雄激素受体与热休克蛋白90的关系
摘要】雄激素未与雄激素受体（AR）结合时，雄激素受体位于胞浆中，与热休
克蛋白90（Hsp90）结合。当雄激素与雄激素受体结合后，雄激素受体与Hsp90
解离，进入细胞核，作为转录因子，调节靶基因的转录，编码特定基因产物。
【关键词】雄激素受体（androgen receptor, AR）；热休克蛋白90（heat shock protein, Hsp90）
【中图分类号】R326【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)05-0314-02 前列腺癌是原发于前列腺上皮细胞的恶性肿瘤，在西方发达国家中占成年男性
恶性肿瘤死亡原因的第二位，近年来前列腺癌在我国的发生率也呈逐年上升趋势[1]。
雄激素和雄激素受体(androgen receptor, AR)在前列腺的生长发育、功能维持、
以及前列腺癌的发生发展过程中均发挥着极为重要的作用[2]。雄激素对前列腺
细胞具有双重作用：在雌激素的协同下，既能诱导前列腺腺体及间质的增生，还
能抑制前列腺上皮细胞的死亡，从而导致前列腺肥大(benign prostate hyperplasia, BPH)或前列腺癌(prostate cancer, PC)的发生。在雄激素对前列腺发挥生物学效应
的过程中，雄激素受体(Androgen receptor，AR)起着十分重要的中间介导作用。
1雄激素受体（AR）
AR是核受体超家族一员，90kDa蛋白，位于Xq11.12，ORF ：2730bp，918AA。AR由转录激活区（transcriptional activation domain，TAD）、DNA结合区（DNA binding domain, DBD）和激素激活区（hormone binding domain, HBD），又称为配
体结合区（ligand binding domain, LBD）组成。DBD区与其他类固醇激素受体高度
同源，有2个锌指结构，与DNA结合有关。N 端与雄激素转录激活有关。C端含
有铰链区和LBD，与二聚化功能和雄激素结合有关[3]。
在没有激素作用下，AR存在于胞质中，与至少三种热休克蛋白（Hsp90，Hsp70，Hsp56）结合，热休克蛋白有稳定AR的作用。血清中的睾酮（testosterone，T）
进入细胞后，通常在5α还原酶的作用下转变为二氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）。睾酮及二氢睾酮都能与AR结合，但二氢睾酮具有更高的亲和力（约为睾酮的2～10倍），因此DHT是胞内与AR结合的主要的雄激素[4]。AR的LBD在
与配体雄激素结合后，构象发生转变，引起热休克蛋白的解离，AR穿过核孔进入核中。在核内，AR通过DNA结合域(DBD) 与含有雄激素反应元件(androgen response element, ARE) 的靶基因序列结合，募集共调节分子，如ARA、CBP、
P300、TIF2、SRC- 1等，调控基因转录[5]。目前，部分AR抑制剂就是通过促进
AR共抑制因子（如NoR）的表达，抑制共激活因子（SMRT）或促进降解而发挥
作用的。
2热休克蛋白90
由上可见，Hsp90的分子伴侣功能是AR功能正常发挥的前提。Hsp90是一种高
度保守的应激蛋白，在所有的真核细胞中均有表达。尽管Hsp90是热休克蛋白，
它在非应激细胞中的含量仍然很高(占胞质蛋白的1％～2％)，它作为管家基因的
表达产物，控制着多种蛋白质的活动、运输和更新。Hsp90像其他分子伴侣一样
帮助新合成的蛋白质分子正确折叠，同时还可以影响很多分子的信号转导活动，
如它对核内类固醇受体的活性调节就起着重要作用[6]。
Hsp90 对底物有一定选择性，大多数底物是细胞信号转导相关的蛋白激酶及某
些转录因子。Hsp90 能够与这些底物（客户蛋白）结合，使之维持稳定的构象，
不被细胞内的蛋白酶降解，以便在合适条件下可被激活。目前发现的Hsp90客户
蛋白已超过50种，包括核内受体（AR，ER，PR）；激酶蛋白(如v-Src、ErbB2、Raf-1，Akt，Cdk4、Cdk6)；肿瘤特异性的蛋白(如突变型p53、Bcr-Abl融合蛋白)
等[7]。
Hsp90主要以同源二聚体形式存在，在发挥分子伴侣功能时，它的N端行使着“分子钳” 的作用。Hsp90包含3个结构域：一个大约25 kDa的N端结构域（NTD），一个大约35kDa的中间结构（MD），以及一个大约10kDa的C端结构域（CTD）。其中，N端结构域包含ATP结合位点，而C端结构域在Hsp90的同源二聚体化中
起一定的作用。另外，N端结构域和中间结构域还是许多合作伴侣的结合位点[8]。Hsp90伴侣功能的活性中心位于其N端的腺苷酸凹槽，其天然底物为ATP，凹槽
具有弱ATP酶活性，能将ATP水解为ADP。结合ATP后，Hsp90构型由开放式转
变为封闭式，完成对底物蛋白的折迭。近来发现Hsp90的碳端也有类似的活性中心，与其伴侣功能相关[9]。
Hsp90功能的发挥依赖于结合辅助因子伴侣形成的分子伴侣复合物以及氨基末
端结合的核苷酸。当辅助分子伴侣Hsp70、Hsp40、HIP和HOP与Hsp90结合时，形成中间复合物，此时的底物蛋白容易通过泛素——蛋白酶体途径被降解；当与ATP连接并水解，此时中间复合物转变为成熟复合物，辅助分子伴侣也被替换为
p23 、p50/ cdc37及免疫亲和素，这种状态下才能促使Hsp90靶蛋白构象成熟，
从而行使其功能[10]。许多与肿瘤发生和进展有关的蛋白分子皆为Hsp90的底物
蛋白。Hsp90抑制剂能够抑制ATP的连接与水解，将Hsp90锁定在中间复合物状态，从而使底物蛋白通过泛素——蛋白酶体途径被降解[11]。
除了辅助伴侣分子的结合以及ATP的结合与水解，后转录加工，如超磷酸化（hyper-phosphrylation）,S-硝酸化（S-nirtalization），以及可逆的超乙酰化(hyper-acetylation)都能调节Hsp90的分子伴侣功能[12]。
展望：
研究AR，Hsp90，Hdac6三者关系将为预防及治疗前列腺癌提供新的治疗策略。基于雄激素及雄激素受体(AR) 在前列腺癌的发生、发展中所起的关键作用，所以
可以广泛采用雄激素阻断疗法治疗前列腺癌。但是虽然早期显著疗效，大部分前
列腺癌仍会进展为雄激素非依赖性生长阶段，预后很差。因此，对AR信号通路
及调节机制的研究是很有必要的。但是，AR与前列腺癌的具体发生机制、AR后
转录加工修饰的作用及调节因子、不同的信号通路之间的的联系等问题尚不清楚，有待于进有一步的研究。
虽然Hsp90在正常细胞中也广泛存在，但正常细胞中Hsp90多以非复合物式存在，而在肿瘤细胞中Hsp90多以复合物形式存在。这时，Hsp90具有更高结合客
户蛋白的能力。因而，目前Hsp90抑制剂应用于临床前列腺癌的治疗。但是，不
同hsp90抑制剂的原理不同，如hsp90抑制剂17-AAG在抑制AR核定位的同时，
还引起AR降解和严重的细胞毒性。
通过探索AR和Hsp90的关系，开发治疗前列腺癌新靶点，将有可能为前列腺
癌患者带来福音。
参考文献
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作者单位：110004中国医科大学附属盛京医院学生科
雄激素受体与热休克蛋白90的关系 摘要】雄激素未与雄激素受体（AR）结合时，雄激素受体位于胞浆中，与热休 克蛋白90（Hsp90）结合。当雄激素与雄激素受体结合后，雄激素受体与Hsp90 解离，进入细胞核，作为转录因子，调节靶基因的转录，编码特定基因产物。 【关键词】雄激素受体（androgen receptor, AR）；热休克蛋白90（heat shock protein, Hsp90） 【中图分类号】R326【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)05-0314-02 前列腺癌是原发于前列腺上皮细胞的恶性肿瘤，在西方发达国家中占成年男性 恶性肿瘤死亡原因的第二位，近年来前列腺癌在我国的发生率也呈逐年上升趋势[1]。 雄激素和雄激素受体(androgen receptor, AR)在前列腺的生长发育、功能维持、 以及前列腺癌的发生发展过程中均发挥着极为重要的作用[2]。雄激素对前列腺 细胞具有双重作用：在雌激素的协同下，既能诱导前列腺腺体及间质的增生，还 能抑制前列腺上皮细胞的死亡，从而导致前列腺肥大(benign prostate hyperplasia, BPH)或前列腺癌(prostate cancer, PC)的发生。在雄激素对前列腺发挥生物学效应 的过程中，雄激素受体(Androgen receptor，AR)起着十分重要的中间介导作用。 1雄激素受体（AR） AR是核受体超家族一员，90kDa蛋白，位于Xq11.12，ORF ：2730bp，918AA。AR由转录激活区（transcriptional activation domain，TAD）、DNA结合区（DNA binding domain, DBD）和激素激活区（hormone binding domain, HBD），又称为配 体结合区（ligand binding domain, LBD）组成。DBD区与其他类固醇激素受体高度 同源，有2个锌指结构，与DNA结合有关。N 端与雄激素转录激活有关。C端含 有铰链区和LBD，与二聚化功能和雄激素结合有关[3]。 在没有激素作用下，AR存在于胞质中，与至少三种热休克蛋白（Hsp90，Hsp70，Hsp56）结合，热休克蛋白有稳定AR的作用。血清中的睾酮（testosterone，T） 进入细胞后，通常在5α还原酶的作用下转变为二氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）。睾酮及二氢睾酮都能与AR结合，但二氢睾酮具有更高的亲和力（约为睾酮的2～10倍），因此DHT是胞内与AR结合的主要的雄激素[4]。AR的LBD在 与配体雄激素结合后，构象发生转变，引起热休克蛋白的解离，AR穿过核孔进入核中。在核内，AR通过DNA结合域(DBD) 与含有雄激素反应元件(androgen response element, ARE) 的靶基因序列结合，募集共调节分子，如ARA、CBP、 P300、TIF2、SRC- 1等，调控基因转录[5]。目前，部分AR抑制剂就是通过促进 AR共抑制因子（如NoR）的表达，抑制共激活因子（SMRT）或促进降解而发挥 作用的。 2热休克蛋白90 由上可见，Hsp90的分子伴侣功能是AR功能正常发挥的前提。Hsp90是一种高 度保守的应激蛋白，在所有的真核细胞中均有表达。尽管Hsp90是热休克蛋白， 它在非应激细胞中的含量仍然很高(占胞质蛋白的1％～2％)，它作为管家基因的 表达产物，控制着多种蛋白质的活动、运输和更新。Hsp90像其他分子伴侣一样 帮助新合成的蛋白质分子正确折叠，同时还可以影响很多分子的信号转导活动， 如它对核内类固醇受体的活性调节就起着重要作用[6]。 Hsp90 对底物有一定选择性，大多数底物是细胞信号转导相关的蛋白激酶及某 些转录因子。Hsp90 能够与这些底物（客户蛋白）结合，使之维持稳定的构象，
人热休克蛋白90α，即Hsp90α，是热休克蛋白家族中的重要成员。1989年国外专家首次报道了Hsp90α的基因序列，确认了该蛋白的身份。1992年外国科学家发现，Hsp90α能被肿瘤细胞分泌到细胞外，但其分泌调控机制在此后很长时间里并不清楚。[1] 热休克蛋白，英文简称HSPs，它是细胞在某些环境因素或应激条件刺激下形成的一类具有分子伴侣特性的蛋白质，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。 热休克蛋白90α 清华大学发布消息，山东籍归国博士罗永章研究组，在国际上首次发现热休克蛋白90α为一个全新的肿瘤标志物，并自主研发出试剂盒，只需要采一滴血液，就可以对肿瘤进行预警和诊断。热休克蛋白90α，是一种与肿瘤相伴的物质，早在24年前，科学家就发现了这种蛋白。但这种物质与肿瘤的关系却是罗永章团队率先发现的，项目研发初期曾得到国家、山东省科技资金和平台支持。 清华大学教授罗永章：“肿瘤恶性程度越高它分泌到细胞里的量越多而且还发现在血液里面它的含量明显多于健康人基于这个发现我们就想能不能作为一个肿瘤标志物就是利用肿瘤病人血液里面含量的变化来测量一个病人是不是得了肿瘤”与其它检测手段相比，肿瘤标志物更加方便快捷，成本大大降低，但如何以这个标志物为基础，生产出临床试剂，是一项更为困难的科技攻关。罗永章团队与普罗吉生物公司合作，用四年时间，研发出了性能稳定的“定量检测试剂盒”，只需要采一滴血，就可以进行肿瘤检测、和疗效评价。[ 中国科技网北京11月17日电（记者朱丽）记者今天从清华大学获悉，该校生命学院罗永章教授研究组在国际上首次发现热休克蛋白90α（Hsp90α）为一个全新的肿瘤标志物，自主研发的Hsp90α定量检测试剂盒已通过临床试验验证，并获准进入中国和欧盟市场。这是人Hsp90α被发现24年来，全球首个将其用于临床的产品，对于提高肿瘤患者的病情监测和疗效评价水平、实现肿瘤个体化治疗具有重要推动作用。 热休克蛋白（Heat shock proteins, HSPs）是细胞在某些环境因素或应激条件刺激下形成的一类具有分子伴侣特性的蛋白质，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。1974年，Tissieres 课题组首先从果蝇中分离得到了HSPs。按照蛋白的大小，HSPs分为HSP100，HSP90，HSP70，HSP60 和小分子HSP。人热休克蛋白90α（Hsp90α）是热休克蛋白家族中的重要成员。1989年，Weber课题组首次报道了人Hsp90α的全长基因序列，使该蛋白的身份得到了确认。1992年，Ferrarini课题组发现，人Hsp90α能被肿瘤细胞分泌到细胞外，但其分泌机制在过去的近二十年间却并不清楚。 Hsp90α这一全新肿瘤标志物的确认，源于罗永章课题组首次揭示癌细胞分泌Hsp90α调控机制的重大科学发现。2009年，该课题组在世界上首次报道了肿瘤细胞特异分泌Hsp90
热休克蛋白的生物学功能及作为鲤鱼应激监测指标的可行性分析 王跃云 200800810232 （山东大学威海分校海洋学院生物技术专业） 摘要：HSP70蛋白是受热等因素刺激后而诱导产生的蛋白质,是热休克蛋白家族中最重要的一员。是在生物进化中高度保守的蛋白质分子家族,它存在于各种生物细胞内,具有保护细胞生存和进行正常生命活动的生物学功能。关于HSP70蛋白已经进行了很多的研究工作，本文阐述了近年来对热休克蛋白的功能等的研究进展并对HSP70蛋白作为鲤鱼养殖中应激检测指标的可行性进行了分析。 关键词:热休克蛋白；HSP70；应激反应；检测 热休克蛋白(HSP)是生物细胞在受热、生物应激、理化因素等应激原刺激后所产生的一类在生物进化中最保守的蛋白,不仅具有帮助蛋白质正确组装、折叠、转运的作用，也参与抑制凋亡，并与抗原提呈、甾体激素受体功能、细胞内运输、核受体结合有关。热休克蛋白包括小分子HSP家族、HSP60家族、HSP70家族、HSP90家族和HSP110家族，其中HSP70家族包括HSC70、HSP72、Grp75、Grp78、HO一1。应激状态下，变性的蛋白质在胞浆中通过使已经和热休克因子(heat shock factor，HSF)结合的HSP解离下来，使HSF磷酸化，三聚体化，从而诱导HSP表达。已有研究表明在应激状态下，热休克蛋白可以在各个应激易感器官中表达，对其产生保护作用。其中HSP70是最受关注、研究最为深入的一种。随着研究的深入,在生物学的功能不断被发现的同时,HSP70的应用前景也变得越来越广泛。本文就HSP70热休克蛋白的研究进展和在鲤鱼养殖中作为应激检测指标的可行性进行了综述讨论。 1.热休克蛋白(HSPs)的生物学功能 热休克蛋白(HSPs)是细胞在受到刺激后产生的非特异性保护蛋白,参与细胞的损伤修复。具有分子伴侣、抗细胞凋亡、抗氧化等保护细胞的功能[1]。并且HSPs的表达可以诱导受辐射的细胞凋亡、防护DNA损伤等作用。HSPs有可能成为新一代辐射损伤防护剂[2-5]。早在上世纪九十年代初就有人研究了人离体血淋巴胞细抗电离辐射损伤的机制并指出了 热休克蛋白在其中发挥的作用[6]。但是不同的细胞对辐射的HSPs响应程度是不一样的[7]。热休克蛋白70(HSP70)和小分子热休克蛋白(Small heat shock proteins,sHSPs)中的HSP27是HSPs家族中的重要成员,也是近年来被广泛关注的研究对象,许多研究表明HSP70在热应激条件下对免疫细胞具有保护作用[8]，并且热休克蛋白与肿瘤免疫和细胞凋亡也存在密切关系，并已有HSP70多肽复合物应用于临床[9-11]。 1.1 热休克蛋白的分子伴侣功能 分子伴侣是在生物大分子的折叠、组装、转运及降解等过程中起协助作用,参与协助抗原的呈递和遗传物质的复制、转录及构象的确立,但自身并不发生任何变化的一大类广泛存在于生物体内的蛋白质分子。随着对分子伴侣的进一步研究和相关知识的不断深入,分子伴侣在生物产品开发、物种改良、抗衰老,疾病预防、诊断和治疗以及环境监测方面具有广阔的前景[12]。关于热休克蛋白的分子伴侣作用已有很多文献进行了报道[12-16]。其中HSP70是
糖皮质激素 1949年Hench等首先发现糖皮质激素(glucocorticoids,GCS)可以缓解类风湿性关节炎的症状，50多年来，GGS历经了滥用、怯用和逐步合理应用的三个阶段。GCS通过抑制炎性细胞因子和炎性反应达到镇痛消炎的效应，是目前制止炎性反应效应最强的药物。合理选择适应证、药物剂型、药物剂量和给药方法是使用GCS安全有效的关键。 第一节糖皮质激素的临床药理 肾上腺皮质从结构上可以分为球状带，束状带和网状带，并有不同的内分泌功能（图14－1）。 一、肾上腺皮质的结构和糖皮质激素的作用机制 内源性糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌，通过与受体结合介导基因表达而发挥药理效应。糖皮质激素为脂溶性激素，穿过细胞膜后与糖皮质激素受体结合，糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)是由90kDa的热休克蛋白（hsp90）和p59蛋白组成的大分子复合体。随后hsp90从复合物上解离下来，而活化的GCS-GR复合体迅速进入细胞核内，以二聚体形式与靶基因启动子上的糖皮质激素反应成分或反应元件(glucocorticoid response element, GRE)结合，促进或抑制靶基因的转录，通过调控基因产物最终产生药理学效应或毒副反应。此外，糖皮质激素受体复合物（GCS-GR复合物）和其他转录因子如NF-κB，活化蛋白1（AP-1）等转录因子相互作用，抑制炎性基因的表达，起到间接的基因调控作用。 另一方面，GCS和GR结合后还可通过非基因机制启动一系列胞内抗炎信号传导过程发生抗炎反应。研究表明，除了胞质内糖皮质激素受体外，细胞膜上还可能存在GCS的特异性受体的mGR，作用与诱导淋巴细胞凋亡有关。大剂量GCS 溶解在细胞膜中，可影响膜的理化性质及膜离子通道蛋白的功能，降低胞质内的钙离子浓度，阻断免疫细胞的活化和功能的维持。 二、GCS的抗炎镇痛解热作用 糖皮质激素的主要临床效应是抗炎镇痛解热。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，其机制包括稳定白细胞溶酶体膜；防止白细胞释放有害的酸性水解酶；抑制中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞向炎症部位的趋化、聚集（recruitment）和
生殖系统的 激素控制 第一部分： 男性生殖 系统 本章目录 学习本章后你应该能够： 1.描述睾丸的结构和功能。 2.解释睾丸对内固醇激素产生的控制。 3.描述精子产生的激素调控。 4.理解内分泌异常对男性性健康的影响。 5.描述雌激素作为治疗药物和物质滥用的使用。
引言 男性生殖系统有两种功能：第一，产生雄配子，即精子，这一过程称为精子发生；第二，产生男性性激素，一类称为雄激素的类固醇激素，它对精子的产生，性功能及第二性征的维持必不可少。Testes(睾丸)或者testicles(睾丸)（图8.1），男性性腺成对叫testicles(睾丸)（单个叫Testes(睾丸)），分泌的主要雄激素为睾酮。睾丸的功能被丘脑下部垂体睾丸轴所控制，调节雄激素的合成和精子的分泌。 睾丸在哪儿？ 睾丸位于腹壁外的阴囊中，这也许并不奇怪。（图8.1）。胎儿时期，睾丸形成于腹部，而在胎儿后期沿着腹壁下移至阴囊。睾丸的位置有重要意义，精子的生成需要一个低于正常体温的温度，而这是通过将睾丸定位于阴囊中实现的。 在成年男性中，每个睾丸的体积通常为20~25mL。有一小部分男孩（出生时的男孩中大约有3%，胎儿时期中大约有30%的男孩），至少有一侧睾丸未完全下降至阴囊，这种情况称为隐睾，（及“隐藏的睾丸”），这需要外科治疗（图8.2）。在胎儿时期，睾丸经腹壁上的腹股沟管沿着腹腔下降至阴囊。睾丸下降的路线图在图8.2中展示。腹股沟管关闭障碍，可使一段小肠穿过并堪顿。这种结果非常常见，叫做腹股沟疝。 有趣的事实 精子的形成需要相对低温，这个事实产生了一个故事，即性交前的热水澡可以降低男性生育能力，而这又可以作为一个避孕措施。由于精子成熟的时间需要70天，这就需要长期洗热水澡才能达到避孕的效果！ 像许多故事一样，这也有一定的事实依据。长期以来，传统措施认为，穿宽松的衣服，避免洗热水澡可以提高生育能力。 图8.1 男性生殖系统的结构
一、名词解释 1、寡聚蛋白质：含有多个亚基的蛋白质称为寡聚蛋白。 2、蛋白质基序：蛋白空间结构中存在某些立体形状或拓朴结构类似的局部区域，称为基序。 3、分子伴侣：是指能够结合和稳定另外一种蛋白质的不稳定构象，并能通过结合和释放，促进新生多肽链的折叠、多聚体的装配及蛋白质跨膜运输的一类蛋白质。 4、分子病：指由于基因的突变引起蛋白质分子结构的改变而导致的疾病。 5、分子识别：是指蛋白质与蛋白质、核酸、脂等分子间的特异性辨认，对机体完成许多生理过程至关重要。 6、糖蛋白：是带有分枝的寡糖与多肽链以共价连接形成的一类结合蛋白。 7、别构酶：当某些化合物与酶分子中的别构部位可逆地结合后，酶分子的构象发生改变，使酶活性部位对底物的结合与催化作用受到影响，从而调节酶促反应速度及代谢过程，这类酶称为别构酶。 8、修饰调节酶：酶蛋白肽链上某些残基在另一种酶的催化下发生可逆共价修饰，从而引起酶活性改变，这类酶称为修饰调节酶。 9、巴斯德效应：生物细胞和组织中，有氧条件下抑制糖的酵解,这种现象称为巴斯德效应。 10、葡萄糖敏感操纵子：一些控制糖（如乳糖、半乳糖、阿拉伯糖和麦芽糖等）分解代谢的操纵子，当培养基含有葡萄糖时，会阻止这些操纵子的功能，这样的操纵子称为葡萄糖敏感操纵子。 11、核酶：具有酶活性的RNA分子，主要功能是催化RNA前体剪接或剪切反应。 12、抗体酶：是抗体的高度选择性和酶的高效催化能力的结合产物，本质上是一类具有催化活性的免疫球蛋白(IgG)，在可变区赋予了酶的属性，所以也称为催化性抗体。 13、顺式作用元件：指存在于DNA分子上的一些与基因转录调控有关的特殊序列。 14、反式作用因子：指一些与基因表达调控有关的蛋白质因子。 15、可变剪接：在不同的组织或不同的发育阶段，剪接有时包括某些外显子，有时不包括某些外显子，这种剪接方式称为可变剪接。 16、反式剪接：发生在两个RNA分子之间的剪接方式称为反式剪接。 17、同源异形蛋白质：来自一个基因的mRNA前体选择性剪接产生多种mRNA，翻译出不同的蛋白质，或形成一组相似的蛋白质家簇，称为同源异形蛋白质。 18、细胞信号转导：是指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合，引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用，直至细胞生理反应所需基因开始表达、各种生物学效应形成的过程。 19、第二信使:在细胞信号转导过程中，增强、分化配体和受体结合后产生的信息，引起细胞反应的小分子物质。 20、配体：能与受体专一性结合，引起细胞反应的分子称为配体。 二、简答题： 1、简述球状蛋白质分子的一般特征。 答：①球状蛋白的多肽借助各种结构单元和超二级结构折叠成紧密的球状构象；②球状蛋白分子中的非极性侧链一般存在于分子内部的疏水区，极性侧链位于分子表面，形成亲水区；③球状蛋白分子表面有内陷的疏水性空穴；④同类球状蛋白分子具有基本相同的三级结构特征，不同种类的球状蛋白则具有不同的三级结构特征。 2、简述疯牛病发生的分子机制。答：①朊病毒蛋白有两种构象：细胞型（正常型PrPc）和瘙痒型（致病型PrPsc）。两者的主要区别在于其空间构象上的差异。PrPc仅存在a螺旋，而PrPsc有多个β折叠存在，后者溶解度低，且抗蛋白酶解；②PrPsc可胁迫PrPc转化为PrPsc，实现自我复制，并产生病理效应；③基因突变可导致细胞型PrPc中的α螺旋结构不稳定，至一定量时产生自发性转化，β片层增加，最终变为PrPsc型，并通过多米诺效应倍增致病。 3、简述调节酶活性的两种主要方式及调节特点。 答：①对已有酶的调节。别构调节(正向和负向效应分子结合)和可逆共价修饰(磷酸化、乙酰化和甲基化)。②对酶合成与降解的调节。酶基因转录和翻译的调控，酶定向转运和定向降解的调控。 4、简述酶化学修饰的概念及种类，何种化学修饰最为常见？答：酶蛋白肽链上某些残基在另一种酶的催化下发生可逆共价修饰，从而引起酶活性改变的过程，称为酶的化学修饰。酶的化学修饰包括：①磷酸化与脱磷酸化；②甲基化与脱甲基化；③乙酰化与脱乙酰化；④腺苷酰化与脱腺苷酰化；⑤尿苷酰化与脱尿苷酰化；⑥-SH与-S-S-互变。 5、什么是单顺反子和多顺反子？其转录产物有什么不同？ 答：DNA片段经转录后合成的RNA中，只含一个基因的遗传信息，这样的DNA片段称为单顺反子。含有几个基因的遗传信息，这样的DNA片段称为多顺反子。单顺反子的产物为一个蛋白质，多顺反子的产物为两个或多个蛋白质。 6、简述真核生物基因表达的基本调控环节。答：①基因结构的活化； ②转录起始；③转录过程；④胞浆转运；⑤mRNA翻译。 7、简述真核基因转录因子活性的主要调控方式。 答：①合成转录因子；②修饰: 磷酸化与去磷酸化；③结合配基； ④切割释放出转录因子；⑤抑制剂释放；⑥与不同伴侣形成二聚体。 8、简述可变剪接的概念及意义。 答：按不同方式对mRNA进行的剪接称为可变剪接。来自一个基因的mRNA前体选择性剪接产生多种mRNA，翻译出不同的蛋白质，这种现象很经济，减少了所需基因的数目。 9、简要比较三种细胞膜受体的内源性配体、结构和功能。 10、简述环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)在细胞信号转导中的功能。 答：PDE水解细胞内第二信使物质cAMP和cGMP，生成无活性的5’-磷酸代谢物。其在细胞信号转导中的功能有：①调控细胞内环核苷酸水平。②实现细胞信使的交互作用。③外界刺激的效应器。 三、问答题 1、何谓分子识别？动物生理过程有哪些重要的分子识别？ 答：分子识别是指蛋白质与蛋白质、核酸、脂等分子间的特异性辨认，对机体完成许多生理过程至关重要。重要的分子识别包括：①抗原与抗体的特异性结合；②酶与底物的特异性结合；③激素与受体的特异性结合；④基因表达调控过程中的分子识别。 2、调节基因转录的蛋白质因子分为几大类？这些蛋白质因子与DNA 结合有哪些特点？答：与DNA结合并调节基因转录的蛋白因子分为两类：①结合在TATA盒附近核苷酸序列上的蛋白因子，称转录因子。 如：TFⅡA、TFⅡB。②结合在上游特异核苷酸序列上的蛋白因子，称转录调控因子。包括:核转录因子(SP1)、活化蛋白(AP-1、AP-2)、八聚体转录因子(Oct-1、Oct-2)、cAMP反应元件结合蛋白（CREB）。 蛋白因子与DNA结合的特点：①蛋白因子结合特异DNA常以二聚体形式。可为同源二聚体如阻抑蛋白、cAMP受体蛋白(CRP)、含亮氨酸拉链的转录因子(B-ZIP)、碱性螺旋-环-螺旋蛋白( B-HLH)等；也可为异源二聚体，如Fos/Jun。②蛋白因子与DNA结合的结构域有多种类型。主要有α螺旋、反平行β折叠、伸展肽段等。研究较多的是α螺旋，称为识别螺旋，存在于HTH、锌指等结构中。③识别螺旋只有几圈，其氨基酸残基大致分为3类。与DNA碱基接触的残基主要为极性氨基酸，也有酸性和碱性氨基酸；与DNA主链磷酸接触的大多是碱性氨基酸；与其它部位接触的主要为非极性氨基酸残基。识别螺旋有1、2或是圈不等。④DNA上的结合位点只有几个碱基对。蛋白质与DNA 相互作用时，蛋白质结构变化不大，诱导DNA构象发生弯曲等变化。 ⑤蛋白质和DNA的相互作用主要是蛋白质中的基团和DNA中的碱基 形成专一性的氢键及其与胸腺嘧啶的甲基间的疏水作用，即“直接读出”，DNA的构象变化占很少比例。 3、何谓抗体酶？抗体酶制备主要有哪些方法？ 答：抗体酶是抗体的高度选择性和酶的高效催化能力的结合产物，本质上是一类具有催化活性的免疫球蛋白(IgG)，在可变区赋予了酶的属性，所以也称为催化性抗体。抗体酶制备主要方法有：①免疫诱导法：经体内免疫后再进行细胞融合的方法。采用杂交瘤技术。常用方 法：首先选择或合成与过渡态立体结构相似的模似物作为半抗原，偶 1
2024年高考生物模拟试卷 考生须知： 1．全卷分选择题和非选择题两部分，全部在答题纸上作答。选择题必须用2B铅笔填涂；非选择题的答案必须用黑色字迹的钢笔或答字笔写在“答题纸”相应位置上。 2．请用黑色字迹的钢笔或答字笔在“答题纸”上先填写姓名和准考证号。 3．保持卡面清洁，不要折叠，不要弄破、弄皱，在草稿纸、试题卷上答题无效。 一、选择题(本大题共7小题,每小题6分,共42分。) 1．某类性别发育异常男性疾病性染色体正常且性腺为睾丸，而其他性征出现不同程度的女性化。临床发现，该类病的甲患者促性腺激素水平偏高，但雄性激素水平相对偏低；乙患者促性腺激素和雄性激素水平均偏高。下列分析错误的是（） A．甲患者的女性化可能是雄性激素合成不足造成的 B．甲患者雄激素水平偏低可能与促性腺激素受体缺乏有关 C．乙患者的女性化可能是缺乏雄性激素受体导致的 D．乙患者体内促性腺激素的偏高与雄性激素水平偏高有关 2．需氧呼吸过程复杂，包括一系列生化反应。如图是需氧呼吸某一阶段的部分物质变化，下列叙述错误的是（） A．该阶段有[H]的产生 B．该阶段为糖酵解过程 C．该阶段属于吸能反应，不生产ATP D．厌氧呼吸也会发生如图所示的变化 3．组氨酸缺陷型沙门氏菌是由野生菌种突变形成的，自身不能合成组氨酸。将其接种在缺乏组氨酸的平板培养基上进行培养，有极少量菌落形成。2-氨基芴是一种致突变剂，将沾有2-氨基芴的滤纸片放到上述平板培养基中，再接种组氨酸缺陷型沙门氏菌进行培养，会有较多菌落出现。以下叙述不正确的是 A．在接种前，2-氨基芴和滤纸片须进行灭菌处理 B．基因突变的可逆性与是否存在致突变剂无关 C．若用划线法接种可以根据菌落数计算活菌数量 D．此方法可以用于检测环境中的化学致突变剂 4．多酶片是一种促消化的药品，主要成分是胰蛋白酶、胃蛋白酶。多酶片还具有分解脂质的功效，加速胆固醇的酯化从而降低血液中的胆固醇含量。下列说法合理的是（） A．多酶片应整颗服用，防止唾液淀粉酶对多酶片水解 B．胃蛋白酶在肠道中把蛋白质水解成多肽
激素受体及其调控机制 激素是人体内的一种信号分子，可以通过激素受体与细胞信号转导途径相互作用，调节人体内各器官和组织的生理功能。激素受体是一类位于细胞膜、胞浆或细胞核内的蛋白质，能够特异性识别和结合特定的激素分子，从而激活或抑制下游信号途径的活性。激素受体的结构和功能具有丰富多样性，不同类型的激素受体在细胞中的分布和信号转导途径也存在差异。 一、激素受体分类 激素受体按照蛋白质结构和功能特性的不同，主要可分为以下三类： 1、膜受体 膜受体主要分为离子通道型和酪氨酸激酶型两种。离子通道型受体包括胆碱受体、谷氨酸受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体等，能够通过细胞膜上的离子通道调节神经元兴奋性和突触传递。酪氨酸激酶型受体是一类能够结合多种激素（如胰岛素、生长激素、促甲状腺激素等）的膜上酪氨酸激酶受体，其内部激酶结构可通过自激活或与信号蛋白相互作用而激活信号通路，促进蛋白合成、细胞增殖和分化等生命活动。 2、胞浆受体 胞浆受体包括甾体激素受体、维生素D受体、甲状腺激素受体等。这些受体位于细胞质中，通过激素分子的结合使得激素受体形成配体复合物，进而移位至细胞核内结合DNA，调节下游基因转录和翻译，进而发挥生物学效应。 3、核受体 核受体是细胞膜和细胞质受体之外的另一类激素受体，例如口服避孕药中含有雌性激素，雌性激素通过细胞膜上的核内雌性激素受体，进入细胞核后与细胞核DNA结合形成复合物，从而影响基因的转录、翻译和修饰等生物学过程。
二、激素受体的调控机制 激素受体分子的结构和功能是相对稳定的，但其活性和表达量可以受到多种因 素的调控。 1、磷酸化修饰 激素受体在细胞内的活性状态可以受到磷酸化修饰的调节，例如针对酪氨酸激 酶型受体的激酶磷酸化可以激活其内部激酶结构从而促进细胞增殖，而肾上腺髓质素受体则通过激活蛋白激酶A和蛋白激酶C等细胞信号分子来调节神经兴奋性和 肌肉收缩。 2、拮抗剂 激素拮抗剂是指能够通过结合激素受体并阻碍其与正常激素结合的化合物，是 激素功能调节的重要手段。例如，抗雄激素药物可以通过竞争性抑制睾丸素或睾酮受体的结合而达到抑制男性荷尔蒙水平的作用，进而用于治疗前列腺癌、乳腺癌等。 3、热休克蛋白结合 热休克蛋白簇以与激素受体结合，能够保护受体蛋白免于蛋白质加工途中的不 良失控状况，同时，热休克蛋白与激素函数间相互作用也被证明可以促进激素受体下游信号传导途径的建立。 4、进化变化 激素受体在进化过程中也经历了多次变化和扩张，参与了人类适应环境、进食、生殖等方面的各种行为和生理功能，例如，在某些哺乳动物中，雌性动物的尿液中含有雄性对雌性生殖离子受体产生激活作用的化学成分，从而可以促进雌性动物的配对和繁殖成功率。
糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素是一类具有多种生理和药理作用的药物，临床上广泛用于治疗各种内分泌及其他系统的疾病。人体内天然的糖皮质激素为皮质醇（又名氢化可的松），同肾上腺皮质束状带合成及分泌，临床上为了增加疗效、减少副作用，还经常使用一些人工合成的皮质醇衍生物，如泼尼松、泼尼松龙（强的松龙）、地塞米松等。现就糖皮质激素在临床上的应用作一概述。 第一节糖皮质激素的分泌调控及作用机制 一、糖皮质激素分泌调控 人体内糖皮质激素（皮质醇）的分泌受下丘脑－垂体－肾上腺轴控制，当垂体ACTH分泌增加时，皮质醇分泌也增加；ACTH分泌减少时，皮质醇分泌也减少。正常人ACTH及皮质醇的分泌存在着昼夜节律，一般上午8时达到高峰，以后逐渐下降，至午夜最低，第二日清晨又逐渐上升。垂体－肾上腺分泌的昼夜节律的机制尚未完全明了。除了昼夜节律以外，ACTH的分泌还受到CRH和AVP的调控，另外，其他一些因素也可影响其分泌，如心房肽（ANF）可抑制CRH促进ACTH释放的作用；阿片肽可抑制ACTH的分泌；循环血中儿荼酚胺没有直接的促进CRH及ACTH分泌的作用，但中枢α1肾上腺能受体的激活则是CRH分泌的重要因素。另外，糖皮质激素也可在垂体及下丘脑水平反馈抑制ACTH及CRH，AVP等的合成和分泌。同时糖皮质激素还可抑制CRH对ACTH的兴奋作用。 各种应激刺激如损伤、烧伤、疾病、手术、低血糖、发热、低血压、运动、寒冷、抽烟等均可影响下丘脑－垂体－肾上腺轴的功能，使其分泌增加，其程度同刺激的强度成正比。 急性的心理刺激也可影响ACTH及皮质醇的分泌，如手术前或运动前的紧张心理，或紧张的脑力活动等。慢性焦虑及精神分裂症病人不一定都伴有皮质功能亢进症，而抑郁症病人多有皮质醇增高的表现。 应激引起皮质功能改变的机制尚未完全明了，可能是通过中枢神
雄激素受体在三阴性乳腺癌中作用的研 究进展 黄霜枝 Summary：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，约占女性全部恶性肿瘤的 1/4，严重威胁着女性健康。乳腺癌的病因学是多因素的，涉及饮食、生育和激素失衡等。临床数据表明，超过70%的乳腺癌患者都表达雄激素受体（AR），因此AR可能在乳腺癌发病机制中发挥重要作用，并可作为某些难治性乳腺癌亚型，如三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗靶点[1]。本文总结了AR在TNBC中的作用机理。 Key：三阴乳腺癌;雄激素受体;作用机理 1 AR在三阴性乳腺癌（TriPle Negative Breast Cancer， TNBC）中表达的临床意义 TNBC是乳腺癌中一种特殊的亚型，是指患者肿瘤细胞内缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人类表皮生长因子受体-2（HER-2）的乳腺癌。
TNBC占所有新诊断乳腺癌的15%～20%，是高度异质性肿瘤[1]，具有患者發病年龄小、肿瘤细胞分化差、高度侵袭性、远处转移率高、无病生存期短等特点。TNBC缺乏激素表达，不能从内分泌治疗和抗Her-2靶向治疗中获益，越来越多的研究支持雄激素受体（Androgen RecePtor， AR）在乳腺癌发病机制中发挥着重要作用，AR可能在乳腺癌治疗新靶点中发挥重要作用。 2 AR的结构和功能 AR是类固醇激素受体家族成员之一，可调节男性发育和生殖功能，在前列腺癌的发生、发展中具有重要作用。AR作为经典的配体激活细胞内转录因子，是配体依赖性的反转录调节蛋白，位于Xq11-12染色体上，编码为110kDa的胞质多肽，具有四个不同的功能区：氨基末端的调节域（AF1）位点，由两个锌指组成的DNA结合结构域，C端配体结合域（AF2）位点，具有并控制核定位信号的铰链区。当无活性时，AR与热休克蛋白（如热休克蛋白90、70、56和23）结合，稳定受体的构象，促进配体的结合。在雄激素（睾酮和双氢睾酮）的存在下，与C端配体结合域结合，经过一系列的构象变化，AR的DNA结合结构域与靶基因的启动子和增强子区域中的雄激素响应元件结合，与热休克蛋白解离，并形成易位至细胞核的同型二聚体。在细胞核中，AR复合物与雄激素反应元件结合，并募集共调节激活因子，从而激活靶基因转录。除了调节靶基因转录外，AR还与细胞质中的信号转导蛋白相互作用，如Src和Akt，它们在细胞存活、增殖、侵袭和血管生成中起关键作用。 3 AR在TNBC中的作用 AR在乳腺癌发病机制中扮演了一个推动者的角色，通常被认为是TNBC的驱动源。AR广泛表达于TNBC中，占所有TNBC的50%左右。已有研究表明，绝经后
雄激素受体与肝癌的研究进展综述 雄激素受体与肝癌的研究进展 蔡灏 10210700082 摘要肝细胞肝癌是一种常见的恶性肿瘤。其中乙型肝炎病毒的慢性感染在肝癌的发展过程起着重要的作用。此外肝癌患者中男性的比例要明显高于女性, 【E1-Serag HB.Rudolph KL Hepatocelluar carcino ma: epidemiology and molecular carcinogenesis[J]. Gastroenterology, 2007, 132 (7):2557.】此前研究人员一直致力于研究雄性激素与雌性激素在肝癌发生过程中的不同作用，近些年来，科学家发现是雄激素受体而不是雄激素可能在肝癌的发生过程中扮演着重要的角色，本文以雄激素受体在肝癌研究中的进展做一综述。 关键词肝癌雄激素受体肝脏 1 雄激素受体的结构与功能 雄激素受体的基因位于X染色体的q11-12区带，是单拷贝基因，总长度大于90kb，由8个外显子组成。外显子1最大，编码受体N 端的残基可变性也最大。其N端结构与与雄激素受体的转录激活有关，该区域包含2种多聚体：多聚谷氨酸与多聚脯氨酸，之前研究表明他们在转录激活方面起着重要作用。外显子2和外显子3编码雄激素受体的DNA结合结构域，由68个氨基酸构成形成2个锌指结构，该区域高度保守。外显子4和外显子8编码雄激素受体的铰链区和配体结合结构域，该区域用以形成二聚体并与配体结合。【解芳,刘峻,张永莲.雄激素受体的作用机制[J].生物化学与生物物理学进展，1999, 20(2):101】雄激素受体在胞质中能与热休克蛋白（heat shock protei n, Hsp）结合，当雄激素受体与雄激素结合后，雄激素受体被激活并与热休克蛋白解离。雄激素受体进入细胞核，通过与靶基因上的雄激素反应元件的顺式作用增强子作用，从而在转录水平上调节基因表达。【Marschke KB, Tan JA, Kupfer SR, et al. Specificity of simple hormone respone element in androgen regulated gene[J]. Endrocrin e, 1995, 3(6): 819】雄激素参与了体内许多生长发育和代谢
17-AAG is a semi-synthetic derivative of geldanamycin, demonstrating greater stability than its parent compound (1). It binds specifically to heat shock protein HSP90 in a manner similar to geldanamycin, but with weaker binding (1). Through specific binding with HSP90, 17-AAG has been shown to decrease levels of many proteins including androgen receptor (AR), HER2, and Akt, while increasing levels of HSP90 in prostate cancer cell lines (2). 17-AAG binds to a conserved pocket in the HSP90 family of chaperone proteins and this occupation causes the degradation of several signaling proteins (2). Schulte, T.W. and Neckers, L.M. (1998) Cancer ChemotherPharmacol 42, 273-9. Solit, D.B. et al. (2002) Clin Cancer Res 8, 986-93. 17-AAG是格尔德霉素的半合成类似物，具有比其母体化合物更好的稳定性（1）。它可以特异性地结合到热休克蛋白HSP90，类似于格尔德霉素的结合方式，但是结合作用更弱。通过与HSP90的特异性结合，17-AAG抑制许多蛋白的表达，包括雄激素受体(AR), HER2和Akt, 但是提高了HSP90蛋白在前列腺癌细胞系中的表达水平，17-AAG结合在伴侣蛋白HSP90的保守区，这种结合作用降低了许多信号蛋白的表达。
热休克蛋白90α 与胃癌的研究进展 王鹏 【期刊名称】《检验医学与临床》 【年(卷),期】2018(015)016 【总页数】4页(P2511-2514) 【关键词】热休克蛋白;胃癌;抑制剂;客户蛋白 【作者】王鹏 【作者单位】内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院检验科 ,内蒙古包头014010 【正文语种】中文 【中图分类】R446 热休克蛋白(HSP)是广泛存在于细菌、动物和人体中的热应激蛋白质大家族，主要由热休克或其他一些应激源诱导而发生表达。在生物体内主要能发挥协助蛋白质的折叠、转运、跨膜、稳定构象及细胞的信号传导、损伤保护等“分子伴侣”的功能[1-2]。按相对分子质量分为HSP27、HSP60、HSP40、HSP70、HSP90，HSP110等[3-4]。HSP90是HSPs家族中重要的成员之一，据研究显示，HSP90常用于在肿瘤中调控突变或高表达的“客户蛋白”，如蛋白激酶B(AKT)、肝细胞生长因子受体C-Met、人类表皮生长因子受体2(HER2)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)、表皮生长因子受体(EGFR)、雄激素受体(AR)，同时，其在肿瘤细胞
的增殖、分化、侵袭、凋亡等分子通路中发挥重要作用[5]。HSP90α是HSP90的两种异构体形式之一，在细胞内外非常稳定并且发挥主要的“伴侣蛋白”作用。胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，胃癌的早期诊断是提高诊断效率和治愈率的关键。HSP90α的底物蛋白涉及几乎所有的细胞过程，其可能具有潜在的临床用途，并 作为癌症诊断的生物标记物，用于评估疾病进展和癌症的治疗靶点，现将 HSAP90α 与胃癌的研究进展综述如下。 1 HSP90α特性与功能 HSP90主要位于细胞质中，以二聚体的形式存在，其基本结构由3部分组成：N 端结构域(25 kDa)、中间域(40 kDa)、C端结构域(12 kDa)。HSP90是一种三磷 酸腺苷酶(ATP)依赖的分子伴侣，其家族成员依赖ATP分子内的ATP酶活性，有 助于蛋白质折叠、蛋白质的转运。HSP90客户端效应蛋白参与的关键信号转导通路，如蛋白激酶B(PI3K/Akt通路)、白细胞介素-6(IL-6)受体(JAK/STAT通路)、BCR/ABL融合基因(Ras/ERK通路)和IkB kinases(NF-κB通路)[6]。HSP90被分 为两种亚型：HSP90α和HSP90β。HSP90α是以同源二聚体形式存在且高度保 守的细胞质蛋白，约占细胞质蛋白的1%～2%。HSP90α具有HSP家族的基本功能特性，如参与细胞内、外的多种生理过程，在细胞内外发挥生物学功能的特点。在高温下，HSP90α会分解成为寡聚体，以及在缺血、缺氧、辐射、毒素、炎症、病毒感染、肿瘤等状态刺激下水平增加，在这些应激状态下，新合成的HSP90α 能够分泌到细胞外，也可能进入细胞核内。 2 HSP90α在肿瘤中的表达 2.1 HSP90α在肿瘤发生发展中的表达肿瘤的发生和发展主要与原癌基因通路的 激活、表皮生长因子(EGF)高表达、细胞周期依赖性蛋白激酶的过度表达等有关。 过度表达的HSP90可导致强烈的免疫反应，成为肿瘤表面抗原的分子伴侣，刺激机体产生免疫记忆，参与肿瘤的形成[7]。HSP90的客户端癌症相关的底物蛋白质
第二节信号分子与受体 一、信号分子 ＊概念：存在于生物体内部或外部,具有调节细胞生命活动功能的化学物质。 ＊分类：细胞外信号分子和细胞内信号分子 （一）细胞外信号分子 概念：指由特定细胞释放的对靶细胞有调节作用的各种信号物质. 1．激素――又称“内分泌信号” ⑴合成场所：由特殊分化的内分泌细胞合成、分泌 ⑵作用途径：通过血循环到达靶细胞，经过受体发挥特异调节作用 ⑶作用特点：大多数对靶细胞的作用时间较长 ⑷分类 ＆按化学本质分 ①蛋白质激素：胰岛素、生长激素 ②肽类激素：胰高血糖素、促乳素 ③氨基酸衍生物激素:肾上腺素、甲状腺素 ④类固醇激素：雌激素、雄激素、醛固酮 ＆按激素作用受体分 ①细胞内受体激素：甲状腺素、类固醇激素 ②细胞膜受体激素 2．局部化学介质――又称“旁分泌信号” ⑴体内某些细胞能分泌一种或数种化学介质,如生长因子、细胞 生长抑素、一氧化氮和前列腺素等。 ⑵作用途径：不进入血循环,而是通过扩散作用到达附近的靶细胞， 通过与细胞膜受体结合而引起细胞的应答反应 ⑶作用特点:除生长因子外,他们的作用时间较短
3．神经递质――又称“突触分泌信号” ⑴由神经元突触前膜释放，如乙酰胆碱和去甲肾上腺素等， ⑵作用特点：作用时间较短。 述：一些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号，如一些癌蛋白.而有些细胞间信息 物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素. （二）细胞内信号分子 1．概念：在细胞内传递细胞调控信号的化学物质 2．化学本质：细胞内信息物质的组成具多样化,包括以下几种无机离子,如Ca2+； 脂类衍生物,如二脂酰甘油（DAG）、N—脂酰鞘氨醇(Cer）;糖类衍生物，如三磷酸肌醇（IP3)； 核苷酸,如cAMP、cGMP； 信号蛋白分子，多数为癌基因的产物，如Ras和底物酶. 述:底物酶主要为酪氨酸或丝／苏氨酸蛋白激酶，但它们本身又是其他酶的底物，如JAK、Raf等。 通常将Ca2+、、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等这类 在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。 述: 细胞内信息物质在传递信号时绝大部分通过酶促级联反应方式进行.它们最终通过改变细胞内有关酶的活性、开启 或关闭细胞膜离子通道及细胞核内基因的转录，达到调节 细胞代谢和控制细胞生长、繁殖和分化的作用。所有信息 物质在完成信息传递后，必须立即灭活。通常细胞通过酶 促降解、代谢转化或细胞摄取等方式灭活信息物质
激素：为所有的内分泌腺体所分泌的生物活性物质，具有广泛的生理调节作用。其作用强大、活性高、用量小。调节机体的主要物质代谢，调控机体器官的发育和功能，参与机体的应激反应，维持机体内环境的稳定。今天我们学习的激素主要指的是肾上腺皮质激素中糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症、用法及疗程。 我们先了解什么是肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌激素的总称，属甾体类（类固醇）化合物，为环戊烷多氢菲（甾核）的衍生物。 我们复习一下解剖和生理学的内容，看看肾上腺在哪？见图。肾上腺左右各一，位于肾脏的上方，腹膜后。右肾上腺呈三角形，左肾上腺呈椭圆形或半月形，肾实质分皮质和髓质两部分。肾上腺皮质又分为三层，由外到内分别为球状带、束状带和网状带。球状带细胞分泌盐皮质激素，主要是醛固酮（aldosterone），调节人体的水盐平衡；束状带细胞分泌糖皮质激素以皮质醇为主，参与糖、脂肪和蛋白质代谢的调节。网状带细胞分泌性激素，主要是雄激素，也有少量雌激素，如脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone）和雌二醇（estradiol）。 关于肾上腺的知识是如何获得的呢？1855年，Addison描述了肾上腺破坏性病变引起的症状，肾上腺的生理意义为人们所了解。1856年，Brown-Sequard 的创造性实验，摘除肾上腺，证明肾上腺为生命所必需。1927年，Cori等证明肾上腺机能不足的特征是碳水化合物的贮存耗竭。1933年，Harrop和Loeb证明，肾上腺机能不足的特征是钠从肾的丢失。这样，肾上腺就与糖代谢和钠代谢相联系。 到1943年，Reichstein和Shoppee从肾上腺皮质分离出28种类固醇物质结晶，阐明其化学结构和生物活性。1952年，Tait做了同样的工作，最后找到了醛固酮（Simpson et al.1954）。 1950年，美国科学家亨奇（Philip S.Hench）因发现可的松治疗风湿性关节炎、美国科学家肯德尔（Edward C.Kendall）和瑞士科学家莱希斯坦（Tadeus Reichstein）因研究肾上腺皮质激素及其结构（合成类固醇的化学基础研究）和生物效应而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。 下面我们一起来学习肾上腺皮质激素类药中最重要的一类药糖皮质激素类药(glucocorticoid)。