硫氰酸红霉素的制备
汪敦佳 陈泳洲 邹光中 张传越
(湖北师范学院化学系,黄石,435002)
报道了红霉素与HA c 、N aSCN 反应制备硫氰酸红霉素的方法,同时讨论了其原料配比、溶液pH 值和反应时间对收率的影响,优化条件下,收率可达95%左右。
关键词:红霉素 硫氰酸红霉素 制备
红霉素属大环内酯类抗生素,其临床应用超过40年,是抗生素市场中重要品种,为了继续维
持和扩大它在抗感染治疗中的作用,近年来,红霉素类衍生物的开发和应用研究较为活跃[1,2]。其中硫氰酸红霉素是其衍生物之一,国外60～70年代曾报道过,由于它可以改善红霉素在水中的溶解度或减少苦味,改善药物动力学性质,降低毒副作用等,同时又具有红霉素的抗菌活性,因而得到应用,特别是在饲料添加剂中更为广泛。目前国内还
未见其报道,国外文献[3,4]
报道的制备方法是采用水溶性的乳酸红霉素与硫氰酸盐进行反应而得。本文则采用红霉素工业品与醋酸及硫氰酸钠反应,一步得到硫氰酸红霉素,该工艺步骤简单,成本低,产品质量好,可用于工业化生产。同时测定了产品的红外光谱及熔点,确证硫氰酸钠与红霉素发生化学反应形成了硫氰酸红霉素。本制备方
法目前国内外均无报道。1 实验部分
1.1 仪器与试剂
红外光谱采用美国Nico let 公司IMP410型傅利叶变换红外光谱仪测定(KBr 压片),熔点由XRC 1型显微熔点仪测定。
红霉素,工业品,黄石抗菌素厂;冰醋酸、硫氰酸钠等均为CP 。
1.2 制备方法
将红霉素20.0g (0.027m ol )投入反应瓶,同时加入300mL 无菌水,启动搅拌形成悬浮液,慢慢滴加20%冰醋酸11.4mL(0.038m ol),搅拌至红霉素悬浮液完全溶解为清亮溶液,抽滤。向滤液
收稿日期:199811
10;修改稿收到日期:1999
0927。
作者简介:汪敦佳 33岁,讲师,精细化工专业,从事精细有机合成科研工作,已发表论文20余篇。
THE SYNTHESIS OF DIETHYL
P BROMOBENZYLACETAMIDOMALONATE
Fan Jinda ,Ni Jiabao and Xian Meiming
(Dep ar tment of Fine Chemical Engineering ,ECUST ,Shanghai ,200237)
Abstract
p
Bro mobenzy l bro mide (Ⅰ)w as synthesized by brom ization of p brom otoluene,diethy l ac-etamidomalonate (Ⅱ)w as prepared from diethyl malo nate ,the yields w ere 45.3%and 60.6%respec-tiv ely ;thr oug h the co ndensation of Ⅰand Ⅱ,the vital interm ediate diethyl p
bromo benzy-lacetam idom alonate w as obtained,the y ield w as 61.3%.
Keywords :p brom obenzyl bro mide ;diethy l acetamidom alonate ;condensation ;diethyl p bro-mobenzy lacetamidom alonate
1999年11月
精 细 石 油 化 工
S PE CIALITY PE TROCHEM ICALS
第6期
中滴加20%NaSCN 溶液15.0mL(0.031mol),继续搅拌,调节pH =7,反应2h ,沉淀完全,冷冻结晶,抽滤,无菌水洗涤三次,烘干,即得硫氰酸红霉素白色粉末晶体20.1g,收率93.5%,mp 165～167℃,IR (KBr )T (cm -1):3400(b ,s ),2980(s ),2880(s )2047(s ),1730(s ),1680(s ),1469(s),1382(s),1177(s),1096(s)。
2 结果与讨论
在上述制备工艺中,发现醋酸的用量只需将红霉素完全溶解为清液,摩尔比为1∶1.3左右即可,而NaSCN 用量和pH 值与硫氰酸红霉素收率的关系较大,因此本文采用不同原料配比和pH 值对硫氰酸红霉素收率的影响进行了研究。另外,反应温度与反应时间对该工艺收率影响不大,温度控制在室温下即可,结果见表1、表2、表3。
表1 NaSCN 用量对收率的影响
序号红霉素∶NaS CN
/m ol 比
收率,%熔点/℃11∶1.0090.7165～16721∶1.0591.5165～16631∶1.1093.1165～16741∶1.1594.4165～1665
1∶1.20
94.5
165～167
注:pH =7.2,反应时间2.0h 。
由表1可见,4和5的收率较高,说明红霉素与NaSCN 反应生成硫氰酸红霉素时,NaSCN 需要过量,其摩尔比1∶1.15时较为合适,此时再增加NaSCN 用量,收率基本保持不变。
由表2可见,4和5的收率高,表明pH 值较低时,反应进行不太完全,当pH =7.2时,该反应才能进行彻底,此时收率较高。
表2 pH 值对收率的影响
序号pH 收率,%熔点/℃1 6.486.2165～1672 6.790.8165～16737.093.8165～16647.294.7165～1675
7.5
94.5
165～167
注:红霉素∶NaS CN(mol 比)=1∶1.15,反应时间2.0h 。
表3 反应时间对收率的影响
序号反应时间/h
收率,%10.591.42 1.094.33 1.594.54 2.094.75
2.5
94.6
注:红霉素∶NaSC N(mol 比)=1∶1.15,pH=7.2,熔点=165
～167℃。
由表3可见,反应时间1.5h 较为合适,再延长反应时间,收率基本保持不变。
3 结 论
红霉素与HA c 、NaSCN 、反应,在室温下一步可得到硫氰酸红霉素,物料摩尔比为,红霉素∶HAc ∶NaSCN =1∶1.30∶1.15,pH 值控制为7.2,反应时间为1.5h,此时硫氰酸红霉素的收率可达95%左右。
参 考 文 献
1 王文梅.中国医药工业杂志,1993,24(7):325～328
2 陈泳洲,汪敦佳,王国宏.湖北师范学院学报,1996,16(3):15
～17
3 US 36376544 CZ 189425
THE PREPARATION OF ERYTHROMYCIN THIOCYANATE
W ang Dunjia ,Chen Yongzho u ,Zou Guang zhong and Zhang Chuanyue (Dep ar tment of Chemistry ,H ubei N or mal University ,H uangshi ,435002)
Abstract
Erythrom ycin thiocyanate w as prepared by the reaction of erythrom ycin w ith HAc and NaSCN ,and the effects of propo rtio n of raw m aterial,pH and reactio n time o n yield w ere discussed,the yield of product under optim um conditio ns w as abo ut 95%.
Keywords :erythromy cin ;ery thro mycin thiocyanate ;prepare
22
精 细 石 油 化 工 1999年
硫氰酸红霉素介绍 红霉素是一种抗生素，是不能随便使用的，这一点想必很多朋友都比较了解，大家知道抗生素的种类有很多，究竟哪一种是适合自己疾病的却很难琢磨清楚，所以建议大家一定要多加了解，多对药物做一些了解，这样才能在使用药物的时候做到有针对性使用，帮助治愈疾病。 硫氰酸红霉素属大环内酯类抗生素，是红霉素的硫氰酸盐。本品为兽药，用于革兰氏阳性菌和支原体的感染；更多的作为初始原料用于合成红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素。 适用症：主要用于耐药金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌所引起的严重感染，如肺炎、败血症、子宫内膜炎、乳腺炎等；对霉形体所引起的家禽慢性呼吸道病、猪霉形体肺炎也有较好疗效，还用于狗、猫诺卡菌病的治疗；亦可防治青、草、链、鳙等鱼苗和鱼种的白头白嘴病，草鱼、青鱼细菌性烂鳃病，鲢、鳙鱼的白皮病及罗非鱼的链球菌病等。
用法与用量： A. 混饮：每升水，禽100毫克(以活性药物计)，连用3—5天。 B. 内服：一次量，每公斤体重，仔猪、羔羊、犊牛、马驹2.2毫克，每日3—4次，狗、猫2-10毫克，每日2—3次。鱼、虾、贝类50毫克，每日1次，连续5—7天。 C. 静脉注射(乳糖酸盐)：一次量，每公斤体重，家禽20毫克，猪1—3毫克，羊、牛、马l一2毫克，狗、猫1—5毫克，每日2次。 D. 肌内注射(硫氰酸盐)：一次量，每公斤体重，禽20-30毫克，猪、羊、马、牛2毫克，狗、猫1-5毫克，每日2次。 E. 鱼池全池泼洒：每立方米水体0.05-0.07克。 以上就是对于红霉素相关知识的介绍，希望的介绍能够帮助大家更好地认识这种药物，在使用的时候能够起到一些作用。但是最后提醒大家红霉素这种药物是不能随便使用的，如有相关的病情，大家一定要到正规的医疗机构进行检查，听从专业医师的指导意见。
目的：建立依托红霉素片的生产工艺规程。 范围：依托红霉素片的生产。 职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。规程： 1.品名、剂型与处方依据 1.1通用名称：依托红霉素片 汉语拼音： Yituo Hongmeisu Pian 英文名： Erythromycin Estolate Tablets 1.2剂型：片剂 1.3处方与处方依据项的说明 1.3.1处方（共制成10000片） 依托红霉素 1250g 淀粉 850g 15%淀粉浆 1200g(相当于淀粉180g) *硬脂酸镁 31.5g 1.3.2 处方依据项说明： 药品的生产批文： 批准时间： 质量标准编号：
2.生产工艺流程： ← → ↓ → ← ↓ ↓ ← ← → ← → ↓ 一般生产区 三十万级生产区 3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序： ● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药、淀粉分别进行粉碎过筛 (60目筛)处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。 ● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂（15%淀粉浆）：以制45 万片计，取淀粉9kg ，先用约8 kg 纯化水将淀粉搅拌成混悬液 ,再加入煮沸的纯化水用冲浆法冲至60kg ，搅拌均匀即可。 ● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以 每料35 kg 分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿
最新常用药物配伍禁忌大全（完整版） 正确的药物配伍可增强药物疗效、缩短疗程、降低成本。常见药物配伍有以下几类: β-内酰胺类包括青霉素类和头孢菌素类。β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦合用有增效作用。青霉素类与氨基苷类（庆大霉素、卡那霉素除外）等量配伍有协同作用，但大剂量青霉素药物可降低氨基苷类药物的活性；其禁与四环素类、大环内脂类、磺胺类、氨茶碱等药物合用，但青霉素不易透过血脑屏障，可用青霉素与磺胺嘧啶分别注射治疗脑膜炎。青霉素G、苯唑青霉素与甲氧嘧啶联合应用有增效作用。青霉素与葡萄糖注射液配伍效价降低，应用生理盐水稀释。头孢拉定、头孢氨苄与氨茶碱、磺胺类、红霉素、强力霉素、氟苯尼考合用分解失效；与新霉素、庆大霉素、喹诺酮类联合疗效增强。头孢唑啉钠与葡萄糖注射液及生理盐水配伍析出晶体，应用灭菌注射用水溶解。 氨基苷类有链霉素、双氢链霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、壮观霉素等。氨基苷类与β-内酰胺类、甲氧嘧啶、多粘菌素类配伍有协同作用。链霉素与四环素（对布氏杆菌）、红霉素（对猪链球菌）、万古霉素（对肠球菌）或异烟肼（对结核杆菌），庆大霉素、卡那霉素与喹诺酮类药物合用有协同作用。氨基苷类同类药物之间及高效利尿药、头孢菌素类等合用毒性增强；与碱性药物联用虽抗菌效能增强，但毒性增强。链霉素与磺胺类药物配伍水解失效。
四环素类包括土霉素、金霉素、四环素、甲烯土霉素、强力霉素等。四环素类同类之间或与泰妙菌素、泰乐菌素配伍对治疗胃肠道和呼吸道有协同作用；与甲氧嘧啶等抗菌增效剂、硫酸钠（1﹕1）同时给药分别有明显增效和促进本品吸收作用；与碱性药物如氨茶碱联合分解失效；与钙、镁、铁等二价金属离子发生络合阻滞其吸收。土霉素不能与喹乙醇、北里霉素合用。 氯霉素类氟苯尼考与强力霉素、新霉素、硫酸粘杆菌素联用疗效增强；与氨苄西林钠、头孢拉定、头孢氨苄联用疗效降低；与卡那霉素、磺胺类、喹诺酮类、链霉素联用毒性增强。 大环内酯类有红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、泰乐菌素、替米考星、螺旋霉素、北里霉素等。红霉素与磺胺类、泰乐菌素、及链霉素，北里霉素与链霉素、泰乐菌素与磺胺类，竹桃霉素与四环素类合用有协同作用。红霉素不宜与β-内酰胺类、林可酰胺类、四环素联用。 氟喹诺酮类有氟哌酸、培氟沙星、洛美沙星、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。氟喹诺酮类药物与青霉素类、氨基苷类、四环素类、磺胺类联用有协同作用；与利福平、大环内酯类、硝基呋喃类、抗胆碱药物合用有拮抗作用；慎与氨茶碱合用。 磺胺类磺胺类药物与抗菌增效剂、多粘菌素合用有协同作用；忌与青霉素类合用。液体磺胺药不能与Vc、盐酸麻黄素、四环素、青霉素等合用；固体磺胺药与氯化钙、氯化铵合用会增加泌尿系统毒性，并忌与5%NaHCO3合用。
硫氰酸红霉素生产工艺规程 文件编号： 版本号： 起草：日期：年月日 审核：日期：年月日 日期：年月日 日期：年月日 批准：日期：年月日 生效日期：年月日
目录 1 产品概述 (4) 2 产品质量标准 (7) 3 发酵部分所用原辅材料及包装材料规格、质量标准................................................. 错误！未定义书签。 4 工艺过程概述及生产工艺流程图.................................................................................. 错误！未定义书签。 4.1 工艺过程概述............................................................................................................... 错误！未定义书签。 4.2 工艺流程图 .................................................................................................................. 错误！未定义书签。 4.3 设备流程图 .................................................................................................................. 错误！未定义书签。 5 主工艺过程 ..................................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1 孢子、孢子繁殖液制备............................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1.1 概述 ........................................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1.2 冻干管的制备与保存................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.1.3 沙土孢子的制备与保存............................................................................................ 错误！未定义书签。 5.1.4 斜面孢子的制备........................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.1.5孢子繁殖液的制备.................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1.5.5关键工艺参数......................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1.5.6 异常情况处理......................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.2 一级种子制备............................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.2.1 概述 ........................................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.2.2 培养基配制................................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.2.3 灭菌 ........................................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.2.4 接种与培养................................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.2.5 关键工艺参数............................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.2.6 异常情况处理............................................................................................................ 错误！未定义书签。
3本课题为陕西省科委重大攻关项目(96K12-G11);陕西省教委重点项目(97J ZK09)。其它工作人员:张 莉,李宝璋,杨隧东。收稿日期:1997212229,修回日期:1998207215。 红霉素发酵工艺优化研究3 范代娣1 陈 斌1 尚龙安1 沈立新1 孙建敏2 1 (西北大学化工系 西安 710069) 2 (西安制药厂 西安 710077) 摘 要 通过摇瓶正交实验,得出7种营养成分对红霉素生物合成的影响程度,对发酵工艺条件进行了优化研究,找到了红色链霉菌抗噬菌体68#菌种生长的优化组合,得出快速碳源 (葡萄糖)与慢速碳源(淀粉)配比为2164时,有利于红霉素的生物合成。还原糖/氮为20,总 糖/氮为80～120时对红霉素发酵极为有利。借助磷酸三钙、沸石对NH +4的独特吸附和释放作用,将二者按5∶1混合配成吸附和吐纳效果很好的捕集剂,对发酵液中游离无机氮源进行控制,可使抗生素生物合成提高15%～29%。关键词 红霉素,发酵工艺参数,优化 分类号 Q 1939197 文献标识码 A 文章编号 100023061(1999)0120104208 红霉素属大环内脂类抗生素,它的抗菌谱和青霉素G 相似,特别对革兰氏阳性细菌、 抗酸杆菌、立克次氏体及大病毒有抗菌活性,是治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染和溶血性链球菌感染所引起疾病的首选药物,临床上可用于对青霉素过敏的患者。我国红霉素发酵水平与发达国家相比差距很大,属低水平重复操作,美国亚培公司年生产红霉素能力为2000t ,而我国红霉素年产量仅为200t [1],国外发酵单位已达8000～12000u/mL [2],生产 利润极少,但由于红霉素衍生物的不断涌现及人们对红霉素药理作用的重新认识,尤其是在医药行业被誉为“重磅炸弹”的红霉素衍生物,克拉霉素、阿齐霉素的兴起,更加剧了母体红霉素的供需矛盾。 本研究旨在利用具有抗噬特性的68#菌种作为研究对象对其工艺进行优化研究。不仅具有重要理论价值,而且具有明显的经济效益。 1 材料和方法 111 菌种 采用西安制药厂68#抗噬菌株。112 种子培养基 培养基组成淀粉315g ,黄豆饼粉117g ,玉米浆019g ,花生饼粉115g ,葡萄糖315g 。 蛋白胨113g ,硫酸铵016g ,磷酸二氢钾0115g ,酵母粉015g ,用自来水定容到100mL 。 15卷1期1999年1月 生 物 工 程 学 报 Chinese Journal of Biotechnology Vol.15No.1 January 1999
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同作用.氨基苷类同类药物之间及高效利尿药、头孢菌素类等合用毒性增强；与碱性药物联用虽抗菌效能增强，但毒性增强.链霉素与磺胺类药物配伍水解失效. 四环素类 包括土霉素、金霉素、四环素、甲烯土霉素、强力霉素等. 四环素类同类之间或与泰妙菌素、泰乐菌素配伍对治疗胃肠道和呼吸道有协同作用；与甲氧嘧啶等抗菌增效剂、硫酸钠（﹕）同时给药分别有明显增效和促进本品吸收作用；与碱性药物如氨茶碱联合分解失效；与钙、镁、铁等二价金属离子发生络合阻滞其吸收.土霉素不能与喹乙醇、北里霉素合用. 氯霉素类 氟苯尼考与强力霉素、新霉素、硫酸粘杆菌素联用疗效增强；与氨苄西林钠、头孢拉定、头孢氨苄联用疗效降低；与卡那霉素、磺胺类、喹诺酮类、链霉素联用毒性增强. 大环内酯类 有红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、泰乐菌素、替米考星、螺旋霉素、北里霉素等.红霉素与磺胺类、泰乐菌素、及链霉素，北里霉素与链霉素、泰乐菌素与磺胺类，竹桃霉素与四环素类合用有协同作用.红霉素不宜与β内酰胺类、林可酰胺类、四环素联用. 氟喹诺酮类
最新常用药物配伍禁忌大全 正确的药物配伍可增强药物疗效、缩短疗程、降低成本。常见药物配伍有以下几类。 β-内酰胺类包括青霉素类和头孢菌素类。β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦合用有增效作用。青霉素类与氨基苷类（庆大霉素、卡那霉素除外）等量配伍有协同作用，但大剂量青霉素药物可降低氨基苷类药物的活性；其禁与四环素类、大环内脂类、磺胺类、氨茶碱等药物合用，但青霉素不易透过血脑屏障，可用青霉素与磺胺嘧啶分别注射治疗脑膜炎。青霉素G、苯唑青霉素与甲氧嘧啶联合应用有增效作用。青霉素与葡萄糖注射液配伍效价降低，应用生理盐水稀释。头孢拉定、头孢氨苄与氨茶碱、磺胺类、红霉素、强力霉素、氟苯尼考合用分解失效；与新霉素、庆大霉素、喹诺酮类联合疗效增强。头孢唑啉钠与葡萄糖注射液及生理盐水配伍析出晶体，应用灭菌注射用水溶解。 氨基苷类有链霉素、双氢链霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、壮观霉素等。氨基苷类与β-内酰胺类、甲氧嘧啶、多粘菌素类配伍有协同作用。链霉素与四环素（对布氏杆菌）、红霉素（对猪链球菌）、万古霉素（对肠球菌）或异烟肼（对结核杆菌），庆大霉素、卡那霉素与喹诺酮类药物合用有协同作用。氨基苷类同类药物之间及高效利尿药、头孢菌素类等合用毒性增强；与碱性药物联用虽抗菌效能增强，但毒性增强。链霉素与磺胺类药物配伍水解失效。 四环素类包括土霉素、金霉素、四环素、甲烯土霉素、强力霉素等。四环素类同类之间或与泰妙菌素、泰乐菌素配伍对治疗胃肠道和呼吸道有协同作用；与甲氧嘧啶等抗菌增效剂、硫酸钠（1﹕1）同时给药分别有明显增效和促进本品吸收作用；与碱性药物如氨茶碱联合分解失效；与钙、镁、铁等二价金属离子发生络合阻滞其吸收。土霉素不能与喹乙醇、北里霉素合用。 氯霉素类氟苯尼考与强力霉素、新霉素、硫酸粘杆菌素联用疗效增强；与氨苄西林钠、头孢拉定、头孢氨苄联用疗效降低；与卡那霉素、磺胺类、喹诺酮类、链霉素联用毒性增强。 大环内酯类有红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、泰乐菌素、替米考星、螺旋霉素、北里霉素等。红霉素与磺胺类、泰乐菌素、及链霉素，北里霉素与链霉素、泰乐菌素与磺胺类，竹桃霉素与四环素类合用有协同作用。红霉素不宜与β-内酰胺类、林可酰胺类、四环素联用。 氟喹诺酮类有氟哌酸、培氟沙星、洛美沙星、恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。氟喹诺酮类药物与青霉素类、氨基苷类、四环素类、磺胺类联用有协同作用；与利福平、大环内酯类、硝基呋喃类、抗胆碱药物合用有拮抗作用；慎与氨茶碱合用。 磺胺类磺胺类药物与抗菌增效剂、多粘菌素合用有协同作用；忌与青霉素类合用。液体磺胺药不能与Vc、盐酸麻黄素、四环素、青霉素等合用；固体磺胺药与氯化钙、氯化铵合用会增加泌尿系统毒性，并忌与5%NaHCO3合用。 林可酰胺类有林可霉素、克林霉素。林可霉素可与四环素、氟哌酸、壮观霉素、新霉素、恩诺沙星等合用。口服补液盐和适量维生素可减少本品副作用，但与Vc、VB联合失效且毒性增强。 其他杆菌肽锌可与多黏菌素、链霉素及新霉素合用；禁与土霉素、金霉素、北里霉素、恩拉霉素、喹乙醇合用。利褔平可与两性霉素B、链霉素、异烟肼以及万古霉素、大环内脂类、β-内酰胺类合用。氯丙嗪不宜与安乃近合用，氯茶碱不宜与大环内酯类、氟喹诺酮类合用。 中西药配伍清开灵注射液不宜与强酸性抗生素配伍；鱼腥草注射液不宜与丁胺卡那注射
红霉素生产菌种与工艺技术 红霉素(Erythromycin)系由链霉菌Stretomyces erythreus所产生的14元环 的大内酯类抗生素。红霉素属抑菌剂，抗菌谱与青霉素相似但略广。对G菌有强大抗菌作用，对部分G菌、立壳次体、支原体、衣原体、螺旋体也有较强的抑制作用。主要作用于敏感细菌所致的呼吸道感染、金葡菌性皮肤感染、支原体肺炎、砂眼表原体引起的结膜炎等等．是治疗军团菌最有效的首选药。红霉素与口一内酰胺类抗生素一般无交叉耐药性。它与机体免疫系统之间存在着协同作用的关系，这对于免疫功能低下的病人具有特别重要的意义。因此，对红霉素的研究再次引起重视并趋活跃。 目前红霉素研究的重点大多集中在红霉素分子中去氧氨基乙糖上，先后制备出红霉索的乳糖酸、葡庚酸盐、硬脂酸盐、依托红霉索、琥乙红霉素等各种盐和酯类，这些衍生物便于口服或注射，已应用于临床。近年来，罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素、地红霉素．氟红霉素、氮红霉素等一系列新的红霉素衍生物相继研制成功。红霉素类抗生素新品种拓展丁抗菌谱和杀菌能力，增强了耐酸性和生物利用度，延长了药物半衰期，减少了服用剂量和给药次数，降低了不良反应发生率，因而受到广大医生和患者的普遍欢迎。随着人们对红霉素药物研究的进展以及降低医药费用呼声的增强，红霉素类药物在临床应用的地位也将得到重新评估，其市场前景较为乐观。 从目前厂家格局来看，产业链完整的企业还是有优势，硫氰酸红霉素生产企业中，宁夏启元和宜都东阳光两家企业可生产硫氰酸红霉素、红霉素碱、阿奇霉素等。在上游中间体紧张的情况下，产业链完善的企业在成本上有一定的优势。据了解，宁夏启元的阿奇霉素已计划生产，但是产品还没出来。而像硫氰酸红霉素的二线生产企业河南华星、岳阳同联等也都没货。预计，大环内酯类原料短期内价格依然坚挺，该行情可能要持续要下半年。当前硫氰酸红霉素成交价格在410-430元/kg；阿奇霉素的价格已接近1300元/kg。造成目前的主要原因：1、在阿奇、克拉、罗红等产品涨价之前，有客户提前下订单预计；加上是需求旺季，客户用量也不断增加，造成供不应求。2、硫氰酸红霉素国内及出口畅销，仍然满足不了需求，但硫氰酸红霉素国内价格还是稳在370-380元/kg左右。 技术指标：
硫氰酸红霉素的制备 汪敦佳 陈泳洲 邹光中 张传越 (湖北师范学院化学系,黄石,435002) 报道了红霉素与HA c 、N aSCN 反应制备硫氰酸红霉素的方法,同时讨论了其原料配比、溶液pH 值和反应时间对收率的影响,优化条件下,收率可达95%左右。 关键词:红霉素 硫氰酸红霉素 制备 红霉素属大环内酯类抗生素,其临床应用超过40年,是抗生素市场中重要品种,为了继续维 持和扩大它在抗感染治疗中的作用,近年来,红霉素类衍生物的开发和应用研究较为活跃[1,2]。其中硫氰酸红霉素是其衍生物之一,国外60～70年代曾报道过,由于它可以改善红霉素在水中的溶解度或减少苦味,改善药物动力学性质,降低毒副作用等,同时又具有红霉素的抗菌活性,因而得到应用,特别是在饲料添加剂中更为广泛。目前国内还 未见其报道,国外文献[3,4] 报道的制备方法是采用水溶性的乳酸红霉素与硫氰酸盐进行反应而得。本文则采用红霉素工业品与醋酸及硫氰酸钠反应,一步得到硫氰酸红霉素,该工艺步骤简单,成本低,产品质量好,可用于工业化生产。同时测定了产品的红外光谱及熔点,确证硫氰酸钠与红霉素发生化学反应形成了硫氰酸红霉素。本制备方 法目前国内外均无报道。1 实验部分 1.1 仪器与试剂 红外光谱采用美国Nico let 公司IMP410型傅利叶变换红外光谱仪测定(KBr 压片),熔点由XRC 1型显微熔点仪测定。 红霉素,工业品,黄石抗菌素厂;冰醋酸、硫氰酸钠等均为CP 。 1.2 制备方法 将红霉素20.0g (0.027m ol )投入反应瓶,同时加入300mL 无菌水,启动搅拌形成悬浮液,慢慢滴加20%冰醋酸11.4mL(0.038m ol),搅拌至红霉素悬浮液完全溶解为清亮溶液,抽滤。向滤液 收稿日期:199811 10;修改稿收到日期:1999 0927。 作者简介:汪敦佳 33岁,讲师,精细化工专业,从事精细有机合成科研工作,已发表论文20余篇。 THE SYNTHESIS OF DIETHYL P BROMOBENZYLACETAMIDOMALONATE Fan Jinda ,Ni Jiabao and Xian Meiming (Dep ar tment of Fine Chemical Engineering ,ECUST ,Shanghai ,200237) Abstract p Bro mobenzy l bro mide (Ⅰ)w as synthesized by brom ization of p brom otoluene,diethy l ac-etamidomalonate (Ⅱ)w as prepared from diethyl malo nate ,the yields w ere 45.3%and 60.6%respec-tiv ely ;thr oug h the co ndensation of Ⅰand Ⅱ,the vital interm ediate diethyl p bromo benzy-lacetam idom alonate w as obtained,the y ield w as 61.3%. Keywords :p brom obenzyl bro mide ;diethy l acetamidom alonate ;condensation ;diethyl p bro-mobenzy lacetamidom alonate 1999年11月 精 细 石 油 化 工 S PE CIALITY PE TROCHEM ICALS 第6期
兽用常用药物配伍禁忌表 兽用，药物 分类药物配伍药物配伍使用结果 喹诺酮类、氨基糖苷类、（庆 大霉素除外）、多黏菌类 效果增强 青霉素类青霉素钠、钾 盐；氨苄西林 类；阿莫西林 类 四环素类、头抱菌素类、大环 内酯类、氯霉素类、庆大霉 素、利巴韦林、培氟沙星 相互拮抗或疗效相抵或产 生副作用，应分别使用、 间隔给药 维生素C、维生素B罗红霉 素、Vc多聚磷酸酯、磺胺类、 氨茶碱、咼锰酸钾、盐酸氯丙 嗪、B族维生素、过氧化氢 沉淀、分解、失败 头抱菌 素类“头抱”系列 氨基糖苷类、喹诺酮类疗效、毒性增强 青霉素类、洁霉素类、四环素 类、磺胺类 相互拮抗或疗效相抵或产 生副作用，应分别使用、 间隔给药 维生素C、维生素B、磺胺类、 罗红霉素、氨茶碱、氯霉素、 氟苯尼考、甲砜霉素、盐酸强 力霉素 沉淀、分解、失败
强利尿药、含钙制剂与头抱噻吩、头抱噻呋等头抱类药物配伍会增加毒 副作用 卡那霉素、阿抗生素类 本品应尽量避免与抗生素 类药物联合应用，大多数 本类药物与大多数抗生素 联用会增加毒性或降低疗 效 米卡星、核糖霉素、妥布霉素、庆大霉素、大观霉青霉素类、头孢菌素类、洁 霉素类、TMP 疗效增强 氨基糖苷类素、新霉素、 巴龙霉素、链 霉素、安普霉 素等 碱性药物（如碳酸氢钠、氨 茶碱等）、硼砂 疗效增强，但毒性也同时增 强 Vc、Vb疗效减弱 氨基糖苷同类药物、头抱菌 素类、万古霉素 毒性增强大观霉素氯霉素、四环素拮抗作用，疗效抵消 卡那霉素、庆 大霉素 其他抗菌药物不可同时使用
红霉素、罗红霉素、硫氰酸红霉素、替米洁霉素类、麦迪素霉、螺旋霉 素、阿司匹林 降低疗效 大环内酯类考星、吉他霉 素（北里霉 素）、泰乐菌 素、替米考 星、乙酰螺旋 霉素、阿齐霉 青霉素类、无机盐类、四环 素类 沉淀、降低疗效 碱性物质增强稳定性、增强疗效 酸性物质不稳定、易分解失效土霉素、四环 甲氧卞啶、二黄粉稳效 四环素类素（盐酸四环 素）、金霉素 （盐酸金霉 素）、强力霉 素（盐酸多西 环素、脱氧土 霉素）、米诺 环素（二甲胺 四环素） 含钙、镁、铝、铁的中药如石 类、壳贝类、骨类、矶类、脂类 等，含碱类，含鞣质的中成药、 含消化酶的中药如神曲、麦芽、 豆鼓等，含碱性成分较多的中 药如硼砂等 不宜同用，如确需联用应至 少间隔2小时 其他药物 四环素类药物不宜与绝大多 数其他药物混合使用 氯霉素类氯霉素、甲砜 霉素、氟苯尼 喹诺酮类、磺胺类、呋喃类毒性增强 考 青霉素类、大环内酯类、四环 素类、多黏菌素类、氨基 拮抗作用，疗效抵消
-- 院内常用注射剂间配伍禁忌 氨甲苯酸：硫酸镁、呋塞米、尿激酶、甲强龙。 氨茶碱：胞磷胆碱、硫酸镁针、西米替丁、辅酶A 、维生素C、维生素B6、尿激酶、缩宫素、甲强龙针、氯化钙、葡萄糖酸钙、门冬氨酸钾镁。 奥美啦唑：硫酸镁针、尿激酶。 胞磷胆碱：氨茶碱针、维生素C、尿激酶、甲强龙针、葡萄糖酸钙。 地塞米松针：硫酸镁、盐酸精氨酸、辅酶A 、维生素B6、呋塞米、酚磺乙胺、氯化钙、葡萄糖酸钙、肝素钠。 酚磺乙胺：辅酶A 、尿激酶、肌苷、地塞米松。 呋塞米：西米替丁、甲氧氯普胺、维生素C、维生素B6、氨苯甲酸、尿激酶、地塞米松针、甲强龙、肝素钠。 辅酶A：氨茶碱、消旋山莨菪碱、酚磺乙胺、肌苷、地塞米松、葡萄糖酸钙。 肝素钠：维生素C、呋塞米、尿激酶、地塞米松针、甲强龙。 肌苷：辅酶A 、维生素C、维生素B6、消旋山莨菪碱、酚磺乙胺。
甲强龙：胞磷胆碱、硫酸镁针、氨茶碱针、维生素B6、呋塞米、氨苯甲酸、氯化钾、氯化钙、葡萄糖酸钙、肝素钠。甲氧氯普胺：西米替丁、呋塞米、消旋山莨菪碱、葡萄糖酸钙。 雷尼替丁：维生素K1。 硫酸镁：氨茶碱、奥美拉唑、维生素K1、氨苯甲酸、地塞米松、甲强龙、氯化钙、葡萄糖酸钙。 氯化钙：硫酸镁、氨茶碱针、地塞米松针、甲强龙。 尿激酶：胞磷胆碱、氨茶碱、奥美拉唑、呋塞米、维生素K1、氨苯甲酸、酚磺乙胺、 肝素钠。 A 、维生素B6、地塞胞磷胆碱、硫酸镁、氨茶碱、甲氧氯普胺、辅酶葡萄糖酸钙： 米松针、甲强龙。 B6：氨茶碱针、呋塞米、肌苷、地塞米松针、甲强龙、葡萄糖酸钙。维生素 K1 维生素C：胞磷胆碱、氨茶碱、盐酸精氨酸、呋塞米、维生素、肌苷、肝素钠、胰岛素。 维生素、尿激酶。C K1：硫酸镁针、雷尼替丁、维生素氨茶碱针、甲氧氯普胺、呋塞米。西米替丁： 、肌苷、。A 甲氧氯普胺、辅酶消旋山莨菪碱： 胰岛素：地西泮、氨茶碱、肝素钠、碳酸氢钠、地塞米松针、酚妥拉明、非那根。
硫氰酸红霉素生产工艺规程 文件编号: 版本号: 起草: 日期: 年月日 审核: 日期: 年月日 日期: 年月日 日期: 年月日 批准: 日期: 年月日 生效日期: 年月日 目录 1 产品概 述 ..................................................................... ...................................................................4 2 产品质量标 准 ..................................................................... ............................................................7 3 发酵部分所用原辅材料及包装材料规格、质量标 准 ........................................... 错误～未定义书签。 4 工艺过程概述及生产工艺流程 图 ..................................................................... ... 错误～未定义书签。 4.1 工艺过程概 述 ..................................................................... ............................ 错误～未定义书签。 4.2 工艺流程
图 ..................................................................... ................................ 错误～未定义书签。 4.3 设备流程 图 ..................................................................... ................................ 错误～未定义书签。 .................................................................... ... 错误～未定义书签。 5 主工艺过程 ................................5.1 孢子、孢子繁殖液制 备 ..................................................................... .............. 错误～未定义书签。 5.1.1 概述...................................................................... ....................................... 错误～未定义书签。 5.1.2 冻干管的制备与保 存 ..................................................................... ............... 错误～未定义书签。 5.1.3 沙土孢子的制备与保存...................................................................... ........... 错误～未定义书签。 5.1.4 斜面孢子的制 备 ..................................................................... ...................... 错误～未定义书签。 5.1.5孢子繁殖液的制 备 ..................................................................... ................... 错误～未定义书签。 5.1.5.5关键工艺参 数 ..................................................................... ....................... 错误～未定义书签。 5.1.5.6 异常情况处 理 ..................................................................... ....................... 错误～未定义书签。 5.2 一级种子制
浅析红霉素发酵的工艺控制 红霉素是日常生活中最常用的抗生素之一，它作为我公司重要的原料药，为我公司做出了巨大贡献。文章主要介绍了红霉素发酵过程中几个重要的控制参数和它们对发酵过程的作用及影响。 标签：培养基；温度；PH；溶氧；发酵 红霉素是大环内酯类抗生素，由链霉素在无菌状态下纯种发酵所产生。它的发酵工艺有4个特殊要求：（1）种子质量要求高；（2）发酵过程要求严格的无菌操作；（3）需要不间断的通气搅拌；（4）发酵过程的分阶段控制。 发酵罐内部的代谢变化（含菌丝形态、菌浓、糖、氮含量、PH值、溶氧浓度和产物浓度等）比较复杂，受许多因素控制。各因素既相互影响，又相互制约。发酵的好坏会直接影响到产物的产量和质量。因此，要使发酵达到预期效果，就需要各方面严密配合、严格操作。文章主要谈谈影响红霉素发酵工艺的几个参数。 1 培养基的成分与作用 培养基的原材料有碳源、氮源、无机盐和水等。 （1）碳源。碳源是构成微生物细胞和代谢产物的物质基础，是红霉素发酵中使用的主要原料之一。生产中使用的碳源有碳水化合物（各种糖类），脂肪，有机酸等，公司日常生产中使用的主要有葡萄糖和淀粉。 （2）氮源。氮源是构成微生物细胞和代谢产物的营养物质，也是红霉素发酵中使用的主要原料之一。生产中常用的氮源包括有机氮源和无机氮源两种，有机氮源有黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨等；无机氮源有氨水、硫酸铵等。 （3）无机盐和微量元素。金属离子在低浓度时对微生物生理活性呈现刺激作用，在高浓度时表现出抑制作用，这要依据菌种的生理特性和发酵工艺条件来确定。 （4）水。水是培养基的主要组成部分，它既是构成菌体细胞的主要成分，也是营养物质传递的介质。水的质量对菌体生长繁殖和产物合成有着很重要的作用。 2 温度的影响及控制 红霉素发酵所用的菌种是中温菌，它的最适发酵温度，随菌种、培养基成分、培养条件和菌体生产阶段而改变。 温度的变化对红霉素发酵有两方面的影响：（1）影响各种酶的反应速率和蛋
硫氰酸红霉素可溶性粉说明书 【兽药名称】 通用名称：硫氰酸红霉素可溶性粉 商品名称： 英文名称：Erythromycin Thiocyanate Soluble Powder 汉语拼音：Liuqingsuan Hongmeisu Kerongxingfen 【主要成分】红霉素 【性状】本品为白色或类白色粉末。 【药理作用】药效学红霉素属大环内酯类抗生素，本品对革兰氏阳性菌的作用与青霉素相似，但其抗菌谱较青霉素广，敏感的革兰氏阳性菌有金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素金黄色葡萄球菌）、肺炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、猪丹毒杆菌、李斯特菌、腐败梭菌、气肿疽梭菌等。敏感的革兰氏阴性菌有流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌等。此外，对弯曲杆菌、支原体、衣原体、立克次体及钩端螺旋体也有良好作用。硫氰酸红霉素在碱性溶液中的抗菌活性增强，当pH值从5.5上升到8.5时，抗菌活性逐渐增加。 药动学红霉素碱和硬脂酸盐内服均易被胃酸降解，红霉素盐的种类、剂型、胃肠道的酸度和胃中的食物均影响其生物利用度，只有肠溶制剂才能较好吸收。吸收后广泛分布于全身各组织和体液，但很少进入脑脊液。血浆蛋白结合率为73%～81%。红霉素小部分在肝代谢为无活性的N–甲基红霉素，主要以原形从胆汁排泄，只有2%～5%剂量以原形从尿排出。 【药物相互作用】（1）本品与其他大环内酯类、林可胺类因作用靶点相同，不宜同时使用。 （2）与β–内酰胺类合用表现为拮抗作用。 （3）有抑制细胞色素氧化酶系统的作用，与某些药物合用时可能抑制其代谢。 【作用与用途】大环内酯类抗生素。用于治疗鸡的革兰氏阳性菌和支原体引起的感染性疾病。如鸡的葡萄球菌病、链球菌病、慢性呼吸道病和传染性鼻炎。 【用法与用量】以本品计。混饮：每1L水，鸡2.5g，连用3～5日。 【不良反应】动物内服后常出现剂量依赖性胃肠道紊乱，如腹泻等。 【注意事项】（1）蛋鸡产蛋期禁用。 （2）本品忌与酸性物质配伍。 （3）本品与其他大环内酯类、林可胺类因作用靶点相同，不宜同时使用。 （4）与β–内酰胺类合用表现拮抗作用。 （5）有抑制细胞色素氧化酶系统的作用，与某些药物合用时可能抑制其代谢。 【休药期】鸡3日。 【规格】100g:5g(500万单位) 【包装】 【贮藏】密闭，在干燥处保存。
毕业论文 题目：浅谈红霉素发酵工艺系部：生物工程系 专业：生物技术及应用班级： 姓名： 学号： 指导教师： 2012年 4 月10日
目录 摘要 (5) 1 前言 (6) 1.1简述 (6) 1.2物化性状 (6) 1.3作用机理 (6) 1.4 红霉素发酵的研究意义 (6) 1.5红霉素研究现状 (7) 1.6现阶段的研究方向 (7) 2红霉素发酵工艺流程及操作要点 (7) 2.1发酵工艺流程 (7) 2.1.1一级发酵工艺 (7) 2.1.2二级发酵工艺 (8) 2.1.3三级发酵工艺 (8) 2.2红霉素发酵操作要点 (9) 2.2.1红霉素发酵营养组分 (9) 2.2.1.1碳源营养 (9) 2.2.1.2氮源营养 (10) 2.2.2红霉素发酵操作注意事项 (11) 2.2.2.1红霉素发酵PH控制 (11) 2.2.2.2红霉素发酵豆油的控制 (11)
2.2.2.3红霉素发酵温度的控制 (12) 2.2.2.4红霉素发酵溶氧的控制 (12) 2.2.2.5红霉素发酵空气的控制 (12) 2.2.2.6发酵液质量控制 (13) 2.2.3有效成分测定标准 (13) 3结论 (13) 参考文献 (14) 谢辞 (15)
摘要 红霉素是20世纪50 年代开始生产的大环内酯类抗生素，他的抗菌谱与青霉素G 相似，只要用于抗革兰氏阳性菌所致的感染，对青霉素耐药菌和某些病原体如军团菌、螺杆菌、支原体、衣原体、放线菌、非结核分枝杆菌、立克次体及某些厌氧菌感染有效。红霉素还具有改善机体免疫系统的作用，对不断增加的许多致病微生物也有良好的抗菌活性。随着对红霉素的研究开发深入开展，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物具有很大的市场潜力。 本次研究对红霉素的发酵条件进行了简要的探讨，其中红霉素的发酵单位达XXX，相当于目前国内红霉素的生产有了一定的突破和进展，对红霉素的工艺研究具有一定了理论指导意义及重大的经济价值。 关键字：红霉素；发酵工艺参数；探讨
硫氰酸红霉素可溶性粉生产工艺规程 1 产品概述 1.1 产品名称 通用名：硫氰酸红霉素可溶性粉 汉语拼音：Liuqingsuang Hongmeisu Kerongxingfen 1.2 剂型：粉剂 1.3 批准文号： 1.4 规格：100g：5g（500万单位） 1.5 包装：100g×100袋/箱 1.6 贮存：遮光，密闭保存 1.7 有效期：两年 2 处方和依据 年版一部硫氰酸红霉素可溶2005《中华人民共和国兽药典》本处方依据处方依据：2.2 性粉项下制订。生产工艺流程图3 1
4 操作过程及工艺条件 4.1 粉碎过筛，应进行粉碎。硫氰酸红霉素和葡萄糖不能通过五号筛如4.1.1 五分别粉碎，药粉应通过硫氰酸红霉素和葡萄糖4.1.2 操作人员按本岗位的操作规程将。号筛车间质量监督员对粉碎过筛岗位进行检查，符合要求后即可生产。4.1.3 粉碎过筛后的药粉装入洁净容器中，容器外挂物料状态卡，注明名称、规格、批4.1.4 号、数量、日期、操作者和复核人。2 4.1.5 操作人员填写粉碎过筛批记录，并将记录随物料传入称量配料工序。 4.2 称量配料 4.2.1 硫氰酸红霉素和葡萄糖使用前应再次检查外观情况，确保质量合格。称量前操作人员应先核对原料的名称、批号、数量、生产单位等。确认无误后，进行称量配料。处方计算和称量过程必须由双人操作，一人称量、一人复核，并由质量监督员监督。操作过程中，操作人员应及时填写称量记录。 4.2.2 称好的物料置于清洁干燥的周转容器内，容器外应挂物料状态卡，注明物料名称、批号、数量、规格、日期、操作人和复核人。 4.3 混合 4.3.1混合前操作人员应先核对物料的名称、批号、数量等，确认无误后进行下一步操作。 4.3.2 检查各准备工作无误后，将称量好的原料与辅料依次倒入V型混合机开始混合，混合30分钟。并保证混合机的装量不超过该机总量的2/3。 4.3.3 经过混合具有均一性的物料为一个批量，编为一个批号。 4.3.4 混合好的物料装入洁净的容器内，容器外应挂物料状态卡，写明物料品名、规格、批号、数量、日期﹑操作者和复核人，传入中间站。 4.3.5混合岗位班长填写请验单，交于中间产品化验员，中间产品化验员检验合格后，将检验报告书副本交于车间质量监控员。 4.3.6 操作人员填写混合批记录，并将中间产品检验报告书归入批生产记录中。