◇临床药理学◇
中国临床药理学与治疗学
中国药理学会主办
C N 3421206ΠR ,ISS N 100922501
E 2mail :ccpt96@https://www.doczj.com/doc/4f6775943.html, 2009Feb ;14(2):175-179
2008208201收稿 2008212205修回
姚璐,女,硕士,主治医师,研究方向:分子生物学。
T el :138******** E 2mail :luluheng @https://www.doczj.com/doc/4f6775943.html,
吕肖锋,通信作者,男,主任医师,硕士生导师,研究方向:糖尿病大血管并发症及骨质疏松症的发病机制。
T el :010********* E 2mail :neifenm ike @https://www.doczj.com/doc/4f6775943.html,
米格列奈钙片治疗2型糖尿病的安全性及有效性的临床研究
吕肖锋1,姚璐1,朱旅云2,刘俊江3,柴建国4,张善飞
4
1
北京军区总医院内分泌科,北京100070;
2
中国人民解放军白求恩国际和平医院内分泌科,石家庄050082,河北;
3
河北省人民医院内分泌科,石家庄050051,河北;
4
正大青春宝药业有限公司,杭州310023,浙江
摘要 目的:通过与进口那格列奈比较评价国产
米格列奈钙片治疗2型糖尿病的安全性及有效性。方法:选择2型糖尿病患者218例,用双盲双模拟随机平行方法分组,治疗16周后比较两组餐后2h 静脉血糖、糖化血红蛋白及静脉和指尖空腹血糖。检测不良事件及不良反应发生率,血压、心率、血、尿常规、肝肾功能、心电图作为安全性评价指标。结果:治疗后两组餐后2h 血糖、糖化血红蛋白、静脉空腹血糖和指尖空腹血糖较治疗前均有显著下降,两组间疗效无统计学差异。两组不良事件和不良反应发生率及对血压、心率、血尿常规、肝肾功能及心电图的影响均无统计学差异。结论:国产米格列奈片治疗2型糖尿病疗效确切,安全性和耐受性良好。关键词 糖尿病;米格列奈钙片;有效性;安全性中图分类号:R587.1文献标识码:A
文章编号:100922501(2009)022*******
米格列奈(mitiglinide )是继瑞格列奈、那格列
奈后第三个美格列脲类药物,此类药物作用靶位与磺酰脲类相同,均作用于胰腺β细胞膜上的磺酰脲受体,通过促进胰岛素分泌发挥降糖作用。它与瑞格列奈、那格列奈及传统磺酰脲类药物相比具有作用机制新颖、起效更快、疗效更强的优势
[1]
。本药于2004年5月在日本上市,目前我国
还没有此药物上市。因此本院选择2型糖尿病患
者以那格列奈(唐力)为对照,评价国产米格列奈钙片的有效性及安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择门诊2型糖尿病患者218
例,入选标准:(1)年龄30～70岁,性别不限;(2)必须有受试者签字的知情同意书;(3)临床确诊的2型糖尿病患者;(4)糖尿病病程在3个月以上;(5)目前单用饮食控制和运动治疗者或在饮食和
运动治疗的基础上使用一种口服降糖药(仅限二甲双胍或α2葡萄糖苷酶抑制剂)治疗,并且剂量稳定至少1个月以上者;(6)BMI 在19～35kg Πm 2
之间;(7)空腹血糖值在7.0～13.0mm ol ΠL ,且糖化血红蛋白7%～10%者。排除标准:(1)对米格列奈或那格列奈过敏者;(2)孕妇、哺乳期妇女及育龄妇女无安全性避孕措施者;(3)入选前1个月内使用过胰岛素、胰岛素促泌剂和噻唑烷二酮类药物治疗者;(4)入组时和筛选时的空腹血糖差值>2.5mm ol ΠL ,1周后仍>2.5mm ol ΠL 者;(5)需胰岛
素治疗者;(6)未得到控制的高血压患者(收缩压
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≥180mm Hg 和Π或舒张压≥100mm Hg ,1mm Hg =0.133kPa );(7)因严重慢性胃肠道疾病而影响吸收的患者;(8)有严重的无意识性低血糖病史者;(9)脑垂体功能不全或肾上腺功能不全者;(10)合并营养不良、饥饿状态、摄食量不足等衰弱状态者;(11)缺血性心脏病,心功能3～4级者;(12)肾功能不全,Cr 高于正常值上限者;(13)肝功能不全,A LT 高于正常值上限1.5倍者;(14)因精神原因不能依从者;(15)入选前3个月内曾经参加其它药物临床试验者;(16)合并或并发影响本试验治疗或观察的其它疾病者;(17)怀疑或确定有乙醇、药物或毒品滥用史者。剔除标准:(1)试验期间发现不符合入选标准或符合排除标准者;(2)观察项目不完全,不能评价安全性及疗效者;(3)服米格列奈片或唐力1片Π次,3次Π日,空腹血糖<3.3mm ol ΠL ,3d 内复查仍<3.3mm ol ΠL 者;(4)试验期间同时使用糖皮质激素、胰岛素、胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂者;(5)试验前使用二甲双胍或α2葡萄糖苷酶抑制剂,试验期间改变其用法用量者。中止治疗标准:以下情况经研究者或受试者决定可以中止治疗:(1)不良事件,其中因低血糖中止治疗的原则如下:①不能解释的2级低血糖事件;②不能解释的频繁(>3次Π周)临床1级低血糖事件;③不能解释的频繁(>3次Π周)无症状性低血糖事件(血糖≤2.8mm ol ΠL )。(2)对疗效不满。(3)妊娠。1.2 分组及治疗方案 符合入选条件的患者随机分入米格列奈组和那格列奈组。米格列奈钙片由正大青春宝药业有限公司生产,规格:10mg Π片,批号:051220;那格列奈片由北京诺华制药有限公司生产,规格:120mg Π片,批号:X0024。
本临床试验分两个阶段:筛选期(-2周～0周),治疗期(0周～16周)。
(1)筛选期(-2周～0周):继续以前治疗,即单用饮食控制和运动治疗或在饮食和运动治疗的
基础上仅使用一种口服降糖药(二甲双胍或α2葡
萄糖苷酶抑制剂),本试验期间不能改变药物的用法用量。(2)治疗期(0周～16周,随访6次):入选时(0周初)空腹血糖和筛选时(-2周初)空腹血糖差值≤2.5mm ol ΠL 者可进入治疗期。>2.5mm ol ΠL 者再观察1周后复查,若仍>2.5mm ol ΠL 者不入选。治疗期间维持以前治疗不
变,另外加服米格列奈钙片和模拟片各1片。均为每日3次,餐前5～10min 口服。于访视3,即第4周根据空腹血糖水平调整剂量:空腹血糖>8.5mm ol ΠL 者,每餐前5～10min 服米格列奈钙
片和模拟片各2片。治疗期间若出现低血糖反应者,如仅服1片米格列奈钙片,则退出试验;如服2片米格列奈钙片,则减去1片;如减去1片后仍有低血糖则退出研究。
1.3 测定方法和观察指标1.3.1 疗效指标 (1)主要指标:餐后2h 静脉血糖和糖化血红蛋白;(2)次要指标:空腹静脉血
糖和空腹指尖血糖。1.3.2 安全性指标 (1)不良事件及不良反应发生率;(2)血压、心率;(3)血尿常规、肝肾功能、心电图。对相关实验室检查结果进行两组间的比较及各组自身前后比较。对不良事件、不良反应需注意如下两方面的记录:(1)低血糖事件;(2)消化道不良事件。1.4 统计学处理 统计分析采用S AS (9.1)统计分析软件进行计算,本试验研究的统计学显著性检验均采用双侧检验,P <0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般情况 共随机入组受试者218例,米格列奈组110例,那格列奈组108例,均
为已确诊的2型糖尿病患者。两组受试者人口学特征等多项指标无统计学差异(表1)。
表1 两组患者一般情况对比(x ±s )
组别n
性别
(男Π女)年龄
(岁)身高
(cm )体重
(kg )体重指数
(kg Πm 2
)病程
(月)米格列奈组11043Π6759±8164±868±1025.5±3.054±44那格列奈组
108
50Π58
58±9
164±8
69±10
25.6±2.8
57±60
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2.2 主要有效性
2.2.1 组内比较 (1)糖化血红蛋白和餐后2h 血糖的变化:治疗后两组糖化血红蛋白和餐后2h血糖较治疗前均有显著下降,其中糖化血红蛋白米格列奈组较治疗前下降了1.44%,那格列奈组下降了1.41%。餐后2h血糖米格列奈组较治疗前下降了2.43mm olΠL,那格列奈组下降了2.16mm olΠL。(2)静脉空腹血糖和指尖空腹血糖的变化:治疗后两组静脉空腹血糖和指尖空腹血糖较治疗前均有显著下降,其中静脉空腹血糖米格列奈组较治疗前下降了0.73mm olΠL,那格列奈组下降了0.54mm olΠL。指尖空腹血糖米格列奈组下降了0.72mm olΠL,那格列奈组下降了0.70mm olΠL。两组自身前后比较差异有统计学意义(P值<0.001,表2～3)。
2.2.2 组间比较 由于两组在入选时的基线不均衡,米格列奈组的血糖水平高于对照组,为排除基线因素的影响,将治疗前后的差值进行组间比较,其结果显示两组差异无统计学意义(P值均> 0.05)
表2 两组餐后2h血糖、空腹血糖组内、组间比较(FAS)(mmolΠL)
疗效指标米格列奈组(n=110)那格列奈组(n=108)组间P值协方差P值餐后2h血糖
0周13.8±3.712.5±2.70.0053
16周11.4±3.910.4±3.20.04330.446
治疗前后下降值 2.4±3.7 2.2±3.40.71433
自身前后比较P0.00033330.0003333
空腹静脉血糖
0周8.7±1.78.3±1.20.0593
16周7.9±2.37.7±1.60.4843
治疗前后下降值0.7±1.90.5±1.50.240330.878
自身前后比较P0.0003330.000333
空腹指尖血糖
0周8.8±1.48.5±1.20.0533
16周8.1±2.07.8±1.40.1743
治疗前后下降值0.7±1.80.7±1.40.686330.265
自身前后比较P0.0003330.000333
3校正T检验,33W ilcox on秩和检验,333配对T检验
表3 两组糖化血红蛋白组内、组间比较(FAS)(%)
疗效指标米格列奈组(n=110)那格列奈组(n=108)组间P值协方差P值0周7.8±0.87.6±0.70.049333
16周 6.4±1.4 6.2±0.90.26530.729
治疗前后下降值 1.4±1.3 1.4±0.90.35033
自身前后比较P0.00033330.0003333
3校正T检验,33W ilcox on秩和检验,333T检验,3333配对T检验
2.3 安全性 (1)本试验218例,共发生28例32例次不良事件,其中米格列奈组18例21例次,那格列奈组10例11例次。不良反应者共18例19例次,其中米格列奈组11例12例次,那格列奈组7例7例次。不良事件及不良反应两组差异均无统计学意义。
(2)不良反应主要表现在消化道方面,如胃胀、便秘、恶心、腹泻等,共发生16例16例次,其中米格列奈组9例9例次,那格列奈组7例7例次。有1例低血糖反应,发生在米格列奈组,表现为1级低血糖事件。消化道方面和低血糖反应两组比较差异均无统计学意义(表4)。
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表4 不良反应汇总列表
汇总
米格列奈组
例数例次发生率(%)
那格列奈组
例数例次发生率(%)
1级低血糖事件110.91000.00便秘3110.9144 3.70胃胀322 1.8233 2.78肝功能异常22 1.82000.00恶心322 1.82000.00腹泻3110.91000.00腹泻、恶心3110.91000.00胃胀、烧心、腹泻3110.91000.00胃胀、便秘3110.91000.00带3号合并计入消化道不良反应
(3)药物不良反应评价:治疗前后米格列奈和那格列奈组的血压、心率、血尿常规、肝肾功能及心电图的比较未见统计学差异。在自身治疗前后的比较中,未发现对血压心率、血尿常规及心电图方面有不利影响。
3 讨论
米格列奈1994年被首次报道[2],它作为非磺酰脲类降糖药,在胃肠道内吸收迅速,快速关闭胰岛β细胞膜上的ATP依赖性K+通道,促进Ca2+内流,几分钟内刺激胰岛素分泌[3]。口服后吸收和代谢迅速,血清药物峰值和半衰期约为1h[4],因此可迅速使血糖明显下降,且并不抑制逆向调节胰高血糖素的增加[5],显著改善2型糖尿病胰岛素Ⅰ相分泌缺陷,被称为“餐时血糖调节剂”。由于其起效快,持续时间短,且并不抑制逆向调节胰高血糖素的增加,因此减少了餐后高血糖的发生,并且使低血糖的危险性减小。另外两餐之间并不刺激胰岛素释放,对控制全日平均血糖水平、减少并发症和保护胰岛正常β细胞有重要意义[6]。同时米格列奈95%经粪便排泄,对肾功能不全或有肾病的糖尿病患者更为有益。
本试验中两药均具有明显降低餐后2h血糖、糖化血红蛋白及空腹血糖的作用。特别是糖化血红蛋白一直被视为长期血糖控制的监控指标,而且与微血管及大血管并发症有关[7]。有研究表明,糖化血红蛋白每降低1%,患者出现任何糖尿病相关终点事件或死亡的危险可降低21%。米格列奈组糖化血红蛋白较治疗前下降了1.44%,餐后2h血糖下降了2.43mm olΠL,由此说明由北京福瑞康正医药技术研究所研发、正大青春宝药业有限公司生产的米格列奈钙片治疗2型糖尿病疗效确切,安全性和耐受性良好。
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Clinical study on efficacy and safety of mitiglinide on type2diabetes mellitus
LV X iao2feng1,Y AO Lu1,ZHU Lv2yun2,LI U Jun2jiang3,CHAI Jian2guo4,ZG ANG Shan2fei4
1Department o f Endocrinology,G eneral Hospital o f Beijing Military Region,Beijing100700,China;2Department o f Endocrinology,BAI Qiu2en Peace Hospital,Shijiazhuang050082,Hebei,China;3Department o f Endocrinology,He2 bei G eneral Hospital,Shijiazhuang050051,Hebei,China;4Zhengdaqingchunbao Medicine Company,Hangzhou 310023,Zhejiang,China
ABSTRACT AIM:T o evaluate the efficacy and safe2 ty of domestic mitiglinide and im ported nateglinide. METH ODS:The study was designed in double blind and double simulation fashion.218patients of type2 DM were randomly treated with either mitiglinide or nateglinide.The treatment course was16weeks.Be2 fore the treatment and after16weeks of the treatment, the blood glucose of2hours after meal,HbA1C,fast2 ing plasma glucose in vein and F BG were detected as the efficient index.The adverse event,adverse reac2 tion incident,blood pressure,heart rate,blood and urine routine,function of Liver and K indey,ECGwere detected as the safety index.RESU LTS:Blood glu2cose of2hours after meal,HbA1C,fasting plasma glucose in vein and F BGwere decreased in both groups after treatment,efficacy,adverse event,adverse reac2 tion incident,blood press,heart rate,blood and urine routine,function of Liver and K indey,ECG were no distinct difference between mitiglinide and nateglinide P0.05.CONC L USION:The curative effect of dom2 estic mitiglinide is exact,efficacy and the tolerance is fav ourable.
KE Y WOR DS diabetes mellitus;mitiglinide;effi2 cacy;security
本文编辑:余文涛
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