急性毒性及其评价方法共33页

第二章急性毒性作用及其评价方法第一节基本概念1、定义 急性毒性（acute toxicity ）：是指机体（人或试验动物）一次接触或24小时内多次接触药物后在短期（最长到14天）内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

最主要观察指标是LD 502、急性毒性试验的目的①测试和求出药物对试验动物的致死量（以LD 50表示），以及其他的急性度U 型参数，了解急性毒性作用强度。

②观察动物中毒表现和死亡情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因。

③探求药物急性毒性的剂量-反应关系与中毒特征。

④为多次重复给药毒性试验（亚慢性、慢性毒性作用）的剂量设计提供参考依据。

第二节LD50的测定一、LD 50的概念1927年由Trevan 提出的一种带有置信限估计的中介值，是反映药物毒效应的上限指标；定义：能引起一群实验动物50％死亡所需的剂量，或者说是某药物于一次性给予一群动物后预期引起50％死亡的经统计学演算得出的一个剂量。

二、LD 50测定的意义1)LD 50是药物的重要特征性参数之一常被用来判断药物对机体的毒性程度，其数值越大，说明该药物越安全。

LD 50并非一个绝对的生物学常数，它与药物的pH、pKa、熔点、凝点、比旋度、溶解度等常数不同，LD 50仅是一个统计学参数，一个为描述药物在某个特殊的群体中以致死反应为指标而设计的统计学术语，是许多反映药物急性毒性的参数之一。

2)有助于计算其它相关毒性参数①急性毒作用带（Acute adverse effect zone,Zac）：是指药物的毒性上限与下限的比值。

Zac=LD 50/Limac其中LD 50代表毒性作用的上限，Limac 为急性阈剂量，代表毒性作用的下限。

②治疗指数(Therapeutic index，TI)：是指半数致死量与半数有效量之比值。

TI=LD 50/ED 503)药物急性毒性分级依据按药物的LD50值进行相对急性毒性分级可粗略地表示其急性毒性的强弱和对人的潜在危害程度，这一分级标准目前尚未完全统一，WHO 推荐了一个五级分级标准。

4-1急性毒性试验概述及染毒方法第一节急性毒性试验概述及染毒方法一、概念和试验目的(一) 急性毒性概念急性毒性是指机体(人或实验动物)一次(或24小时内多次)接触外来化合物之后所引起的中毒效应，甚至引起死亡。

但须指出化合物使实验动物发生中毒效应的快慢和剧烈的程度，可因所接触的化合物的质与量不同而异。

有的化合物在实验动物接触致死剂量的几分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡。

而有的化合物则在几天后才显现中毒症状和死亡，即迟发死亡。

此外，实验动物接触化合物的方式或途径不同，“一次”的含义也有所不同。

凡经口接触和各种方式的注射接触，“一次”是指在瞬间将受试化合物输入实验动物的体内。

而经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次”是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合物的过程，所以“一次”含有时间因素。

(二) 实验目的1.求出受试化合物对一种或几种实验动物的致死剂量(通常以LD50为主要参数)，以初步估计该化合物对人类毒害的危险性。

2.阐明受试化合物急性毒性的剂量－反应关系与中毒特征。

3.利用急性毒性试验方法研究化合物在机体内的生物转运和生物转化过程及其动力学变化。

也可用于研究急救治疗措施。

二、实验动物和染毒方法(一) 实验动物选择在卫生毒理学领域中，体内试验以实验动物为研究对象，最终是为了阐明受试外来化合物对人的急性危害性质和危害强度。

所以选择实验动物时，要求在其接触化合物之后的毒性反应，应当与人接触该化合物的毒性反应基本一致，虽然利用任何一种或几种实验动物的急性毒性结果向人外推都必须十分慎重，但这一选择实验动物的原则仍非常重要。

1.物种选择以选择哺乳动物为主。

目前实际应用中以大鼠和小鼠为主，尤以大鼠使用很多。

需指出大鼠并非对外来化合物都最敏感。

家兔常用于研究化合物的皮肤毒性，包括对粘膜的刺激。

猫、狗也用于急性毒性试验，但因价贵不易于大量使用。

猪为杂食动物，对一些化合物的生物效应表现与人有相似之处，尤其是皮肤结构与人较近似。

化学物质的毒性评估及监测方法化学物质是我们生活和工作中常见的物质，它们可以用于制造产品、处理废物、消毒和杀虫等用途。

但是，有些化学物质可能对人体和环境产生毒性影响，需要进行毒性评估和监测。

本文将介绍化学物质的毒性评估方法和相应的监测方法。

毒性评估方法化学物质的毒性评估是一个复杂的过程，需要考虑化学物质的物理化学性质、生物活性、作用部位、剂量-反应关系等因素。

下面将简要介绍几种常用的毒性评估方法。

1.急性毒性评估急性毒性评估是指根据化学物质一次或多次暴露后，在短时间内（通常为24小时）产生的剧烈毒性作用。

急性毒性评估常用的指标为LD50（半数致死剂量），即对于一定数量的试验动物，需要投入多少化学物质才能导致其中50%死亡。

LD50数值越小，说明化学物质的毒性越大。

2.慢性毒性评估慢性毒性评估是指化学物质长期或反复低剂量暴露后，在较长时间内产生的毒性作用。

慢性毒性评估通常使用的指标为NOAEL （无不良效应最低剂量），即对于一定数量的试验动物，最大允许摄入的化学物质剂量，而不会产生不良影响。

NOAEL数值越小，说明化学物质的毒性越大。

3.相关性评估相关性评估是指根据化学物质接触后，对人体和环境所产生的影响进行评估。

相关性评估要考虑到影响的种类、剂量、接触方式等多方面因素。

一些常用的相关性评估方法包括生态毒性测试、基因突变试验、细胞毒性试验等。

监测方法对化学物质进行毒性评估是对其潜在风险的评估，而监测则是对其现实风险的评估。

监测的目的是为了及时发现和处理潜在的危险，以保护公众和环境。

下面将介绍几种常用的化学物质监测方法。

1.生物监测生物监测是指通过检测生物体内的化学物质代谢产物来进行监测。

生物监测依赖于生命体征的变化，可以检测人体内的有机化合物、重金属等物质。

生物监测有利于了解化学物质在人体内的吸收、代谢和排泄情况，为控制化学物质暴露提供信息。

2.环境监测环境监测是指通过对大气、水、土壤等环境中的化学物质进行采样和检测来进行监测。

二、急性毒性评价
应当重视病理组织学检查。

凡中毒死亡动物应及时解剖做病理学检查，检查器官有无充血、出血、水肿或其它改变，并对有变化的脏器作病理组织学检查。

对存活动物于观察期结束后应做病理学检查。

外来化合物的急性毒性分级标准用于对急性毒性进行评价。

但各种分级标准还没有完全统一。

我国目前除参考使用国际上几种分级标准外，又提出了相应的暂行标准。

不论我国或国际上的急性毒性分级标准均还存在不少缺点，因为它们主要是根据经验确定，客观性还不足。

表4-3工业毒物急性毒性分级标准
表4-4化合物经口急性毒性分级标准
表4-5外来化合物急性毒性分级(WHO)
兔经皮对人可能致死的估计量
总量
g/kg(g/60kg)
联合国世界卫生组织推荐了一个五级标准(表4-5)。

总之，从表4-3到表4-5可见各种分级标准有相同之处，也有相异之点，但都有不完善的地方。