急性毒性及其评价方法PPT

生殖和发育毒性
研究药物对生殖系统和胚胎、 胎儿发育的影响。
遗传毒性
检测药物是否具有致突变和致 癌作用，了解其对遗传物质的
影响。
06 药物安全性评价的未来展 望
药物安全性评价技术的发展趋势
人工智能与机器学习
利用人工智能和机器学习技术对大量数据进行处理和分析， 预测药物的潜在毒性，提高评价的准确性和效率。
符合法规要求
各国药品监管机构要求在 药物上市前进行严格的药 物安全性评价，以确保药 物的安全性和合规性。
02 一般毒性评价
一般毒性评价的定义
总结词
一般毒性评价是对药物在正常使用或误用时可能对机体产生的损害或中毒作用进 行评估的过程。
详细描述
一般毒性评价旨在了解药物在不同暴露水平下对机体产生的毒性作用，包括急性 和慢性毒性、致畸、致突变和致癌等。通过这一评价，可以预测药物在不同条件 下的安全性和有效性，为药物研发和上市提供科学依据。
风险评估
基于毒性分级和其他相关信息，对 药物在临床应用中的潜在风险进行 评估，为药物的进一步研发和使用 提供决策依据。
05 毒代动力学与毒效动力学 评价
毒代动力学评价
吸收
评估药物在体内的吸收 速率和程度，了解药物
在体内的暴露水平。
分布
研究药物在体内的分布 特征，了解药物在不同 组织中的浓度和滞留时
实验动物选择
选择适合的实验动物，如小鼠 、大鼠、兔子等，以保证实验
结果的可靠性和可比性。
给药途径
根据药物性质和实验目的选择 合适的给药途径，如口服、注 射等。
剂量分组
根据实验目的和药物性质，将 实验动物分成不同的剂量组， 以观察不同剂量下的毒性反应 。
观察指标

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染毒方法：
（1）静式染毒法 （2）动式染毒法

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静式染毒法
静式染毒是将实验动物放在一定体积的密闭容器 （染毒柜）内，加入一定量的受试样品，并使其 挥发，造成试验需要的受试样品浓度的空气，一 次吸入性染毒2h。

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（3）剂量和分组
实验动物随机分为4～5个剂量组。若使用水、植 物油、凡士林、羊毛脂外的赋形剂，则需设赋形 剂对照组。豚鼠或大鼠每一剂量组（单性别）不 少于5只；家兔每一剂量组（单性别）不少于4只。
各剂量组间要有适当的组距，可按等比或等差级 设置剂量，以使各剂量组实验动物产生的毒性反 应和死亡率呈现剂量-反应（效应）关系。
试验基本原则：
以经口灌胃法给予各试验组动物不同剂量 的受试样品，每组用一个剂量，染毒剂量 的选择可通过预试验确定。染毒后观察动 物的毒性反应和死亡情况。试验期间死亡 的动物要进行尸检，试验结束时仍存活的 动物要处死并进行大体解剖。本方法主要 适用于啮齿类动物的研究，但也可用于非 啮齿类动物的研究。
（5）所用染毒浓度和动物分组，每组所用动物性别、数 量及体重范围；
（6）计算LC50的方法； （7）染毒后动物中毒表现及出现时间和恢复情况、死亡
时间、大体解剖所见；
（8）列表报告结果（建议的表格形式见附录1-D），计 算的LC50及其95%可信区间；
（9）结论。


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3、急性经口毒性试验
适用范围：
本方法规定了动物急性经口毒性试验 的基本原则、技术和要求。
本方法适用于评价化学品的急性毒性 作用。

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操作步骤 选择健康实验动物，称重（精确到0.1g），编号， 随机分组。 剂量分组
呼吸道吸入染毒： 依设计剂量浓度及染毒柜体积，计算需要加入的受试物 量。将5♂、5♀共10只小鼠→放入静式染毒柜内→加盖 （注：每只小鼠每小时所需要的气积为3L）。将液态受 试物经加药孔加到接物蒸发器（纱布、滤纸、蒸发皿或小 型加热器）上→开启小电扇，计时→观察、记录中毒症状 和动物死亡情况。染毒结束后，关闭电源，打开盖子，驱 走柜内残存的含毒空气，取出动物，存活者归笼继续观察。 （症状：呕吐、昏迷、抽搐、呼吸麻痹而死亡）
试验内容 动物选择和性别鉴定 称重、编号和随机分组 小鼠经口灌胃操作技术 毒性症状观察、LD50计算和毒性分级
操作步骤
动物选择及性别辨认
急性毒性实验一般首选哺乳动物，其中又以大小鼠最
为常用。大、小鼠主要依据肛门与生殖器之间的距离来区
分。远——♂、近——♀。成年鼠：雄性卧位可见睾丸， 雌性可见腹部有12个乳头。
0.1858
100
0.3125
0.2232
50
0.2603
140
0.4375
0.3125
50
0.3642
196
0.6125
0.4375
50
0.5099
灌胃操作 将动物固定成垂直体位，腹部面向操作者，使动物的上消 化道固定成一直线
毒性作用/中毒症状和动物死亡情况观察 高剂量组动物的死亡常很快发生，染毒后应即刻密切观
察。观察和记录中毒症状及出现的时间，死亡数量和时间及 死亡前的特征。按照实验结果，填写急性毒性实验记录表。
中毒的症状观察：兴奋、流涎、肌震颤、抽搐、管状尾、 呼吸减慢、呼吸困难、四肢无力、站立不稳、大小便失禁、 大剂量侧卧以致死亡。

试验目的：急性毒性试验是在24小时内给药1次或2次（间隔6-8小时），观察动物接受过量的受试药物所产生的急性中毒反应，为多次反复给药的毒性试验设计剂量、分析毒性作用的主要靶器官、分析人体过量时可能出现的毒性反应、I期临床的剂量选择和观察指标的设计提供参考信息等。

一、啮齿类动物单次给药的毒性试验（一）试验条件1.动物品系：常用健康的小鼠、大鼠。

选用其他动物应说明原因。

年龄一般为7-9周龄。

同批试验中，小鼠或大鼠的初始体重不应超过或低于所用动物平均体重的20%.实验前至少驯养观察1周，记录动物的行为活动、饮食、体重及精神状况。

2.饲养管理：动物饲料应符合动物的营养标准。

若用自己配制的饲料，应提供配方及营养成分含量的检测报告；若是购买的饲料，应注明生产单位。

应写明动物饲养室内环境因素的控制情况。

3.受试药物：应注明受试药物的名称、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。

（二）试验方法：由于受试药物的化学结构、活性成分的含量、药理、毒理学特点各异，毒性也不同，有的很难观察到毒性反应，实验者可根据受试药物的特点，由下列几种实验方法中选择一种进行急性毒性试验。

1.伴随测定半数致死量（LD50）的急性毒性试验方法。

2.最大耐受剂量（MTD）试验方法：最大耐受剂量，是引起动物出现明显的中毒反应而不产生死亡的剂量。

3.最大受试药物量试验方法：在合理的浓度及合理的容量条件下，用最大的剂量给予实验动物，观察动物的反应。

4.单次口服固定剂量方法（Fixed-dose procedure）。

选择5、50、500和2000mg/kg四个固定剂量。

实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受试药物后再禁食3-4小时。

如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先用雌性动物进行预试。

根据受试药物的有关资料，由上述四个剂量中选择一个作初始剂量，若无有关资料作参考，可用500mg/kg作初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000mg/kg 进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束预试。