XXXX有限公司
硫氰酸红霉素可溶性粉
工艺规程
颁发单位：GMP办公室
工艺规程批准程序
目录
1、产品概述 (3)
2、生产的工艺流程图 (5)
3、操作过程及工艺条件 (6)
4、工艺过程中所需SOP名称及要求 (9)
5、工艺卫生及环境卫生 (9)
6、工艺验证及具体要求 (10)
7、设备一览表及主要设备生产能力 (10)
8、物料平衡及经济技术指标计算 (10)
9、技术安全及劳动保护 (11)
10、岗位定员 (12)
1．产品概述
1.1产品名称：
通用名：硫氰酸红霉素可溶性粉
商品名：
1.2性状：本品为白色或类白色粉末。
1.3规格：100g：5g
1.4处方：硫氰酸红霉素5g，葡萄糖加至100g。
1.5依据：2005版《中国S药典》一部。
1.6适应症：抗生素类药。
1.7有效期：二年
1.8成品贮存方法及注意事项：遮光、密封，在干燥处保存。
1.9原辅材料、半成品和成品质量标准：
硫氰酸红霉素质量标准见硫氰酸红霉素内控质量标准。
葡萄糖质量标准见葡萄糖内控质量标准。
半成品质量标准见硫氰酸红霉素可溶性粉半成品内控质量标准。
成品内控质量标准见硫氰酸红霉素可溶性粉内控质量标准。
1.10原辅材料贮存注意事项：
硫氰酸红霉素：遮光、密封，在干燥处保存。
葡萄糖：密封保存。
1.11半成品检查方法及岗位控制：
a质量控制要点：
b 半成品检查方法见硫氰酸红霉素可溶性粉半成品检验操作规程。。
1.12包装要求：应符合铝箔袋质量内控标准要求。
1.13用法用量：混饮每1L水鸡
2.5g，连用3—5日。
1.14标签：见样本。
1.15批准文号：
2．生产的工艺流程图
注：加粗部分为主要控制点
3．操作过程及工艺条件
3．1 生产前准备：
3.1.1上一批次是否进行清场。清场者、检查者是否签字，将“清场合格证”
副件归入本批生产记录。未取得清场合格证不得进行下一批次的生产。
3.1.2检查生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求。不得有
上批生产遗留物。
3.1.3检查设备有“已清洁”标牌，并进行试运转，检查合格后，挂上“运行
中”标牌后才能使用。所有工具、容器、设备是否已按清洗规程完成并
符合标准。
3.1.4对计量容器、衡器要进行检查、校正，以后才能使用。
3.1.5检查与生产相适应的相关文件，记录等是否齐全。
3.1.6对所用物料、半成品核对品名、规格、批号、数量，准确无误后方可使
用。
3．2 指令的下达：
由生产部提前一天下达批生产指令单与批包装指令单，质管部审核后工
艺员将批生产指令一份送西药原辅料仓库管理员，另一份送生产部粉剂
车间班长，准备生产。
3．3 备料
仓库管理员根据批生产指令，按《原辅料备料、称量岗位操作规程》准备所需硫氰酸红霉素，葡萄糖。按包装指令和《标签、包装、使用说明书管理制度》准备规定数量的包装材料。并由质量监督员复核品名、数量、规格、编号、检验报告单，复核无误后，通知生产部领料。
3.4 领料
3.4.1 由领料员接收物料，领料时严格按《领料岗位操作规程》操作，并由质
量监督员进行监督复核，复核物料的品名、规格、编号、数量、供货单
位及检验合格证明，核对无误后由领料员在领料单及批生产指令单上签
字。领料员将物料送到车间，在拆包间将周转桶及辅料袋外灰尘用抹布
擦试干净后，通过传递门传入原辅料暂存间，将领料单及批生产指令一
块传入原辅料暂存间。包装材料除去外表灰尘后通过传递门送入暂存间。
3.4.2 不合格的物料拒绝接收。
3．5称量、配料
3.5.1 进行生产前检查，检查合格后按《称量配料岗位操作规程》进行操作。
3.5.2 硫氰酸红霉素、葡萄糖按生产指令单下达的要求的重量及原料水分、含
量进行计算称量，填写岗位记录和盛装单并悬挂于周转桶上。剩余原辅
料标明品名、批号、编号、数量、使用日期、使用者。放入暂存间生产
结束后按规定处理。
3.5.3称量后的硫氰酸红霉素、葡萄糖转入混合岗位后，按称量间清洁规程清
洁，清场后通知QA人员进行检查，QA人员检查合格后，在记录上签字，
并发放“清场合格证”。
3．6混合
3.6.1 按生产前检查程序对混合室进行检查，并记录混合室温度、相对湿度。
3.6.2 先取约1/3的葡萄糖放入混合机中，加入全部的硫氰酸红霉素，开机
按三维混合机操作规程混合5分钟，形成一混物；停机再加入约1/3
的葡萄糖，混合10分钟，形成二混物；将剩余辅料全部加入，开机混
合10分钟。混合后的硫氰酸红霉素可溶性粉半成品装入周转桶中送到
待包间进行通知取样员取样，进行半成品检验，检验合格后，监督员
将检验报告单及合格证交混合岗位操作人员；混合岗位操作员填写物
料交接单，连同半成品检验报告单及合格证交下道工序。领料人与收
料人复核无误后在交接单上签字。工作后及时填写混合岗位操作记录。
3.6.3 半成品交接后，按《混合岗位清洁规程》清洁，清场后通知QA人员进
行检查，QA人员检查合格后，在记录上签字，并发放“清场合格证”，
设备发放“已清洁”标示牌。
3．7 内包装：
3.7.1进行生产前检查，按《领料岗位操作规程》领取包装材料，并核对物
料的品名、数量、规格等与包装指令是否相符。根据包装指令核对半
成品的品名、数量、规格、批号及半成品检验报告单，核实无误后按
《内包装岗位操作规程》进行操作。
3.7.2 自动定量包装机选用100g充填螺旋，操作工每8-10袋校正一次，
QA人员随时抽查装量，装量偏差范围±1%，剔除不合格品。
3.7.3 按《封口机标准操作规程》进行操作。QA人员随时抽查，剔除不合
格品并及时调整机器。
3.7.4 完成后核对包装材料数量，并填写岗位操作记录。剩余的包装材料
按《剩余包装材料处理程序》处理。
3.7.5 将内包后的待包装品交外包岗位。在内包间挂上“待清洁”标示牌。
清洁时摘下“待清洁”标示牌，按内包间清洁规程清洁，清场后通
知QA人员进行检查，QA人员检查合格后，在记录上签字，并发放
“清场合格证”，设备发放“已清洁”标示牌。
3．8 外包装
3.8.1 硫氰酸红霉素可溶性粉的包装规格100g×100袋/箱。
3.8.2 进行生产前检查，按《包装岗位操作规程》操作，QA人员随时检查
装箱数量、箱签日期。包装结束后，要核对物料计算收率，按有关规
定处理。是否有拼箱现象，按《拼箱管理制度》进行拼箱。
3.8.3 成品装箱后，填写请验单，通知取样员取样，取样后，将取完样的成
品凑足整件，最多只留一箱不是整箱的。将整箱产品放入质量管理部
发放的合格证，封箱。将剩余包装材料整理好与内包间传入的包装材
料一起填写退库清单，按《剩余包装材料处理制度》处理。填写岗位
操作记录。
3.8.4 包装结束后，外包人员填写交接单，将包装后的产品移入仓库成品待
检区。
3.8.5 按《外包岗位清洁规程》清洁，清场后通知QA人员进行检查，检查
合格后，在记录上签字，并发放“清场合格证”。
3．9 入库
3.9.1 成品入库时，成品库管理员根据成品检验报告单，核对正确后，仓库
管理员在入库单上签字办理入库手续。将成品挂上合格标志，放于合
格区。审核发现偏差，按偏差处理程序处理。处理记录放入批生产记
录。
3．10 记录的收集：生产结束后，由班长收集各岗位操作记录，检查有无遗漏
差错，审核无误后由生产部工艺员交生产部经理签字后交质量管理部归
档。
4．工艺过程中所需SOP名称：
领料岗位操作规程；筛粉岗位操作规程；筛粉岗位清洁规程；干燥岗位操作规程；干燥岗位清洁规程；原辅料备料、称量岗位操作规程；原辅料备料、称量岗位清洁规程；西药混合岗位操作规程；西药混合岗位清洁规程；
内包装岗位操作规程；内包装岗位清洁规程；外包装岗位操作规程；外包装岗位清洁规程。剩余包装材料处理程序；偏差处理程序；
5．工艺卫生及环境卫生
5．1 工艺卫生
5．2 物净程序：物料→清洁→脱外包→进入生产区
5．3 人净程序：人员→换鞋→更衣→洗手→烘干→进入车间
5．4 人员卫生：生产人员每年进行一次体检。
5. 5 环境卫生
按一般生产区工艺卫生管理制度进行管理。各操作间门窗关严，外来人
员经生产部经理批准方可进入。
6．工艺验证及具体要求
6．1 验证工作要点：
7．设备一览表及主要设备生产能力
8．物料平衡与技术经济指标计算
8．1收率
8．1．1收率= 实际值/理论值×100%
粉剂计算收率的工序如下：
a．过筛岗位接收时重量为理论值，过筛后重量为实际值；
b．混合岗位中接收物料重量为理论值，混合后重量为实际值；
c．分装岗位中混合后重量为理论值，分装后总重量为实际值；分装后总重量的计算：分装后总重量=平均装量×成品个数。
d．标签、纸盒、铝箔袋、标签、纸盒、铝箔袋：实际领用数为理论值，实际使用数加退库数为实际值。
8．1．2 收率合格评判标准：过筛岗位收率99%，混合岗位收率99%，分装收率98.5%，标签、铝箔袋数量要平衡。
当偏差超出合理范围时，按偏差处理程序处理。由车间班长填写偏差处理记录。8．2 技术指标计算：
9．技术安全、劳动保护
9．1 技术安全
严格按照岗位操作规程及各机器的操作规程操作。生产中严格按工艺流
程操作，认真做好清场工作，严格遵守复核制度，原辅料、包装材料、
半成品、成品均有明显的状态标志，且放在规定位置，以防混药、错药
及差错。机器开动时，操作人员不得离开。非本车间人员禁止进入车间，进入车间必须有生产部经理或总经理同意；
9．2 劳动保护严格遵守安全生产管理制度，进入车间必须戴口罩、手套、帽子、穿工作服；注意保持安全出口的畅通。非本岗位人员禁止动用本岗
位机器、用具，以免造成损伤。
10．劳动组织与岗位定员
10．1 劳动组织
生产工艺员下达生产指令，由生产部经理和质管部经理批准后到车间；由车间班长负责现场技术管理，对各记录、指令进行审核，检查各工序人员是否按规定操作；负责布置生产，保证按时按量完成生产任务。各车间工人应严格按工规程、操作规程及有关规定进行生产。
10．2岗位定员
目的：建立依托红霉素片的生产工艺规程。 范围：依托红霉素片的生产。 职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。规程： 1.品名、剂型与处方依据 1.1通用名称：依托红霉素片 汉语拼音： Yituo Hongmeisu Pian 英文名： Erythromycin Estolate Tablets 1.2剂型：片剂 1.3处方与处方依据项的说明 1.3.1处方（共制成10000片） 依托红霉素 1250g 淀粉 850g 15%淀粉浆 1200g(相当于淀粉180g) *硬脂酸镁 31.5g 1.3.2 处方依据项说明： 药品的生产批文： 批准时间： 质量标准编号：
2.生产工艺流程： ← → ↓ → ← ↓ ↓ ← ← → ← → ↓ 一般生产区 三十万级生产区 3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序： ● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药、淀粉分别进行粉碎过筛 (60目筛)处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。 ● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂（15%淀粉浆）：以制45 万片计，取淀粉9kg ，先用约8 kg 纯化水将淀粉搅拌成混悬液 ,再加入煮沸的纯化水用冲浆法冲至60kg ，搅拌均匀即可。 ● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以 每料35 kg 分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿
硫氰酸红霉素生产工艺规程 文件编号： 版本号： 起草：日期：年月日 审核：日期：年月日 日期：年月日 日期：年月日 批准：日期：年月日 生效日期：年月日
目录 1 产品概述 (4) 2 产品质量标准 (7) 3 发酵部分所用原辅材料及包装材料规格、质量标准................................................. 错误！未定义书签。 4 工艺过程概述及生产工艺流程图.................................................................................. 错误！未定义书签。 4.1 工艺过程概述............................................................................................................... 错误！未定义书签。 4.2 工艺流程图 .................................................................................................................. 错误！未定义书签。 4.3 设备流程图 .................................................................................................................. 错误！未定义书签。 5 主工艺过程 ..................................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1 孢子、孢子繁殖液制备............................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1.1 概述 ........................................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1.2 冻干管的制备与保存................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.1.3 沙土孢子的制备与保存............................................................................................ 错误！未定义书签。 5.1.4 斜面孢子的制备........................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.1.5孢子繁殖液的制备.................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1.5.5关键工艺参数......................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.1.5.6 异常情况处理......................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.2 一级种子制备............................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.2.1 概述 ........................................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.2.2 培养基配制................................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.2.3 灭菌 ........................................................................................................................... 错误！未定义书签。 5.2.4 接种与培养................................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.2.5 关键工艺参数............................................................................................................ 错误！未定义书签。 5.2.6 异常情况处理............................................................................................................ 错误！未定义书签。
3本课题为陕西省科委重大攻关项目(96K12-G11);陕西省教委重点项目(97J ZK09)。其它工作人员:张 莉,李宝璋,杨隧东。收稿日期:1997212229,修回日期:1998207215。 红霉素发酵工艺优化研究3 范代娣1 陈 斌1 尚龙安1 沈立新1 孙建敏2 1 (西北大学化工系 西安 710069) 2 (西安制药厂 西安 710077) 摘 要 通过摇瓶正交实验,得出7种营养成分对红霉素生物合成的影响程度,对发酵工艺条件进行了优化研究,找到了红色链霉菌抗噬菌体68#菌种生长的优化组合,得出快速碳源 (葡萄糖)与慢速碳源(淀粉)配比为2164时,有利于红霉素的生物合成。还原糖/氮为20,总 糖/氮为80～120时对红霉素发酵极为有利。借助磷酸三钙、沸石对NH +4的独特吸附和释放作用,将二者按5∶1混合配成吸附和吐纳效果很好的捕集剂,对发酵液中游离无机氮源进行控制,可使抗生素生物合成提高15%～29%。关键词 红霉素,发酵工艺参数,优化 分类号 Q 1939197 文献标识码 A 文章编号 100023061(1999)0120104208 红霉素属大环内脂类抗生素,它的抗菌谱和青霉素G 相似,特别对革兰氏阳性细菌、 抗酸杆菌、立克次氏体及大病毒有抗菌活性,是治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染和溶血性链球菌感染所引起疾病的首选药物,临床上可用于对青霉素过敏的患者。我国红霉素发酵水平与发达国家相比差距很大,属低水平重复操作,美国亚培公司年生产红霉素能力为2000t ,而我国红霉素年产量仅为200t [1],国外发酵单位已达8000～12000u/mL [2],生产 利润极少,但由于红霉素衍生物的不断涌现及人们对红霉素药理作用的重新认识,尤其是在医药行业被誉为“重磅炸弹”的红霉素衍生物,克拉霉素、阿齐霉素的兴起,更加剧了母体红霉素的供需矛盾。 本研究旨在利用具有抗噬特性的68#菌种作为研究对象对其工艺进行优化研究。不仅具有重要理论价值,而且具有明显的经济效益。 1 材料和方法 111 菌种 采用西安制药厂68#抗噬菌株。112 种子培养基 培养基组成淀粉315g ,黄豆饼粉117g ,玉米浆019g ,花生饼粉115g ,葡萄糖315g 。 蛋白胨113g ,硫酸铵016g ,磷酸二氢钾0115g ,酵母粉015g ,用自来水定容到100mL 。 15卷1期1999年1月 生 物 工 程 学 报 Chinese Journal of Biotechnology Vol.15No.1 January 1999
红霉素生产菌种与工艺技术 红霉素(Erythromycin)系由链霉菌Stretomyces erythreus所产生的14元环 的大内酯类抗生素。红霉素属抑菌剂，抗菌谱与青霉素相似但略广。对G菌有强大抗菌作用，对部分G菌、立壳次体、支原体、衣原体、螺旋体也有较强的抑制作用。主要作用于敏感细菌所致的呼吸道感染、金葡菌性皮肤感染、支原体肺炎、砂眼表原体引起的结膜炎等等．是治疗军团菌最有效的首选药。红霉素与口一内酰胺类抗生素一般无交叉耐药性。它与机体免疫系统之间存在着协同作用的关系，这对于免疫功能低下的病人具有特别重要的意义。因此，对红霉素的研究再次引起重视并趋活跃。 目前红霉素研究的重点大多集中在红霉素分子中去氧氨基乙糖上，先后制备出红霉索的乳糖酸、葡庚酸盐、硬脂酸盐、依托红霉索、琥乙红霉素等各种盐和酯类，这些衍生物便于口服或注射，已应用于临床。近年来，罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素、地红霉素．氟红霉素、氮红霉素等一系列新的红霉素衍生物相继研制成功。红霉素类抗生素新品种拓展丁抗菌谱和杀菌能力，增强了耐酸性和生物利用度，延长了药物半衰期，减少了服用剂量和给药次数，降低了不良反应发生率，因而受到广大医生和患者的普遍欢迎。随着人们对红霉素药物研究的进展以及降低医药费用呼声的增强，红霉素类药物在临床应用的地位也将得到重新评估，其市场前景较为乐观。 从目前厂家格局来看，产业链完整的企业还是有优势，硫氰酸红霉素生产企业中，宁夏启元和宜都东阳光两家企业可生产硫氰酸红霉素、红霉素碱、阿奇霉素等。在上游中间体紧张的情况下，产业链完善的企业在成本上有一定的优势。据了解，宁夏启元的阿奇霉素已计划生产，但是产品还没出来。而像硫氰酸红霉素的二线生产企业河南华星、岳阳同联等也都没货。预计，大环内酯类原料短期内价格依然坚挺，该行情可能要持续要下半年。当前硫氰酸红霉素成交价格在410-430元/kg；阿奇霉素的价格已接近1300元/kg。造成目前的主要原因：1、在阿奇、克拉、罗红等产品涨价之前，有客户提前下订单预计；加上是需求旺季，客户用量也不断增加，造成供不应求。2、硫氰酸红霉素国内及出口畅销，仍然满足不了需求，但硫氰酸红霉素国内价格还是稳在370-380元/kg左右。 技术指标：
硫氰酸红霉素生产工艺规程 文件编号: 版本号: 起草: 日期: 年月日 审核: 日期: 年月日 日期: 年月日 日期: 年月日 批准: 日期: 年月日 生效日期: 年月日 目录 1 产品概 述 ..................................................................... ...................................................................4 2 产品质量标 准 ..................................................................... ............................................................7 3 发酵部分所用原辅材料及包装材料规格、质量标 准 ........................................... 错误～未定义书签。 4 工艺过程概述及生产工艺流程 图 ..................................................................... ... 错误～未定义书签。 4.1 工艺过程概 述 ..................................................................... ............................ 错误～未定义书签。 4.2 工艺流程
图 ..................................................................... ................................ 错误～未定义书签。 4.3 设备流程 图 ..................................................................... ................................ 错误～未定义书签。 .................................................................... ... 错误～未定义书签。 5 主工艺过程 ................................5.1 孢子、孢子繁殖液制 备 ..................................................................... .............. 错误～未定义书签。 5.1.1 概述...................................................................... ....................................... 错误～未定义书签。 5.1.2 冻干管的制备与保 存 ..................................................................... ............... 错误～未定义书签。 5.1.3 沙土孢子的制备与保存...................................................................... ........... 错误～未定义书签。 5.1.4 斜面孢子的制 备 ..................................................................... ...................... 错误～未定义书签。 5.1.5孢子繁殖液的制 备 ..................................................................... ................... 错误～未定义书签。 5.1.5.5关键工艺参 数 ..................................................................... ....................... 错误～未定义书签。 5.1.5.6 异常情况处 理 ..................................................................... ....................... 错误～未定义书签。 5.2 一级种子制
浅析红霉素发酵的工艺控制 红霉素是日常生活中最常用的抗生素之一，它作为我公司重要的原料药，为我公司做出了巨大贡献。文章主要介绍了红霉素发酵过程中几个重要的控制参数和它们对发酵过程的作用及影响。 标签：培养基；温度；PH；溶氧；发酵 红霉素是大环内酯类抗生素，由链霉素在无菌状态下纯种发酵所产生。它的发酵工艺有4个特殊要求：（1）种子质量要求高；（2）发酵过程要求严格的无菌操作；（3）需要不间断的通气搅拌；（4）发酵过程的分阶段控制。 发酵罐内部的代谢变化（含菌丝形态、菌浓、糖、氮含量、PH值、溶氧浓度和产物浓度等）比较复杂，受许多因素控制。各因素既相互影响，又相互制约。发酵的好坏会直接影响到产物的产量和质量。因此，要使发酵达到预期效果，就需要各方面严密配合、严格操作。文章主要谈谈影响红霉素发酵工艺的几个参数。 1 培养基的成分与作用 培养基的原材料有碳源、氮源、无机盐和水等。 （1）碳源。碳源是构成微生物细胞和代谢产物的物质基础，是红霉素发酵中使用的主要原料之一。生产中使用的碳源有碳水化合物（各种糖类），脂肪，有机酸等，公司日常生产中使用的主要有葡萄糖和淀粉。 （2）氮源。氮源是构成微生物细胞和代谢产物的营养物质，也是红霉素发酵中使用的主要原料之一。生产中常用的氮源包括有机氮源和无机氮源两种，有机氮源有黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨等；无机氮源有氨水、硫酸铵等。 （3）无机盐和微量元素。金属离子在低浓度时对微生物生理活性呈现刺激作用，在高浓度时表现出抑制作用，这要依据菌种的生理特性和发酵工艺条件来确定。 （4）水。水是培养基的主要组成部分，它既是构成菌体细胞的主要成分，也是营养物质传递的介质。水的质量对菌体生长繁殖和产物合成有着很重要的作用。 2 温度的影响及控制 红霉素发酵所用的菌种是中温菌，它的最适发酵温度，随菌种、培养基成分、培养条件和菌体生产阶段而改变。 温度的变化对红霉素发酵有两方面的影响：（1）影响各种酶的反应速率和蛋
毕业论文 题目：浅谈红霉素发酵工艺系部：生物工程系 专业：生物技术及应用班级： 姓名： 学号： 指导教师： 2012年 4 月10日
目录 摘要 (5) 1 前言 (6) 1.1简述 (6) 1.2物化性状 (6) 1.3作用机理 (6) 1.4 红霉素发酵的研究意义 (6) 1.5红霉素研究现状 (7) 1.6现阶段的研究方向 (7) 2红霉素发酵工艺流程及操作要点 (7) 2.1发酵工艺流程 (7) 2.1.1一级发酵工艺 (7) 2.1.2二级发酵工艺 (8) 2.1.3三级发酵工艺 (8) 2.2红霉素发酵操作要点 (9) 2.2.1红霉素发酵营养组分 (9) 2.2.1.1碳源营养 (9) 2.2.1.2氮源营养 (10) 2.2.2红霉素发酵操作注意事项 (11) 2.2.2.1红霉素发酵PH控制 (11) 2.2.2.2红霉素发酵豆油的控制 (11)
2.2.2.3红霉素发酵温度的控制 (12) 2.2.2.4红霉素发酵溶氧的控制 (12) 2.2.2.5红霉素发酵空气的控制 (12) 2.2.2.6发酵液质量控制 (13) 2.2.3有效成分测定标准 (13) 3结论 (13) 参考文献 (14) 谢辞 (15)
摘要 红霉素是20世纪50 年代开始生产的大环内酯类抗生素，他的抗菌谱与青霉素G 相似，只要用于抗革兰氏阳性菌所致的感染，对青霉素耐药菌和某些病原体如军团菌、螺杆菌、支原体、衣原体、放线菌、非结核分枝杆菌、立克次体及某些厌氧菌感染有效。红霉素还具有改善机体免疫系统的作用，对不断增加的许多致病微生物也有良好的抗菌活性。随着对红霉素的研究开发深入开展，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物具有很大的市场潜力。 本次研究对红霉素的发酵条件进行了简要的探讨，其中红霉素的发酵单位达XXX，相当于目前国内红霉素的生产有了一定的突破和进展，对红霉素的工艺研究具有一定了理论指导意义及重大的经济价值。 关键字：红霉素；发酵工艺参数；探讨
毕业设计 330吨/年红霉素生产工厂的初步设计 摘要 本设计是为330吨/年红霉素生产工厂而进行的初步工艺设计。根据毕业设计大纲和设计任务要求该设计分别对各工艺作了详细阐述，以理论计算为依据，以实际工厂设计为参考，力求接近并切合实际。其主要包括生产工艺的各种指标、设备选形设计计算、物料衡算、水、电、汽的估算以及工艺流程图的设计。整个设计过程在保证达到设计要求和实际需要的前提下力求环保节能，从而能够获得更好的收益，降低对环境的影响，减少对环境的压力。最终理论计算结果在总收率65%的前提下，在发酵工段检测红霉素含量14000 U/mL，成品单位为720 U/mg，最终确定选用发酵罐体积为100 m3（8个），一级种子发酵罐0.5 m3（4个），二级种子发酵罐4 m3（4个），三级种子罐32 m3（4个）。提取工段总收率为70%，选取板框压滤机6个，溶媒萃取池3个，三足式离心机6个。符合设计的基本要求，同时满足国家标准。该设计成果主要采用形式为发酵车间平面布置图（1张），发酵工艺流程图（1张），发酵车间设备布置立面图（1张），提取车间设备布置图（1张）和发酵罐的三视图（1张）并编写详细数据说明书。 关键词：红霉素；工艺流程；设计
An Initial Technological Design for 330 t/a Erythromycin Factory Mao Hailong Biology Engineering 0801, School of Environmental and Biological Engineering, LiaoNing Shihua University, 113001, Fushun Abstract This subject is an initial technological design for Erythromycin with year output of 330 ton. According to the requirement, the process of erythromycin production and the calculation of the mass balance and heat quantity balance are completed. In this subject, all of them processes are expounded in detail. All the contents are based on the academic calculations. We refer to the practical designs in companies and make our best to approach to the practice. it mainly includes the production craft each kind of target, the equipment chooses the shape design calculation, material of the graduated arm of a steelyard calculation, the water, the electricity, the steam estimate as well as the flow chart design. The entire design process strives to guarantee the achievement of the design requirements and the actual needs.We also notice the environmental protection and energy conservation, which can bring a better income, reduce the diverse impact on the environment, and reduce the pressure on the environment. Under the condition of the final erythromycin's calculation 65%, the content of erythromycin fermentation broth is 14000 U/mL.The content of the end erythromycin product is 720μ/mg.The final selection of fermenter's volume is 100 m3. We need eight fermenters, four 0.5 m3First seed fermenters, four 4 m3 Second seed fermenters, four 32 m3 Third seed fermenters . The yield coefficient of Extraction process is 70%. Finally, we chose 6 Plate and frame filter presses, 3 Solvent extraction pools and 6 Centrifuge. All in all ,the designation meets the
目录 目录 (1) 一、设计背景 (1) 1.1、红霉素简介 (1) 1、抗生素分为 (1) 2、红霉素的作用及应用范围： (1) 3、目前市场上的主要红霉素商品有： (1) 1.2、红霉素的生物合成 (2) 合成机理 (2) 1.3、红霉素的生产原理及步骤 (2) 二、红霉素的生产流程 (2) 2.1、一般流程 (2) 2.2、发酵工艺要点 (2) 1、种子 (2) 2．培养基 (3) (1)碳源： (3) (2)氮源： (3) (3)前体： (3) 3．培养条件的控制 (3) (1)通气和搅拌： (3) (2)温度： (3) (3)pH： (3) (4)中间补料： (3) (5)通氨： (4) (6)发酵液浓度的控制： (4) (7)泡沫与消沫 (4) 2.3、发酵液的成分和提取难度分析 (4) 1、发酵液的成分 (4) 2、红霉素的分离提纯具有以下特点: (4) 三、提取红霉素的方法选择 (4) 3.1、预处理 (5) 1、预处理的目的: (5) 2、发酵液预处理的常用方法: (5) （1）加水稀释法和加热法： (5) （2）调节PH值： (5) （3）凝聚和絮凝： (5) （4）使用惰性助滤剂： (5) （5）使用反应剂： (5) （6）膜处理 (5) （7）离心： (5) 3、预处理方法的选择 (5) 3.2、固液分离及粗提取 (6) 3.3、分离纯化 (6) 1、传统的提取工艺——溶媒萃取法 (6) （1）原理： (6) （2）缺点： (6) （3）实际生产中还存在的问题 (7)
（4）改进方案——溶媒萃取结合中间盐沉淀法 (7) 2、萃取法提取红霉素的改进技术 (8) （1）固定床溶剂萃取法 (8) （2）以乙酸仲丁酯为萃取剂 (8) （3）薄膜浓缩法 (8) （4）双水相萃取 (9) （5）相转变萃取 (9) 3、盐析法 (9) 4、膜分离技术的应用 (9) （1）50nm陶瓷膜过滤 (10) （2）超滤——纳滤 (10) （3）100nm陶瓷膜微滤——纳滤 (10) 5、大孔树脂吸附法的应用 (10) 3.4、各种分离纯化方法的比较： (11) 四、工艺流程设计 (12) 4.1、总工艺流程图： (12) 1、工艺过程 (12) （1）絮凝剂 (13) （2）超滤 (13) （3）纳滤膜浓缩系统 (13) （4）萃取、结晶 (14) （5）EA(挥发性有机物萃取吸收)系统 (14) 2、优点分析 (15) 第2页
青霉素生产工艺 摘要：青霉素是一种重要的抗生素，在目前的制药工业中占有举足轻重的地位，生产规模非常大。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病，增强了人类治疗传染性疾病的能力。研究和优化其生产工艺对人类健康有重要意义。 关键词:青霉素；生产工艺 抗生素在目前的制药工业中仍占有举足轻重的地位，尤其是下游半合成抗生素的发展，进一步刺激了上游的工业发酵。一些抗生素的工业生产规模非常大，如β-内酰胺类的青霉素、头孢菌素C，大环内酯类的红霉素、利福霉素，氨基环醇类的链霉素、庆大霉素。其它的一些抗生素，如林可霉素、四环素、金霉素、万古霉素等，单个发酵罐容积越来越大，100 m3的发酵罐被普遍采用，200 m3甚至更大容积的发酵罐经常可见报道。 抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下： 菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。种子和发酵培养基的常用碳源有：葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等，主要为菌体生长代谢提供能源，为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。有机氮源多用玉米浆、黄豆饼
粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉等，硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。另外，培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体，如青霉素的前体是苯乙酸，大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质，如葡萄糖和硫酸铵。pH 值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流加前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。发酵液的预处理，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体，发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。
第三节红霉素的发酵、提炼工艺及过程 红霉素的产生菌是红色链霉菌(5zrfA‘帅yc‘‘fr)／jA雕M)。红霉京是多组分的抗生素， 其中红留素A为有效组分，红霉素B、红霉素c为杂物。国产红霉素中c为主要杂质。 红霉素c和A的结构极为相似，但红霉京c抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2 倍。由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)。 一、菌种 我国20世纪60年代开始红霉素的工业生产，采用的产生菌是门2—102菌株，生产水平不高，并易产生噬茵体污染。随后，选育了抗噬菌体的菌株，并使用自然分离、紫外线、氮 芥子气、硫酸二乙酯、亚硝酸、激光及快速中子处理等方法选育高产菌种。 随着菌种选育的发展，从控制红霉素生物合成的代谢路线进行定向筛选，得到抗乙琉氨酸 的菌株，并采用原生质体融合的方法获得高产优质的菌种。经生产实践，其红霉京A的含量 高，c的含量低，结合工艺控制条件的改进，发酵单位提高I叫左右点证了成品的质量。二、发酵工艺及过程 (一)发酵工艺流程 沙土袍子羊至罕字十母瓶斜面袍子 (二)发酵工艺要点 I．种子红霉素斜面袍子培养基是由玉米浆、淀粉、氯化钠、硫酸铵等组成。其中玉米 浆质量对袍子的外观及生产能力有直接影响，会出现“黑点”(即灰色焦状茵落)。有的生产厂以蛋白陈代替玉米浆会使黑点减少甚至不出现，但其袍子量少。 袍子培养基消毒后必须快速冷却为妥，过长对袍子生长不利。温度37℃，湿度要求50％左右，母瓶斜面培养9d，子瓶斜面培养7d。要求成熟的把子呈深米黄色，色泽新鲜、均 匀、无黑点，把子瓶背面有红色色素，并要求每瓶的袍子数不低于1亿个。将子瓶斜面把子制成袍子悬浮液，用微孔接种的方式接人种子罐。 种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉、蛋白陈、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等组成。种子罐的 培养温度为35℃，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33℃，培养时间40h左右。均按移种 标准检查，符合要求进行移种。 2．培养基发酵培养基成分由黄豆饼粉、玉米浆、淀粉、制钩糖、碳酸钙、硫酸铵、磷酸一 氢钾等组成。 (1)碳源：以葡萄糖为主(占80％一85％)，其次是淀粉(占15％一25％)。为了降低成 本与节粮，生产上常用母液糖代替固体葡萄糖。 (2)氮源：以黄豆饼粉为主，其次是玉米浆和硫酸铵。中间补料有花生饼粉、蛋白陈、酵 母粉及氨水。黄豆饼粉因消毒时泡沫较多，故一、二级种子罐及后期补料用部分花生饼粉代替，玉米桨质量对红霉素生物合成也有影响。有的工厂以玉米胚芽粉代替，因玉米胚芽粉
红霉素的发酵工艺 产生菌：Streptomyces erythreus 2-9# 一．摇瓶部分培养基： 1．琼脂（斜面或平板）培养基（%）： 淀粉 1.0 , 玉米浆0.5 , 蛋白胨0.3 , (NH4)2SO4 0.3 , NaCL 0.2 , CaCO3 0.3 , pH 7.0 , 琼脂 2.2 . 培养条件： 37oC 8±1天。 2．种子培养基（%）： 淀粉 1.0 , 糊精 2.0 , 葡萄糖 1.0 , (NH4)2SO4 0.25 , 蛋白胨0.3 , 酵母粉0.3 , 黄豆饼粉 2.5 , NaCL 0.3 , MgSO40.025 , KH2PO40.025 , CaCO30.6 , pH自然(6.7) . 装量：25ml/250ml三角瓶 培养条件： 28oC 46±2小时，转速220-240 rpm. 3．发酵培养基（%）： 淀粉 4.0 , 糊精 2.0 , 葡萄糖 3.0 , 黄豆饼粉 3.0 ， (NH4)2SO4 0.15 , NaCL 0.2 , MgSO40.02 , KH2PO40.02 , CaCO30.6 , pH自然（7.0）. 接种量：10% 装量：25ml/250ml三角瓶 培养条件： 28oC 7天, 转速220-240 rpm. 前体物的添加： 基础料中加入正丙醇0.4%, 第二天长浓后,每天24小时补加0.2%,补至144小时. 效价在4500-5000 u/ml 以上。 4．生物效价的测定： 培养基（%）： 蛋白胨 1.0 , 牛肉膏0.3 , 酵母膏0.4 , 葡萄糖0.3 , NaCL 0.5 , 琼脂 2.2 (蛋白胨、牛肉膏、酵母膏用热水溶解)，pH7.3±0.1。 检定菌：短小芽孢杆菌。 二．标准曲线的制作： 剂比：1:0.849 精密称取红霉素标准品0.0563g，加1ml乙醇溶解，定容于500ml容量瓶中（用灭菌水）。（1000u/ml） 1．精密吸取0.283，0.333，0.392，0.461，0.5425，0.638，0.7505，0.883，0.50ml于50ml 容量瓶中，用缓冲液定容，各瓶单位为P k，按序编号。 2．以10 u/ml为中心浓度，用微生物检定一剂量法，测定各瓶抑菌圈直径D。
330吨/年红霉素生产工厂的初步设计 摘要 本设计是为330吨/年红霉素生产工厂而进行的初步工艺设计。根据毕业设计大纲和设计任务要求该设计分别对各工艺作了详细阐述，以理论计算为依据，以实际工厂设计为参考，力求接近并切合实际。其主要包括生产工艺的各种指标、设备选形设计计算、物料衡算、水、电、汽的估算以及工艺流程图的设计。整个设计过程在保证达到设计要求和实际需要的前提下力求环保节能，从而能够获得更好的收益，降低对环境的影响，减少对环境的压力。最终理论计算结果在总收率65%的前提下，在发酵工段检测红霉素含量14000 U/mL，成品单位为720 U/mg，最终确定选用发酵罐体积为100 m3（8个），一级种子发酵罐0.5 m3（4个），二级种子发酵罐4 m3（4个），三级种子罐32 m3（4个）。提取工段总收率为70%，选取板框压滤机6个，溶媒萃取池3个，三足式离心机6个。符合设计的基本要求，同时满足国家标准。该设计成果主要采用形式为发酵车间平面布置图（1张），发酵工艺流程图（1张），发酵车间设备布置立面图（1张），提取车间设备布置图（1张）和发酵罐的三视图（1张）并编写详细数据说明书。 关键词：红霉素；工艺流程；设计
An Initial Technological Design for 330 t/a Erythromycin Factory Mao Hailong Biology Engineering 0801, School of Environmental and Biological Engineering, LiaoNing Shihua University, 113001, Fushun Abstract This subject is an initial technological design for Erythromycin with year output of 330 ton. According to the requirement, the process of erythromycin production and the calculation of the mass balance and heat quantity balance are completed. In this subject, all of them processes are expounded in detail. All the contents are based on the academic calculations. We refer to the practical designs in companies and make our best to approach to the practice. it mainly includes the production craft each kind of target, the equipment chooses the shape design calculation, material of the graduated arm of a steelyard calculation, the water, the electricity, the steam estimate as well as the flow chart design. The entire design process strives to guarantee the achievement of the design requirements and the actual needs.We also notice the environmental protection and energy conservation, which can bring a better income, reduce the diverse impact on the environment, and reduce the pressure on the environment. Under the condition of the final erythromycin's calculation 65%, the content of erythromycin fermentation broth is 14000 U/mL.The content of the end erythromycin product is 720μ/mg.The final selection of fermenter's volume is 100 m3. We need eight fermenters, four 0.5 m3First seed fermenters, four 4 m3 Second seed fermenters, four 32 m3 Third seed fermenters . The yield coefficient of Extraction process is 70%. Finally, we chose 6 Plate and frame filter presses, 3 Solvent extraction pools and 6 Centrifuge. All in all ,the designation meets the
毕业论文 题目：红霉素类药物的研究概述 系别：生物工程系 专业：生物技术 姓名：韩高丽 学号：0 9 2 4 07 1 0 5 指导教师：张现青 河南城建学院 2011年5月20日
目录 摘要................................................ I ABSTRACT ................................................ II 第一章前言. (4) 1.1红霉素类药物概述 (4) 1.2.红霉素类药物的功能 (5) 1.2.1红霉素类药物的药效学 (5) 1.2.2红霉素类药物的药动学 (6) 1.3红霉素类药物的研究意义 (6) 1.4红霉素类药物的最新研究现状 (7) 第二章红霉素类药物的大规模生产 (9) 2.1红霉素生产的菌种 (9) 2.2.红霉素大规模生产的工艺流程 (9) 2.2.1种子制备 (10) 2.2.2制备培养基 (10) 2.2.3灭菌 (13) 2.2.4发酵 (13) 2.2.5预处理 (13) 2.2.6分离 (13) 2.2.7成盐 (14) 2.2.8结晶 (14)
2.2.9抽滤 (14) 2.2.10成品 (14) 2.2.11废液处理 (14) 2.2.12 红霉素母体的其它药物生产 (15) 第三章红霉素类药物的国内外生产现状 (16) 3.1国内主要生产现状 (16) 3.2国外主要生产现状 (17) 3.3红霉素生产中存在的问题 (18) 3.4关于红霉素生产的建议 (18) 参考文献 (20) 致谢 (22)