小鼠与人类相似，是可以实施四诊和辨证的。我们对国内常见虚证动物模型进行了研究与剖析［３￣７］，参考了所涉及的实验动物证候及其采集方法［３￣８］，探索实验动物显微望诊和其他四诊方法［９￣１４］，尝试在肿瘤小鼠、大鼠实验中应用、检验与发展，还涉及常见虚证动物模型、不同品系小鼠等［１５￣１７］。大量的探索与研究，充分验证了以上的假说。②提出小鼠四诊工作站的构思及设计原则［１８，１９］。思路是：继承中医有关四诊和辨证论治的理论和方法，模拟中医临床四诊信息的采集方式，通过构建四诊采集工作站，实现小鼠的非创伤性四诊检测，部分实现四诊检测的标准化、计量化，提高四诊检测速度，以适应大样本实验之需。设计原则包括：非创伤性检测原则；标准化、客观化、计量化原则；可操作原则；低成本原则；以及流水作业原则。
③创建了小鼠四诊工作站［１８￣２２］。该工作站包括：小鼠全身数码拍照，旷场自主活动，抖笼，爪和尾显微拍照，舌显微拍照，自然状态下心电快速采集，体温检测，体重、摄食量、饮水量的测量，其他四诊信息标准采集以及计算机中央数据挖掘和处理等单元。以后还有调整与发展。④初步建立起３个标准：小鼠四诊采集项目标准、小鼠四诊工作站及其操作标准以及小鼠常见证候辨证标准［２０￣２２］。⑤获得一项专利：“小鼠自然状态下心电图快速采集”［２３］。⑥出版了实验小鼠诊法和辨证方法学的学术专著《辨证论治实验方法学——
—实验小鼠诊法和辨证》［１９］。
１．３解决的学术问题①提出并证明了常用实验动物大鼠、小鼠四诊和辨证的假说；②创建了大鼠、小鼠四诊工作站，以及标准化的四诊和辨证方法；
③实现了大鼠、小鼠基于四诊的辨证；④证明以上方法可以检测出正常小鼠体质的差异，疾病小鼠的证候及其演变和变化，虚证模型动物存在复杂的证候差异，及要求再辨证等。以上研发成果“实验小鼠四诊与辨证方法学的创建”荣获２００６年中华中医药学会科技进步三等奖。
２小鼠计量化辨证方法的建立
２．１问题的提出如何精简四诊检测内容，以便于开展大样本的实验？如何计量化地评价证候及其严重程度，以及辨证论治计量化的疗效评价？大鼠、小鼠四诊和辨证方法需要不断发展和完善，目标是可靠、便捷、实用、计量化。
２．２所开展的研发工作①在所建立的系列四诊检测指标中，保留体重（ｇ），摄食量（ｇ），饮水量（ｍｌ），旷场水平跨格（跨格数）和垂直站立（前肢离地站立数），腋温（℃），爪、尾显微拍照及图像处理，自然状态下心电图检测，以及疾病的特殊检测如肿瘤瘤径测量等；并引入抓力（ｇ）检测。这些指标的特点是可以标准化、计量化地采集与分析［２４］。②建立常见虚证的计量辨证方法。模拟中医辨证思路，综合以上指标，赋予不同权重，进行计量辨证。例如，气虚程度综合了旷场水平移动、直立次数，以及抓力；阳热程度综合了腋温、爪和尾的ｒ值等。并且依据不同疾病证候的特点，予以增补和调整辨证标准，如糖尿病的胃热程度、肿瘤的邪毒壅盛程度等［２５］。
２．３解决的学术问题①初步实现了大鼠、小鼠的
计量化四诊与辨证；②初步实现了辨证论治的计量化疗效评价；③抓住了证候的主要指标，提高了检测效率（可同步检测２００只小鼠），便于操作和普及。
３荷瘤小鼠证候发生和演变的揭示
３．１问题的提出荷瘤小鼠是否会自发形成证候？其证候是否会发生演变，演变的规律是什么？是否会出现兼证，特点是什么？肿瘤接种后，不同体质小鼠的预后是否存在差异？出瘤的早期证候与预后的关系如何，对于辨证论治的疗效，以及与既病防变的“治未病”有何关系？
３．２所开展的研究工作研究发现，接种肿瘤细胞后，荷瘤小鼠早期肿瘤增长速度差异大；随着病情的发展，不同虚证发生率和程度增加，其中气虚最严重，其次是阳气虚，阴虚发生率偏低；随着病情的发展，荷瘤小鼠虚证兼证的比例增加，无证可辨和单证的数量下降，复合证组合显著增加。早期肿瘤增长迅速者，预后差，具有统计意义；阳虚、气虚、阴虚等预后较差。不同体质小鼠接种肿瘤细胞后，与预后无明显关系。病程中，腋温下降、体重持平或下降是预后差的重要标志。研究表明，早期控制肿瘤增长十分必要；治疗重点应在肿瘤局部，不宜损伤机体正气；扶持阳气十分必要。研究还发现，作为肿瘤疗效比较，要求在荷瘤小鼠出瘤后，依据肿瘤大小分层随机分组，以免造成分组偏倚，影响疗效评价［２５］。
３．３解决的学术问题①充分证明了荷瘤小鼠会自发形成证候，证候会发生演变和兼夹，其表现与人类肿瘤患者十分类似，因而荷瘤小鼠是可以用于辨证论治方法的验证、比较、评价与发展的；②小鼠体质与肿瘤接种后的预后无显著关系；③荷瘤小鼠早期邪毒壅盛证者预后差，这对于“治未病”是有意义的；其余不同虚证与预后的关系不大。
４大鼠、小鼠异病同证、同病异证的研究
４．１问题的提出我国常见疾病模型大鼠、小鼠是否与荷瘤小鼠一样，也会自发形成证候？这些证候是否也会发生演变，演变的规律是什么？是否也会出现兼证，特点是什么？亦即我们所建立的四诊与辨证方法是否广泛适用于其他疾病模型的大鼠和小鼠？４．２所开展的研究工作①研究采用肺癌、肝癌等荷瘤小鼠（包括裸鼠、近交系小鼠）、糖尿病大鼠、肥胖大鼠、高血压大鼠，以及胃溃疡小鼠、大鼠等疾病模型动物，与正常大鼠、小鼠对照，采用大鼠、小鼠四诊工作站，标准化、计量化地采集包括体重、摄食量、饮水量、抓力、旷场水平跨格数和垂直站立数、腋温、爪和尾及舌显微拍照、自然状态下心电图检测，以及疾病的特殊检测如肿瘤瘤径测量等，求出反映红色程度的爪、尾ｒ值，求出正常对照组各指标均数，及各组的各动物实测值与正常对照组均数的比值，制定气虚、阳虚、阴虚、血虚、邪毒壅盛、糖尿病胃热等计量辨证方法和阈值。发现所建立的方法能客观反映出不同品系正常大鼠、小鼠气血阴阳盛衰的程度及体质差异，以及不同疾病大鼠、小鼠证候的发生与演变及其程度；观察到不同疾病的“有是病便有是证”及严重程度，以及普遍存在的同病异证、异病同证［２４￣２９］。②对气、血、阴、阳盛衰的辨证标准，不同四诊指标的辨证权重及其组合，证候确立的阈值等，进行了针对不同病种的研究。
４．３解决的学术问题①初步证明，常见疾病模型大鼠、小鼠（包括裸鼠、近交系小鼠）存在证候的发生与演变、证候的兼夹，是可以用于辨证论治研究的；②所建立大鼠、小鼠计量化四诊与辨证方法，符合中医学理论与实践，抓住了常见虚证的基本信息，是可以客观、动态、量化检测和评价证候和辨证论治疗效的，适用于中医基础理论、药理、诊断、临床等各中医药学科的研究。
５荷瘤小鼠个体化辨证论治及其计量化的疗效评价
５．１问题的提出在建立了大鼠、小鼠四诊和辨证方法，以及进一步发现常见疾病模型大鼠、小鼠普遍存在“同病异证”、“异病同证”后，引发出以下问题：①是否能够实现疾病模型小鼠个体化的辨证论治，是否能够计量化地比较与评价辨证论治的疗效？②辨证论治对疾病的疗效如何，对证候的疗效如何？辨证论治是否较固定治法具有优势？③辨证论治是否具有发展和优化的空间？是否能够尝试通过动物实验的手段，优化辨证论治方案。
５．２所开展的研究工作近两年，我们开展了多轮荷瘤小鼠个体化辨证论治，包括中西医结合辨证论治。新近的研究发现，总体上对早期邪毒壅盛证候
荷瘤小鼠，治疗（包括辨证论治）有一定的帮助，带瘤生存时间有延长趋势；但对早期气虚证候荷瘤小鼠，没有明显的帮助。对证候而言，辨证论治较非辨证论治具有一定的优势。
５．３解决的学术问题①在技术上，实现了疾病模型小鼠个体化的辨证论治，与辨证论治疗效的计量化比较与评价；②初步观察到辨证论治对疾病与证候疗效的异同，而且其趋势与我们早先的假说一致，即部分证候荷瘤小鼠治疗（包括辨证论治）将会有益；③为通过动物实验的途径优化辨证论治方案，奠定了理论和方法学基础。
６不同证候荷瘤小鼠神经－内分泌－免疫网络基因转录与剪接的特征
６．１问题的提出十数批荷瘤小鼠证候及其演变实验观察，使我们对荷瘤小鼠常见证候的发生、分布、演变、兼夹、预后等有了充分的认识和把握，为证候本质的揭示创造了前提条件。在此基础上，我们开始关心以下两个长期萦绕在心中的学术问题：证候的内在物质基础是什么？肿瘤常见证候内在的物质基础是什么？
６．２所开展的研究工作在上海市科委国际合作项目以及上海市教委重点学科建设经费的资助下，我们采用小鼠计量化四诊和辨证方法，以及先进的ＧｅｎｅＣｈｉｐＭｏｕｓｅＥｘｏｎ１．０ＳＴＡｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）等技术，观察了早期邪毒壅盛、气虚，中期阳气虚和中晚期气阴阳虚等４个证候的Ｈ２２荷瘤小鼠下丘脑、垂体、肾上腺、甲状腺、睾丸、胸腺、脾脏、肿瘤等８个组织基因表达与剪接的特征。初步的研究发现［３０］：（１）荷瘤小鼠不同证候不同组织的基因表达存在显著的差异。与正常对照小鼠相比，在芯片的１６６６１个核心基因中，４个不同证候荷瘤小鼠下丘脑有１２８６个基因表达存在差异、垂体有５１０个、肾上腺有４４５个、甲状腺有８４８个、性腺有８５２个、脾脏有１０２３个、胸腺有１２９８个；与邪毒壅盛证比较，其余３个证候荷瘤小鼠肿瘤有３７１３个基因表达存在差异。合计有９９７５个基因表达发生差异。见图１。
（２）荷瘤小鼠不同证候不同组织的基因外显子剪接存在显著的差异。与正常对照小鼠相比，４个不同证候荷瘤小鼠下丘脑有７１０９个外显子剪接存在差异；垂体有１２００６个；肾上腺有９８６１个；甲状腺有１５１０９个；性腺有２３５５个；胸腺有５３９３个；脾脏有５５３９个；与邪毒壅盛证比较，其余３个证候荷瘤小鼠肿瘤有８８６３个外显子剪接存在差异。合计有６６２３５个外显子剪接发生差异。我们进一步的研究发现，其中部分基因确有可能存在基因剪接的差异，并可能具有重要的病理意义。见图２。
目前我们正进一步对差异表达基因开展广泛的理论研究，并开始涉及到外显子剪接差异的整理与验证。该研究正积极进行中。
６．３解决的学术问题①初步发现，不同证候荷瘤小鼠在下丘脑、垂体、肾上腺、甲状腺、睾丸、胸腺、脾脏、肿瘤等层面有其复杂的物质基础，证候是客观存在的；②首次在标准化、计量化辨证的基础上，揭示了肿瘤小鼠常见证候复杂的基因表达与剪接的差异，观察到了大量的新的生命现象；③该研究为揭示证候复杂的本质，以及辨证论治疗效机制，进行了有益的尝试，丰富了证候及辨证论治研究的方法学。
回顾近１０年来我们在证候和辨证论治方法学方面的探索，发现并提出了一些学术问题和假说，创建了一些方法和技术，观察到一些新的生命现象。总体上看，这样的研发还处在初步阶段，有待广泛地重复、发展和完善。同时，这样的探索，还为证图１各组织核心基因表达的差异数
下丘脑垂体肾上腺甲状腺性腺胸腺脾脏肿瘤
图２各组织外显子剪接的差异数
下丘脑垂体肾上腺甲状腺性腺胸腺脾脏肿瘤
ＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｎＳｙｎｄｒｏｍｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｏｆ
ＳｙｎｄｒｏｍｅｓＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＲａｔｓａｎｄＭｉｃｅ
ＦＡＮＧＺｈａｏ－ｑｉｎＰＡＮＺｈｉ－ｑｉａｎｇＬＵＷｅｎ－ｌｉＬＩＵＸｉａｏ－ｍｅｉ
ＧＵＡＮＤｏｎｇ－ｙｕａｎ
ＬＩＡＮＧＣｈａｏ
ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ
ＡＢＳＴＲＡＣＴＴｈｉｓｐａｐｅｒｓｕｍｍａｒｉｚｅｄａｓｅｒｉｅｓｏｆｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｒｅｓｅａｒｃｈｗｏｒｋｍａｄｅｂｙｔｈｅｓｔｕｄｙｇｒｏｕｐ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｕｔｔｉｎｇｆｏｒｗａｒｄａｎｄｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｆｏｕｒｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓａｎｄｓｙｎｄｒｏｍｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓａｎｄｍｉｃｅ，ｒｅｖｅａｌｉｎｇｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｕｍｏｒ－ｂｅａｒｉｎｇｍｉｃｅ，ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｔｈｅｑｕａｎｔｉｆｉｅｄｓｙｎｄｒｏｍｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｉｎｒａｔａｎｄｍｉｃｅ，ｓｔｕｄｙｉｎｇｏｎｔｈｅｓａｍｅｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｈｅｓａｍｅｄｉｓｅａｓｅｉｎｒａｔａｎｄｍｉｃｅ，ｍａｋｉｎｇｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｙｎｄｒｏｍｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｑｕａｎｔｉ－ｆｉｅｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｔｕｍｏｒ－ｂｅａｒｉｎｇｍｉｃｅａｎｄａｎａｌｙｚｉｎｇｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｏｆｇｅｎｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｏｆｔｈｅｎｅｒｖｅ－ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ－ｉｍｍｕｎｉｔｙｎｅｔｗｏｒｋｉｎｔｕｍｏｒ－ｂｅａｒｉｎｇｍｉｃｅｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｏｎｔｈｉｓｂａｓｉｓ，ｔｈｅａｕｔｈｏｒｈｉｇｈｌｉｇｈｔｅｄｓｕｃｈｉｓｓｕｅｓａｓｔｈｅｅｘｉｔｉｎｇａｃａｄｅｍｉｃｐｒｏｂｌｅｍｓ，ｆｒｏｎｔｆｉｅｌｄａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｔｒｅｎｄ．
ＫＥＹＷＯＲＤＳＳｙｎｄｒｏｍｅ；ｆｏｕｒｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ；ｓｙｎｄｒｏｍｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ；ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ；ｒａｔ；ｍｏｕｓｅ；ｓｙｎｄｒｏｍｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ－ｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ
编辑：白玉金收稿日期：２００８－０２－１５
候和辨证论治研发拓展出广阔的学术空间，诸如：如何全方位地揭示证候本质，揭示丰富的生命及其调控现象；如何优化和发展辨证论治的方法，开辟中医治法、中药新药研发的新途径；在此基础上深入揭示辨证论治的作用机制；不断丰富和发展中医药的理论与实践。我们的探索和发展还在深入。参考文献：
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