附件1
除菌过滤技术及应用指南
1.目的
为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。
2.定义
本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
3.范围
本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。
4.过滤工艺及系统设计
4.1 过滤工艺的设计
过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。
除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用微米（更小孔径或相同过滤效力）的除菌级过滤
器。微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。
合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。
选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。
药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
4.2 过滤系统的设计
在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理等方法来弥补除菌过滤的不足。
尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。通常通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式，统称为序列过滤。序列过滤系统中，如果在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，并且确保两个过滤器之间无菌，以及控制过滤前介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，这种情况下称为冗余过滤系统。冗余过滤系统中，接近灌装点的过滤器称为主过滤器，其前端的过滤器则称为冗余过滤器。冗余过滤系统使用后，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，冗余过滤器必须通过完整性测试。另一种序列过滤系统是指在过滤工艺中经过验证需要一系列（两个或以上）的除菌级过滤器才能达到除菌效果的系统，那么这一系列的过滤器被认为是一个除菌单元，在使用后必须全部通过完整性测试。
过滤器位置设计时应该考虑有菌气体或液体的释放，并且根据产品批量、管路长短、安装和灭菌方便性等，确认过滤器安装的区域和位置。
过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的微生物污染风险。过滤器灭菌后，接触其下游系统的气体和
冲洗液体必须是无菌的。
除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而保证系统温度最低点也能达到预期的F0值。采用离线方法灭菌时，应充分考虑转移和安装过程的风险。例如：应注意气流方向，操作人员的无菌操作过程，以及可考虑无菌连接器等连接方案。
若采用一次性过滤系统且需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性、下游的无菌性、下游能提供足够的空间（比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水。如果使用一次性无菌连接装置，应有文件证明不会有微生物进入污染的风险。
5.除菌过滤验证
5.1 除菌过滤验证概述
本指南所述的除菌过滤验证包含除菌过滤器本身的性能确认和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器性能确认和过滤工艺验证，两者很难互相替代，应独立完成。
除菌过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成，主要的确认项目包括微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等。
过滤工艺验证是指针对具体的待过滤介质，结合特定的工艺条件而实施的验证过程，
一般包括细菌截留试验、化学兼容性试验、可提取物或浸出物试验、安全性评估和吸附评估等内容。如果过滤后，以产品作为润湿介质进行完整性测试，还应进行相关的产品完整性测试验证。除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或委托试验检测机构（例如：过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明文件。
不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的，同一生产商的同一材质的除菌过滤验证文件往往也不能直接互换，除非有合理的声明或文件支持。如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，或同一生产商的同一材质（不同的成膜工艺）的过滤器，验证应该分别进行。
5.2 细菌截留试验
细菌截留试验的研究目的是模拟实际生产过滤工艺中的最差条件，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。
缺陷型假单胞菌（直径大约为—微米，长度—微米，必须是单一的、分散的细胞），是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物。在有些情况下，缺陷型假单胞菌不能代表最差条件，则需要考虑采用其他细菌。如果使用其他细菌，应保证该细菌足够细小，以挑战除菌级过滤器的截留性能，并能代表产品及生产过程中发现的最小微生物。
在除菌过滤验证中使用滤膜还是滤器，取决于验证的目的。如果微生物截留试验的目的是验证过滤工艺中特定膜材的细菌截留效能，那么使用滤膜是能满足需要的。微生物截留试验中所用的滤膜必须和实际生产中所用过滤器材质完全相同，并应包括多个批次（通常三个批次）。其中至少应有一个批次为低起泡点（低规格）滤膜。为了在微生物挑战试验中实施最差条件，一般需要使用完整性测试的数值非常接近过滤器生产商提供的滤器完整性限值的滤膜（例如不高于标准完整性限值的110%）。如果在验证中没有使用低起泡点滤膜，那么在实际生产中所使用的标准溶液滤膜/芯起泡点值，必须高于验证试验中实际使用的滤膜的最小起泡点值。
微生物截留试验应选择微米孔径的滤膜作为每个试验的阳性对照。挑战微生物的尺寸需要能够穿透过微米的滤膜，以证明它培养到合适的大小和浓度。三个不同批号的微米（或微米）测试滤膜和微米的对照滤膜都需在一个试验系统中平行在线进行挑战试验。
应尽可能将挑战微生物直接接种在药品中进行细菌挑战。但是药品和/或工艺条件本身可能会影响挑战微生物的存活力，因此在进行细菌截留实验之前，需要确认挑战微生物于工艺条件下在药品中的存活情况，以确定合理的细菌挑战方法，也即活度实验（生存性实验）。如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的数据和解释。对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限
浓度的方法进行验证。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。
5.3 可提取物和浸出物试验
浸出物存在于最终原料药和药品中，通常包含在可提取物内，但由于分离和检测方法的限制以及浸出物的量极小，很难被定量或定性。应先获得最差条件下的可提取物数据，将其用于药品的安全性评估。可提取物反映了浸出物的最大可能，无论是否要做浸出物试验，可提取物的测试和评估都非常重要。
可提取物试验在选择模型溶剂之前必须对产品（药品）处方进行全面的评估。用于测试的模型溶剂应能够模拟实际的药品处方，同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，如pH 值、极性或离子强度等。如果使用了模型溶剂或几种溶液合并的方式，则必须提供溶液选择的合理依据。
可提取物试验可以用静态浸泡或循环流动的方法，其影响因素包括灭菌方法、冲洗、过滤流体的化学性质、工艺时间、工艺温度、过滤量与过滤膜面积之比等。使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都可能会增加可提取物水平。可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成。用于试验的过滤器尽量不进行预冲洗。
可提取物和浸出物的检测方法包括定量和定性两类。如非挥发性残留物（NVR）、紫外
光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱（GC-MS）、液相色谱-质谱（LC-MS）、总有机碳分析（TOC）等。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证或确认。选择哪几种分析方法，取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究。
在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量，结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。
5.4 化学兼容性试验
化学兼容性试验用来评估在特定工艺条件下，待过滤介质对过滤装置的化学影响。
化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。试验的设计应考虑待过滤介质性质、过滤温度和接触时间等。试验过程中的过滤时间应达到或者超过实际生产过程的最长工艺时间，过滤温度应达到或者超过生产过程的最高温度。
化学兼容性试验检测项目一般包括：过滤器接触待过滤介质前后的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化；滤膜拉伸强度的变化；滤膜电镜扫描确认等。应基于对滤膜和滤器材料的充分了解，综合选择上述多种检测方法。
5.5 吸附试验
待过滤介质中的某些成分粘附在滤器上
的过程，可能影响待过滤介质的组成和浓度。过滤器中吸附性的材料包括滤膜、外壳和支撑性材料。流速、过滤时间、待过滤介质浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。
5.6 基于产品完整性试验
应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质。如果采用的润湿介质为药液，则应进行产品相关完整性标准的验证以支持该标准的确定。实验室规模下按比例缩小的研究是产品完整性试验的第一部分。第二部分是在实际工艺条件下定期监测产品起泡点或者产品扩散流的趋势，作为验证的一部分。
5.7 再验证
完成过滤工艺的验证之后，还应当定期评估产品性质和工艺条件，以确定是否需要进行再验证。产品、过滤器、工艺参数等变量中任何一个发生改变，均需要评估是否需要再验证。至少（但不限于）对以下内容进行评估，以决定是否需要开展再验证：
?单位面积的流速高于已验证的流速
?过滤压差超过被验证压差
?过滤时间超过被验证的时间
?过滤面积不变的情况下提高过滤量
?过滤温度变化
?产品处方改变
?过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变
?过滤器生产商改变，过滤器生产工艺的变更，或者过滤器的膜材或结构性组成发生改变
5.8 气体过滤验证
除了上述液体除菌过滤的验证，对于气体过滤的验证，过滤器使用者应首先评估过滤器生产商的验证文件是否已经能覆盖实际生产中的不同应用。应对气体过滤器的使用寿命以及更换频率进行评估。评估应从以下几个方面考虑：过滤器完整性、外观、灭菌次数、工作的温度、使用点等。
5.9 一次性过滤系统验证
一次性过滤系统除过滤器外，通常还包含其他组件。在验证时应充分考虑其他组件对工艺和产品的安全性及有效性的影响。
6.除菌过滤器、系统的使用
6.1 使用
过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作并且不能影响其使用功能。过滤器与支撑过滤器的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间应接合紧密，密封良好，能够耐受生产操作压力，且无泄漏、变形。滤器、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，应尽量避免污染。应按照滤器的使用说明进行安装。如果现场有多种规格滤器时，应有第二人对滤器信息进行复核确认，复核应有记录。
为了减少滤器产生的颗粒及其他异物影响产品，可对安装好的除菌过滤系统进行必要的预冲洗。应结合供应商提供的方法进行冲洗。冲洗方法应经过验证。在正常操作时，冲洗量应不低于验证的最低冲洗量。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。
除菌过滤系统应进行风险评估，尽量进行密闭性确认。过滤器上游系统密闭性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认。过滤器下游密闭性可通过压力保持进行确认，相关参数应经过验证。
除菌过滤应在规定的工艺控制参数范围内进行，为保证除菌过滤的有效性，应对影响除菌过滤效果的关键参数进行控制和记录。控制项目应包括除菌过滤温度、时间、压力、上下游压差等；系统的灭菌参数、无菌接收容器的灭菌参数；以及过滤器完整性测试结果等。
除了过程参数，还应对滤器的关键信息进行记录（如：货号、批号和序列号，或其他唯一识别号），以利追溯。
应制定企业的培训计划，除菌过滤器的相关培训应纳入培训计划中。培训内容包括理论知识及操作技能。理论知识培训包括滤器生产商提供的使用说明、工作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证要求；操作技能培训包括相关滤芯使用的标准操作规程，如完整性测试培训、清洗灭菌、干燥、保存等操作培训、产品除菌过滤工艺培训、系统密闭性测试培训等。应对人员进行理论和实际操作考核，考核合格后上岗。当系统或参数发生变更，相关的标准操作规程内容修订后，应对人员进行再培训。
除菌过滤工艺过程发生偏差时，应进行深入的调查，以找到根本原因并采取纠偏措施。对发生偏差的产品应进行风险评估。
6.2 灭菌
使用前，除菌过滤器必须经过灭菌处理（如在线或离线蒸汽灭菌，辐射灭菌等）。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤芯可耐受的最高压差及温度。灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系统内的非冷凝气体和冷凝水。灭菌过程中，过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中，滤芯上下游压差不能超过滤芯在特定温度下可承受的最大压差。灭菌完成后，可引入洁净的空气或其他适合气体来对系统进行降温。降温时应维持一定的正向压力以保持系统的无菌状态。
使用灭菌器进行灭菌时，通常采用脉动真空灭菌方法。灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透，从而对过滤器进行彻底灭菌。不论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽。应参考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌。温度过高可能导致过滤器上的高分子聚合物材质性质不稳定，并可能影响滤器的物理完整性或增高可提取物水平。
除菌过滤中可能会用到滤器、一次性袋子、软管等装置，这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能增加可提取物水平，除非对除菌过滤器的辐照和蒸汽重复灭菌进行了验证。
罐体呼吸器采用在线蒸汽进行灭菌时，可采用反向进蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐
体，然后从呼吸器滤芯下游穿过滤芯，从上游排出。但应控制滤芯灭菌时的反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向灭菌时建议使用带有卡入式接口的滤芯，不建议采用直插式滤芯。
6.3 完整性测试
除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后-使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。常用的完整性测试方法有起泡点测试、扩散流/前进流试验或水侵入法测试。
进入A级和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，应评估消毒剂与所选择滤器材质之间的适用性。滤器使用后需进行完整性测试。
用于直接接触无菌药液或无菌设备表面的气体的过滤器，应在每批或多批次连续生产结束后对其进行完整性测试。对于其他的应用，可以根据风险评估的结果，制定完整性测试的频率。气体过滤器的完整性测试，可以使用低表面张力的液体润湿，进行起泡点或者扩散流/前进流的测试；也可以使用水侵入法测试。水侵入法可作为优先选择。
对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如
果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据。除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定是否进行完整性测试，以及测试哪一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在过滤器灭菌前还是灭菌后进行。灭菌后的检测，应考虑确保两级过滤器之间的无菌性。
可根据工艺需要和实际条件，决定采用在线完整性测试或者离线完整性测试。但应注意，完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅针对过滤器本身。在线测试能更好地保证上下游连接的完整性。当无法满足在线测试条件时，可选择进行离线完整性测试。此时应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸单独测试。
考虑到完整性测试结果的客观性以及数据可靠性，应尽可能在关键使用点使用自动化完整性测试仪。自动化完整性测试仪应在使用前，进行安装确认、运行确认和性能确认。应建立该设备使用、清洁和维护的操作规程，以及定期的预防性维护计划（其中应当包含设备的定期校验要求）。
对于标准介质（水或者某些醇类）润湿的除菌过滤器完整性测试，其参数的设定应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必须经过过滤器生产厂家验证，证明其与细菌截留结果相关联。通常该参数可在过滤器的质量证书上获得。
如果实际工艺中，需要用非标准介质（通常为实际产品）润湿，进行除菌过滤器完整性测试，则完整性测试限值，如产品起泡点或者产品扩散流标准，必须通过实际产品作为润湿介质进行的验证获得。
应建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程（如压力、时间和流速范围）、测试的气体、数据的记录要求等内容。
对完整性测试结果的判定，不应该直接看“通过/不通过”，应该对测试结果的具体数值或者自动完整性测试仪报告中的过程数据进行完整记录并审核。
如果完整性测试失败，需记录并进行调查。可考虑的影响因素有：润湿不充分、产品残留、过滤器安装不正确、系统泄漏、不正确的过滤器、自动化程序设置错误和测试设备问题等。再测试时，应根据分析结果采取以下措施，如加强润湿条件、加强清洗条件、用低表面张力液体如醇类进行润湿，检测系统密闭性、核对过滤器的型号是否正确、检查自动化程序设置和检查设备等。再测试的过程和结果都应当有完备的文件记录。
6.4 重复使用
液体除菌过滤器在设计和制造时，一般只考虑了在单一批次中的使用情况，或者在多批次连续生产周期内使用的情形。但是在实际工作中，有时过滤器被使用在多批次、同一产品的生产工艺中。一般认为“液体除菌级过滤器
的重复使用”可以定义为：用于同一液体产品的多批次过滤。以下情况都属于液体过滤器重复使用情况：
（1）批次间进行冲洗
（2）批次间冲洗和灭菌
（3）批次间冲洗、清洗和灭菌
在充分了解产品和工艺风险的基础上，采用风险评估的方式，对能否反复使用过滤器进行评价。风险因素包括：细菌的穿透、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响、过滤器过早堵塞、过滤器组件老化引起的性能改变等。评估应考虑个体化差异，提供充分的验证和数据支持，在使用过程中应持续监测。
6.5 气体过滤器特殊考虑因素
由于滤膜的疏水性，气体过滤器可使气体自由通过。但由于系统或环境温度变化而产生的冷凝水则可能会导致气体过滤不畅，严重时会导致系统或滤器损坏。如有必要，应在过滤管线上的合理位置安装冷凝水排放装置。对于罐体呼吸用过滤器，应根据实际情况决定是否安装加热套，以保证气体顺利通过滤芯。
6.6 一次性过滤系统
因为一次性过滤系统预灭菌的特殊性，在拆包装时需要确认：外包装是否完好；产品仍在有效期内；包装上具有预灭菌标签且能判断已经过预灭菌处理；以及组件正确性；是否破损、明显的异源物质等。
安装时需注意不能破坏系统下游的无菌性，鼓励采用无菌连接器以降低风险。
在决定一次性过滤系统使用前是否进行完整性测试时，应基于以下因素进行风险评估（但不局限于以下因素）：
?评估过滤器完整性失败的影响，包括将非无菌产品引入无菌区域的可能性
?评估额外增加的组件和操作引入污染的风险
?检测到潜在破损的可能性
?进行使用前-灭菌后完整性测试时，破坏过滤器下游无菌的可能性
?润湿液体是否会稀释产品或影响产品质量属性
?额外增加的时间对于时间敏感型工艺的影响
7.减菌过滤工艺
相对于除菌过滤，减菌过滤是通过过滤的方法将待过滤介质中的微生物污染水平下降到可接受程度的过滤工艺。
减菌过滤通常设计在：终端灭菌工艺生产的无菌制剂的灌装前端，或非最终灭菌工艺生产的无菌制剂的除菌过滤工序前端。减菌过滤的目的是使产品最终灭菌前或除菌过滤前的微生物污染水平符合预期。
减菌过滤系统应采用孔径微米或（或以下）微米的过滤器，以获得可接受的微生物污染水平。过滤系统的设计应以工艺参数和结果可控为目标，综合考虑：过滤器的尺寸、过滤药液量、过滤时间、过滤压差、药液的接收和
储存的方式和时间等要素。由于过滤前后的药液是非无菌的，设计时应注意药液中微生物污染水平的变化。
应通过验证来确认减菌过滤器不会对药液产生负面影响。减菌过滤工艺的验证可作为产品工艺验证的一部分。
减菌过滤的正常运行是保证产品最终灭菌前（或除菌过滤前）的微生物污染水平符合可接受程度的重要措施。减菌过滤工艺验证应包括化学兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。应建立相应的标准操作规程来规范过滤器的使用，如安装、系统连接、消毒或灭菌、完整性测试等操作；应制定减菌过滤工艺的关键工艺参数，如过滤压差，过滤时间等。
重复使用过滤器滤芯时，也应进行清洗效果，最多灭菌（或消毒）次数等验证等。重复使用滤芯应对待过滤介质无不良影响，不增加产品污染和交叉污染的风险。重复使用的滤芯不得用于不同种类的产品，应制定标准操作规程管理重复使用滤芯的清洗、灭菌、储存、标识等重要事项。
8.术语解释
（1）微生物污染水平：存在于原料、原料药起始物料、中间体或原料药中微生物的种类及数量。
（2）吸附：待过滤介质中的某些成分粘附在滤膜（或滤器）上的过程，可能影响待过滤介质的成分和浓度。
（3）除菌过滤器：根据ASTM 838-15，用挑战水平大于等于1×107cfu/cm2有效过滤面
积的缺陷型假单胞菌对过滤器进行挑战，经过适当验证，可以稳定重现产生无菌滤出液的过滤器。
（4）有效过滤面积：可用于过滤工艺介质的过滤器总表面积。
（5）冗余过滤：为降低除菌过滤的风险而采用的一种多级过滤系统。即在最终除菌过滤器之前安装一级已灭菌的除菌级过滤器，并保证这两级过滤器之间的无菌性。在冗余过滤系统中，靠近最终灌装点的一级一般称为主过滤器。前面一级称为冗余过滤器。在符合冗余过滤的条件下，当主过滤器完整性测试失败时，冗余过滤器通过测试，产品仍可以接受。
（6）序列过滤：通过两个或以上相同或递减孔径的过滤方式。
（7）完整性测试：与过滤器/过滤装置的细菌截留能力相关的一种非破坏性物理测试。
（8）无菌连接：在非无菌环境下连接两个或多个独立的系统而不破坏系统无菌性的连接方式。
（9）屏障过滤器：同时含有疏水性和亲水性滤膜，可同时过滤气体和液体的过滤器。
（10）化学兼容性试验：过滤器与被过滤介质之间有无不良的反应和相互作用的测试。
（11）一次性过滤系统：一种过滤工艺设备解决方案，通常由聚合材料组件装配而成，形成一个完整的过滤系统，用于单次或一个阶段性生产活动，单次使用后即抛弃。
（12）可提取物：在极端条件下（例如有机溶剂、极端高温、离子强度、pH、接触时间
等），可以从过滤器及其他组件材料的工艺介质接触表面提取出的化学物质。可提取物能够表征大部分（但并非全部）在工艺介质中可能的潜在浸出物。
（13）最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。
（14）浸出物：在存储或常规工艺条件下，从接触产品或非接触产品的材料中迁移进入药物产品或工艺流体中的化学物质。浸出物可能是可提取物的一个子集，也可能包括可提取物的反应或降解后产物。
（15）模型溶剂：与实际药品成分的物理、化学性质相同或相似的萃取溶剂。实际药品的pH、合适浓度的有机溶剂和有机溶质均为模型溶剂选择的依据。
（16）起泡点：气体从被充分润湿的多孔滤膜中的最大膜孔挤出并形成连续稳定或大量的气体时所需要的最小压力。
（17）扩散流\前进流：施加一个低于起泡点的气体压力，气体分子通过充分润湿的膜孔扩散至滤膜下游的气体流速。
（18）水侵入法测试：是在一定压力下，测量干燥疏水性滤膜对水润湿的抵抗力。即在低于水突破（水被压通过）压力下，测量少量但可测的液面下降所形成的“表观”水流量。
（19）多批次连续生产：中间不清洗，不灭菌的连续运行多批次的生产模式。
（20）最终灭菌：对完成最终密封的产品
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心 二〇一六年十一月 目录 1. 目的 (1)
2. 定义 (1) 3. 范围 (1) 4. 过滤工艺及系统设计 (1) 4.1 过滤工艺的设计 (1) 4.2过滤系统的设计 (3) 5. 除菌过滤验证 (4) 5.1 除菌过滤验证概述 (4) 5.2 细菌截留试验 (5) 5.3 可提取物和浸出物 (6) 5.4 化学兼容性 (8) 5.5 吸附 (8) 5.6 基于产品完整性试验 (9) 5.7 再验证 (9) 5.8 气体过滤器验证 (10) 5.9 一次性过滤系统验证 (10) 6. 除菌过滤器、系统的使用 (10) 6.1 使用 (10) 6.2 灭菌 (12) 6.3 完整性测试 (13) 6.4 重复使用 (16) 6.5 气体过滤器特殊考虑因素 (16) 6.6 一次性过滤系统 (17) 7. 减菌过滤工艺 (18) 8. 术语解释 (19) 9. 参考文献 (22)
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
消毒剂除菌过滤后检验方法验证方案
目录 1.0 概述 (3) 1.1 目的 (3) 1.2 范围 (3) 1.3 职责 (3) 2.0 可接受标准 (4) 3.0 确认前条件 (4) 1.1 人员确认 (4) 1.2 文件确认 (5) 4.0 文件记录要求 (5) 5.0 程序 (5) 5.1 仪器的确认 (5) 5.2 菌株、培养基及试剂 (5) 5.3 验证步骤 (7) 5.4 验证总结 (9) 6.0 再确认 (9) 7.0 偏差 (9) 8.0 变更 (10) 9.0 术语 (10) 10.0 参考文件 (10) 11.0 修订历史 (10) 12.0 附录列表 (10)
1.0概述 1.1目的 2010版GMP附录无菌第九章第四十四条A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。本公司在A/B级洁净区使用的消毒剂有75%乙醇、过氧乙酸消毒液PAA，清洁剂为注射用水。 按2010版GMP第七章第一百四十条规定对该除菌方式进行验证。 1.2范围 本确认方案时应用于江苏复旦复华药业有限公司消毒剂除菌过滤后检验方法验证工作。 1.3职责 1.3.1QC检验员职责 QC检验员，同时作为验证实施部门，职责如下： 1.3.1.1起草验证草案，完成验证报告； 1.3.1.2负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行； 1.3.1.3负责本方案的实施，验证数据的收集及数据分析； 1.3.1.4协调进行验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记 录、完成验证报告； 1.3.1.5负责向QC部门经理及时报告验证中出现的问题。 1.3.2QC部门经理职责 1.3. 2.1QC经理审核本验证方案与验证报告； 1.3. 2.2负责指导验证中发生的偏差的调查及审核验证期间发生的 偏差； 1.3. 2.3负责安排具有资格的操作人员开展验证工作； 1.3. 2.4负责验证过程中的监督与指导等其它工作。 1.3.3QA职责 1.3.3.1负责确认工作实施的监督； 1.3.3.2协调进行验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记 录； 1.3.3.3为制定和实施本验证方案提供相关程序等必要文件、技术支 持；
除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿） 第一章 总则 第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。 第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。 第二章过滤工艺设计
第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。 第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。 第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。 第十条【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。 第十一条【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 第三章过滤系统的设计
除菌过滤系统 验证方案 编制人：编制日期： 审核人：审核日期： 批准人：批准日期： 实施日期：
验证方案目录 1．概述及验证方案说明 (4) 1.1概述 (4) 1.2验证目的 (4) 1.3验证实施条件 (4) 2.预确认 (4) 2.1目的 (5) 2.2项目 (5) 2.3小结 (5) 3.安装确认 (5) 3.1目的 (5) 3.2项目 (5) 3.3小结 (6) 4.性能确认 (6) 4.1目的 (6) 4.2项目 (6) 4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 (6) 4.2.2对药液质量影响的确认 (8) 4.3小结 (8) 5.异常情况处理程序 (8) 6.验证周期的确认 (9) 附表 2.1预确认检查记录 (10) 3.1安装确认检查记录 (11) 4.1最佳泵速确认记录 (12) 4.2过滤能力确认记录 (13) 4.3系统损耗量及完整性确认记录 (14)
4.4清洗效果确认记录 (15) 4.5过滤效果确认记录 (16) 4.6过滤对药液质量影响确认记录 (17) 4.7性能确认小结 (18)
1．概述及验证方案说明 1.1概述 ****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为上海先维过滤设备厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，内径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****有限公司生产的****型工业蠕动泵。 粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管组成。 1.2验证目的 通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP规定。 1.3验证实施条件 1.3.1验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 1.3.2相关文件 验证相关文件 2.预确认
除菌过滤系统验证 方案 1 2020年4月19日
xxxxx制药有限公司GMP文件 2 2020年4月19日
除菌过滤系统验证方案 验证方案目录 1.概述 2.验证目的 3.验证范围 4.验证部门职责 5.采用的文件 5.1《中国药典》xxxx版x部xx页 5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订） 5.3药品生产验证指南（xxxx） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6质量标准 3 2020年4月19日
5.7检验标准操作程序 5.8取样标准工作程序 6. 生产操作过程简述 7. 验证程序 7.1除菌过滤系统验证 7.2灭菌后产品检验 除菌过滤系统验证方案 1.概述 xxxx注射剂是我公司生产近上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 4 2020年4月19日
采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们经过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们经过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 5 2020年4月19日
除菌过滤器 编辑 除菌过滤器主要是采用大比表面积，过滤精度为0.22μm以上的微滤滤芯，主要用于防止空气中的杂质和有害细菌、微生物等进入罐体、生产线、无菌室等，引起水质、产品和无菌室环境的变化，满足食品、生化、饮料、啤酒、医药、电子等行业的工艺需要。 1简介 用于水处理的罐体的罐内环境保护，防止罐体内水体受到来自空气的污染的过滤器，也叫呼吸器。 2滤芯材料概述 用于过滤器常用的主要过滤材料大致有以下几种： 混合纤维素酯 常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； 聚丙烯(PP) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料；聚偏二氟乙烯(PVDF) 属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； 聚醚砜(PES) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高的溶液的精过滤；
尼龙 做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； 聚四氟乙烯(PTFE) 做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。 亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 3除菌过滤器的特点 （1）除菌过滤器一般采用十字悬挂式，水平进出。多芯过滤器可设计成落地式。 （2）有些使用场合根据实际需要分成预过滤器、精过滤器两种。 （3）空气流向：从外向内穿过滤芯。 （4）进入除菌过滤器的压缩空气必须先经过至少三级的精密过滤器及干燥机。除油、除水、除尘，油雾浓度应≤0.01PPM，否则将影响除菌滤芯的寿命，达不到预期的除菌效果。 （5）定期杀菌，根据实际使用情况每周或每月1~2次，每次30分钟，采用经过1μ过滤精度的洁净饱和蒸汽杀菌。蒸汽温度<140℃，蒸汽压力<0.3MPa。阀门缓慢开关。 （6）作为罐体、设备的呼吸器使用时，其作用主要在于连通大气防止设备内部负压和隔离开空气中的污染源，过滤方面的功能不大，因此在过滤上基本无要求。 4过滤器的完整性测试 为了确保除菌过滤器的过滤效果，需要对过滤器的使用前和使用后进行完整性测试，以确保其过滤有效。主要的完整性测试方法有前进流、气泡点和水侵入等测试方法，其主流测试仪有Pall的Flowstar和Millipore的Intergritest两款. 随着98版GMP推行的日渐深入及新的药品GMP认证检查评定标准的实施，过滤器的完整性测试越来越受到企业和药监检查官员的重视，几乎是逢检必查，特别是关键工艺和关键控制步骤的过滤器的完整性测试已经首当其冲成为每次各种类型的检查重点。 在上述材料的过滤器中，混合纤维素酯和聚丙烯(PP)的完整性较难检测，一般视作无法检测，故其无法成为较好的终端除菌过滤器，存在较大的无菌质量风险。
22页第1页共 除菌过滤系统验证方案 人：编制编制日期： 审核日期：审核人： 准批人：批准日期：
实施日期： 22页第2页共 验证方案目录4 ..................................................................1．概述及验证方案说明......4 ...............................................................1.1概述..............................4 ............................................................1.2验证目的...........................4 .........................................................1.3验证实施条件 (4) ………………………………………………2.预确认……………………………… 5 ……………………………………………2.1目的…………………………………… 5 …………………………………………2.2项目……………………………………… 5 …………………………………………………………………………………小结2.3 5 ……………………………………………………………………………3.安装确认 5 ………………………………………………………………………3.1目的………… 5 …………………………………………………………………3.2项目……………… 6 ..................................................................3.3小结 (6) ……………………………………………………4.性能确认………………………… 6 ………………………………………………4.1目的…………………………………
除菌过滤系统验证方案 1.概述 xxxxx注射剂是我公司生产近4年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、脑外伤脑肿瘤、颅内炎症等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌
的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 3.验证范围： 输液车间用于稀配岗位所用的0.22μｍ除菌过滤系统。 4.验证部门职责： 5采用的文件 5.1《中国药典》2005年版二部68页 5.2药品生产质量管理规范（1998年修订） 5.3药品生产验证指南（2003） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6取样标准工作程序 5.7检验标准操作程序 6.验证需用的硬件、软件
6.1硬件 6.1.1过滤系统设备及组件 过滤系统组件及设备的构成： 6.2.1 工艺验证内容及可接受标准 7.验证过程 对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下三部分内容： a.对微生物的截留验证。 b.对有效成分的过滤验证。
Pall过滤器使用指南文件 ------安装、清洗、保存操作 导读目录 安装 (2) 清洗 (6) 保存 (9) Page 1 of 9
安装 1）拆外包装盒。包装盒平放在桌面，从包装盒侧壁揭开并卷动纸盒，使滤芯敞露 请注意以下细节： ●运输时须有保护 ●包 ●装 ●贮存时须有 ●保护
●包装 ●保存在干净和干燥环境 ●外包装盒无明显的外观损伤 2）检查包装内容、滤芯外观 请注意以下细节： ●滤芯外观完整 ●滤芯塑料袋完整，标签内容清晰 ●附件完整，应包含说明书、证书，以及CD光盘说明书（可能） ●附件附件完整王府 3）剪开滤芯包装袋近滤芯接口端，露出滤芯接口。隔着塑料袋双手紧握滤芯近端口部位，用纯化水（或注射用水）沾湿双O型圈、接口 请注意以下细节： ●按滤芯操作说明操作 ●确认正确的滤芯型号 ●从滤芯开口端打开包装袋 ●不要用尾翼顶或刺开包装袋 ●安装时连同包装袋操作 ●滤芯安装到滤壳中后，再取下包装袋
4）检查滤壳花盘O型圈是否完整，建议用纯化水（或注射用水）润湿花盘接槽内壁 请注意以下细节： ●确保滤壳没有带压 ●排尽滤壳中残留液体 ●按滤壳操作说明操作 ●检查滤壳花盘 ●检查 O 型圈和垫片 5）双手握紧滤芯近接口端，对准花盘的插口和卡槽用力下压并旋转1/4周4）双手紧握滤芯近接口端，将接口和卡翅对准花盘口槽，垂直插入，顺时针旋转1/4周 请注意以下细节： ●浸泡或冲洗以润湿 O型圈 ●使用产品相容的溶液，如水，溶液，甘油 ●不要使用低沸点溶液，如酒精 ●消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损 安装完毕 ●
● ● ● ●浸泡或冲洗以润湿 O型圈 ●使用产品相容的溶液 ● e.g. 水，溶液，甘油 ●不要使用低沸点溶液 ● e.g. 不要使用酒精 ●消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损
除菌过滤系统验证方案
验证方案的申请与审批验证方案的起草 验证方案的审核 验证方案的批准
目录 1.概述及验证方案说明 1.1.概述 1.2.验证目的 1.3.验证范围 1.4.验证职责 2.验证仪器、试剂及文件说明 2.1.验证仪器 2.2.验证试剂 2.3.相关文件 3.验证内容 3.1.细菌截留验证及滤芯化学兼容性验证3.1.1.杀菌性能验证 3.1.2.验证前准备 3.1.3.验证步骤 3.2.溶出物验证 3.2.1.验证前准备 3.2.2.验证步骤 3.3.吸附验证 3.4.可见异物检查 4.验证结果评价及结论 5.正常运行后的控制要点 6.验证周期
1.概述及验证方案说明 1.1.概述 我公司的冻干粉针剂为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。公司在生产中使用的除菌过滤系统包括滤芯、滤壳。滤芯为上海金科生产的0.2um的除菌级聚醚砜滤芯，规格为5英寸；过滤设备为山东潍坊精鹰生产的配液、除菌过滤系统。 1.2验证目的： 通过此验证，证明该除菌过滤系统符合本公司注射用生长抑素冻干粉针剂生产工艺要求和GMP规定。 1.3验证范围 本方案适用于本公司的注射用生长抑素冻干粉针剂在新建冻干粉针剂车间的除菌过滤系统验证。 1.4验证职责
2.验证仪器、试剂及文件说明2.1验证仪器
2.2.验证试剂 2.3.相关文件 5.验证内容： 5.1. 细菌截留验证及滤芯化学兼容性验证 取规格为107CFU/片的菌片，将其培养成1010CFU/ml的菌悬液，备用。 根据10版GMP要求，验证细菌截留时，滤膜单位面积除菌量不得低于107CFU/cm2。2.5寸的滤芯过滤面积为1250cm2，因此所需菌液量不能少于1.25×1010CFU缺陷假单胞菌。 5.1.1杀菌性能验证 3.1.1.1从生产线中取已配置好的生长抑素半成品溶液100ml，用移液枪移加入1ml浓度为1010CFU/ml的菌悬液，混匀。取混匀后溶液1ml，稀释涂布培养，平行操作两份，作为对照组。30℃~37℃培养48小时候后，计算菌落数，通过菌落数推算菌悬液浓度。带菌药液放置8小时后，取1ml溶液，稀释涂布培养，平行操作两份，作为样品组。30℃
除菌过滤器的验证方案 验证方案会审 验证方案批准： 年月日 一、概述 1、本过滤器是筒式滤蕊过滤器，过滤器材质为优质不锈钢（316L），滤蕊材质是聚砜。本滤器用于本公司无菌药品的最后除菌过滤，正常的使用程序是先按照“筒式滤蕊过滤器清洁消毒规程”进行用前或用后清洗消毒。洗好的过滤器按要求的灭菌条件进行灭菌后待用或待验证。由于滤器本身的无菌度以及它的稳定和可靠的过滤性能直接关系到成品的无菌度，因此，为了确保本滤器的过滤除菌性能，特制订本验证方案对本滤器进行性能验证。 2、基本情况 安装地点及使用单位：车间岗位。 生产商： 主要技术参数：
二、验证目的： 确认滤芯与药液之间相互不产生不良影响，过滤器完好，除菌能力符合要求。 三、验证范围： 在稀配后灌装前的药液，除菌过滤使用的0.20μm聚砜滤芯。 四、验证组织及验证人员组成 通过对验证人员的培训，明确验证的目的和验证的程序和项目，确保验证数据的可靠性。 五、验证的内容及可接受的标准：
1 起泡点试验 1.1 目的 确定使用的药液过滤器孔径与工艺规定使用的孔径是否相符。 1.2 实验用材料、介质和器具 无油无菌压缩空气、压力表、注射用水。 1.3 方法 将已清洁和灭菌的除菌过滤器装上待测滤蕊，用注射用水充分浸润，夹闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气或氮气连接，逐渐开启供气阀，向待测过滤器中通入无菌压缩空气或氮气，观察过滤器组合中的压力表示数的变化。当过滤器组合的后部导管出口处出现第一个气泡时，读取压力表指示值，此压力数值即为过滤器滤蕊的起泡点压力，将此压力与下表对照，可得出待测过滤器滤蕊的实际孔径。 1.4 判断标准 待测过滤器起泡点压力应大于或等于下表所示孔径所对应压力数值： 1.5.实验结果 2 过滤器溶出物试验 2.1 实验目的 检查除菌过滤器在注射用水中的溶出效应，核实过滤器在使用过程中是否向注射用水或被过滤液体中释放化学物质。 2.2 实验方法 先用注射用水冲洗已装滤蕊的完整过滤器，并将过滤器内灌满注射用水，在蒸汽灭菌机内灭菌（121℃，20min），然后取出过滤器中水样，按《中国药典》（二部）所载注射用水检查项目中易氧化物的检验内容进行易氧化物检验，并对此注射用水进行热原试验和急性毒性试验。同时用另一未装滤蕊的过滤器滤重复前述操作进行对照。完整执行上述实验至少三次。 2.3 判断标准 水样检验应符合《中国药典》（二部）规定的注射用水各项要求。 2.4. 结果
随着药品(特别是无菌制剂)的安全性受到越来越广泛的关注，无菌制剂的生产过程也受到药品监管机构越来越严格的管理，无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被逐渐放大置于最大强度和频度的监管中，而这确实也是无菌制剂的关键控制点。笔者所在单位有一条小容量注射剂流水线，生产产品为非最终灭菌无菌制剂，主要以除菌过滤和无菌操作保证再辅之以最终100 ℃水浴灭菌相结合的方式来达到无菌控制要求。本文通过对除菌过滤器的选择和相关关键控制环节的无菌质量风险分析，做出了较大的技术和管理改进，降低了小容量注射剂的无菌质量风险。 1除菌过滤材料的概述 目前，用于过滤器常用的主要过滤材料大致有： (1)混合纤维素酯，常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； (2)聚丙烯(PP)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料； (3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性 滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； (4)聚醚砜(PES)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高 的溶液的精过滤； (5)尼龙，做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； (6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材 料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 2除菌过滤器的选择 在小容量注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。 2.1 除菌过滤器的孔径选择 配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。通常的药液过滤采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中，通常采用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后通过一个孔径为0.22 μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。 药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验，试验合格后方可使用。当药液配制系统使用的方法是一边过滤一边灌装时，这种系统则应该使用两个除菌过滤器串联使用，以保证即便是过滤灌装过程中出现一个过滤器滤膜损坏，也不致影响滤液的无菌性。 2.2 过滤材料 除菌过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落。对小容量注射剂除菌过滤应选材亲水性，且能高精度过滤。 2.3 0.22μm除菌过滤器的特殊要求 （1）过滤器滤膜和结构材料，要求与制品药液具有良好的相溶适应性；（2）过滤器能够通过泡点试验证明其孔径的大小和滤器的完整性；(3)滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即生物性质应确认（微生物截留试验）:要求在实际药液而非水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌（菌种ATCC 19146，缺陷性假单胞菌的尺寸：0.68 μm×0.31 μm）验证对微生物截留性能（Brevundimonas diminuta）；(4)滤材应能够耐受121 ℃的蒸汽灭菌。 2.4 过滤效率 过滤过程中的无菌保证程度，与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV有关。LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率，对0.22 μm的过滤器而言，要求每1 cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV
第 1 页共7 页 文件名称文件编码除菌过滤器相容性验证方案 验证方案批准 方案起草签名日期 起草人年月日实施单位负责人年月日 方案审核签名日期 生产部年月日 技术部年月日 设备部年月日质量管理部年月日 生产副总经理年月日方案批准签名日期 技术副总经理（质量受权人）年月日 验证小组人员名单 组长 姓名职务部门 成员 姓名职务部门
目录 1 概述 2 验证目的 3 验证范围 4 验证计划与人员职责 5 验证步骤和方法 6 结果分析及评价、建议和验证小结 7 再验证周期
1 概述： 筒式除菌过滤器是冻干粉针车间生产过程中药液的除菌过滤设备，本设备采用0.22μm聚偏二氟乙烯滤芯，此折叠滤芯具有良好耐热和化学稳定性，能耐受小于或等于138℃的高压蒸汽消毒，能耐受强酸、脂肪族、醇、醛、酮、醚等多种有机、无机溶剂。为了确保经过该滤器过滤的产品能够达到质量要求（相容性较好），建立本方案进行验证，本次验证与各品种生产（注射用骨肽、注射用血塞通各三批）同步进行。 2 验证目的 通过各品种药液及注射用水在除菌过滤前后没有理化性质的改变，筒式除菌过滤器对各品种无容出物质且对药液有效成分影响较小。 3 验证范围 本方案适用于我公司冻干粉针车间除菌过滤器相容性验证。 4 验证计划与人员职责 验证委员会；负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告。 验证小组：负责验证方案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。 4.1 验证计划：冻干粉针车间除菌过滤器相容性验证计划于2010 年 09月进行。 4.2 验证小组人员职责： 4.2.1 组长职责： 组织协调验证人员工作安排，落实验证使用仪器及对设备运行确认和性能确认进行指导； 负责所有数据的分析、评价。 4.2.2组员职责: 班组长及操作人员：负责验证中的生产操作，对日常监控进行记录。 QA：负责验证过程的取样，对现场进行监控。 设备员：负责验证过程中所有与设备有关的调试、维修工作，负责对设备运行检查工作及收集验证中设备的有关数据。 工艺员：负责收集验证资料和数据，组织相关人员进行验证。 QC：负责验证过程中的各项检验，对检验结果进行分析，开据检验报告。 5 验证步骤和方法：
微孔滤膜除菌过滤器验证报告 该微孔滤膜除菌过滤器验证工作由质量管理部负责组织，工程部、生产部、中心检验室及生产车间有关人员参与实施。 验证小组成员
目录 1．基本情况 (3) 2．概述 (3) 3．验证项目和验证方法 (4) 3.1 起泡点试验 (4) 3.2 过滤器溶出物检查实验 (5) 3.3 过滤器清洁度检查实验 (6) 3.4 药液适应性实验 (6) 3.5 微生物挑战性实验 (7) 4. 异常情况处理程序 (8) 5. 再验证周期 (8) 6. 验证结果评定与结论 (9) 7. 附件一：预确认记录 (10) 7. 附件二：验证证书 (11)
1.基本情况 设备器具名称：微孔滤膜除菌滤器 设备器具型号： 设备器具用途：中间产品的除菌过滤 生产商： 安装地点及使用单位：车间岗位。 主要技术参数： 2.概述 本滤器是微孔滤膜滤器，滤器材质为优质不锈钢（316L），滤膜材质是聚丙酰胺（或醋酸纤维素）。本滤器用于本公司无菌原料药的最后除菌过滤，正常的使用程序是先按照“工器具清洁操作操作规程”进行用前或用后清洗，洗好的滤器在存放间晾干后装上滤膜，按照本滤器要求的灭菌条件进行灭菌后待用或待验证。由于滤
器本身的无菌度以及它的稳定和可靠的过滤性能直接关系到成品的无菌度，因此，为了确保本滤器的过滤除菌性能，特制订本验证方案对本滤器进行性能验证。 3. 验证项目和判断标准 3.1 起泡点试验 3.1.1 目的 确定使用的药液过滤器孔径与工艺规定使用的孔径是否相符。 3.1.2 实验用材料、介质和器具 无油无菌压缩空气、压力表、注射用水、 3.1.3 方法 将已清洁和灭菌的除菌滤器装上待测滤膜，按照滤器的使用说明固紧罗栓，用注射用水充分浸润，夹闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气或氮气连接，逐渐开启供气阀，向待测过滤器中通入无菌压缩空气或氮气，观察过滤器组合中的压力表示数的变化。当过滤器组合的后部导管出口处出现第一个气泡时，读取压力表指示值，此压力数值即为过滤器滤膜的起泡点压力，将此压力与下表对照，可得出待测过滤器滤膜的实际孔径。 3.1.4 判断标准 待测过滤器起泡点压力应大于或等于下表所示孔径所对应压力数值： 表1.过滤器滤膜孔径与起泡点压力对照表 3.1.5.实验结果 表2.滤器的起泡点实验结果
附件1 除菌过滤技术及应用指南 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用微米（更小孔径或相同
过滤效力）的除菌级过滤器。微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。 选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。 合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。 应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。 选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。 药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
除菌过滤系统验证方案 1. 概述 XXX剂是我公司获得“国家中药保护品种”称号的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观澄清。因此在该产品的整体工艺设计上采用了非最终灭菌方式，并用棕色半透明塑料容器盛装。 我们拟采用的工艺方案如下： 原药液→粗配液→精配液→除菌过滤→无菌灌装→成品。 为此，我们验证小组对所用的除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全卫生，且外观澄清度也符合规定。 1.1验证对象 液体制剂车间配制岗位所用的除菌过滤系统， 1.2验证方法 我们采取前验证方法进行验证。 1.3验证目的 除菌过滤系统在我们整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 2. 验证小组结构 2.1参与部门 生产部、质量保证部 2.2 参与人员 3. 验证需用的硬件、软件 3.1硬件 3.1.1过滤系统组件及设备 过滤系统组件及设备的构成如下：
3.1.2计量仪器一览表 3.2工艺验证内容及可接受标准 4. 验证过程 对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下四部分内容： a.对微生物的截留验证。 b.对有效成分的截留验证。 c.滤膜完整性验证起泡点试验。 d.可溶出成分的卫生安全性验证。 4.1对微生物的截留验证 4.1.1验证目的 用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。 4.1.2指示菌 a. 缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海第二医科大学科技发展有限公司提供），该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μm的滤膜。 指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2 我们所用0.22μ聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7㎡ 故所需指示菌量为： 7000（㎝2）×107=7×1010个 b. 由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七片菌片。 4.1.3试验压力及流量 a.0.2MPa b.2L/min 4.1.4试验装置示意图
. Pall过滤器使用指南文件 ------安装、清洗、保存操作 导读目录 安装 (3) 清洗 (5) 保存 (8)
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安装 1）拆外包装盒。包装盒平放在桌面，从包装盒侧壁揭开并卷动纸盒，使滤芯敞露 请注意以下细节： ●运输时须有保护 ●包装贮存时须有保护 ●包装保存在干净和干燥环境 ●外包装盒无明显的外观损伤 2）检查包装内容、滤芯外观 请注意以下细节： ●滤芯外观完整 ●滤芯塑料袋完整，标签内容清晰 ●附件完整，应包含说明书、证书，以及CD光盘说明书（可能） 3）剪开滤芯包装袋近滤芯接口端，露出滤芯接口。隔着塑料袋双手紧握滤芯近端口部位，用纯化水（或注射用水）沾湿双O型圈、接口 请注意以下细节： ●按滤芯操作说明操作 ●确认正确的滤芯型号 ●从滤芯开口端打开包装袋 ●不要用尾翼顶或刺开包装袋 ●安装时连同包装袋操作 ●滤芯安装到滤壳中后，再取下包装袋
4）检查滤壳花盘O型圈是否完整，建议用纯化水（或注射用水）润湿花盘接槽内壁 请注意以下细节： ●确保滤壳没有带压 ●排尽滤壳中残留液体 ●按滤壳操作说明操作 ●检查滤壳花盘 ●检查 O 型圈和垫片 5）双手握紧滤芯近接口端，对准花盘的插口和卡槽用力下压并旋转1/4周 请注意以下细节： ●浸泡或冲洗以润湿 O型圈 ●使用产品相容的溶液，如水，溶液，甘油 ●不要使用低沸点溶液，如酒精 ●消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损 安装完毕
清洗 Pall技术服务部不推荐对终端除菌过滤器重复使用。 本清洗建议，是过滤后料液干扰完整性数据，而又必须用水润湿进行完整性检测的情况下，对过滤器进行常规清洗而设定。 本操作分为水清洗、化学清洗两种方案。 1）水清洗 本操作，仅建议在如下情况发生时采用： 1．新滤芯投入使用前的清洗； 2．因完整性检测需要，需对滤芯内水溶性物料进行清洗时； 3．滤芯污染物适合用水，或高温水进行清洗时 ●连接常温纯化水（或注射用水），打开过滤器排气阀进行排气操作 ●正向过滤，推荐过滤速度为工艺滤速的1.5倍以上。或，设定上游压力 1.5bar，下游压力1bar进行冲洗 ●运行10min，或直至滤出液基本干净（例如无泡沫、无浑浊、无色度） ●缓慢提高水温（建议不超过80℃），运行10min ●缓慢通入常温水，继续冲洗至滤出液水温达到室温 ●结束 注意： 仅对PVDF（聚偏二氟乙烯）滤膜材质滤芯，可适用温度高于80℃热水清洗。出于延长滤芯化学耐受性的考虑，对PES（聚醚砜）材质滤芯、N66（尼龙）材质滤芯的热水清洗温度控制在60℃为佳。 2）化学清洗 本操作，仅建议在如下情况发生时采用： 1．当水清洗不能去除污染物时； 2．因完整性检测需要，需对滤芯进行严格清洗时； 3．滤芯污染物适合特定的化学清洗剂清洗时 本操作是一般性推荐。因过滤工艺、物料的差别，不能保证对所有工况下的所有类型过滤器均完全适用。具体的清洗剂配方，和清洗工艺及其清洗效果，需要客户自行验证。
xxxxx制药有限公司GMP文件验证方案审批表
验证方案目录 1.概述 2.验证目的 3.验证范围 4.验证部门职责 5.采用的文件 5.1《中国药典》xxxx版x部xx页 5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订） 5.3药品生产验证指南（xxxx） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6质量标准 5.7检验标准操作程序 5.8取样标准工作程序 6. 生产操作过程简述 7. 验证程序 7.1除菌过滤系统验证 7.2灭菌后产品检验
1.概述 xxxx注射剂是我公司生产近10年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌
的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 3.验证范围： 输液车间用于稀配岗位所用的0.22μｍ除菌过滤系统。 4.验证部门职责： 5采用的文件 5.1《中国药典》xxxx年版x部xx页 5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订） 5.3药品生产验证指南（xxxx） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6取样标准工作程序 5.7检验标准操作程序 6.验证需用的硬件、软件
除菌过滤的操作 一、冲洗 *使用之前，滤柱需要用清洁的水（蒸馏水或反渗透水）冲洗，冲洗水量10 －20L，循环系统 5 分钟。 a、连接好进出口管路； b、开启过滤器套筒顶部排气阀，打开进出口阀门（如有），开启输送泵，当 顶部排气阀有水流出时，关闭之，最初的出水应排放约 5L； c、将出口回到贮罐，循环系统 5 分钟。 二、高压灭菌 该系统可直接蒸汽灭菌或在高压釜中进行蒸汽灭菌。 若在高压蒸汽釜中灭菌，控制灭菌温度 121－125℃，至少 30 分钟。 注意：下游出口的接管应联接好，并用牛皮纸包扎好出口，随滤器一起灭菌。 三、完整性试验 消毒好的滤器必须做完整性试验。 完整性试验的指标见滤柱包装中的说明书，0.22u Durapore 膜的完整性数据 为起泡点压力 50Psi（3.45bar）。 四、使用 通过完整性试验的膜方可做制品的除菌过滤，开始时，可控制进口压力约 10－15Psi，当滤膜在过程中不断堵塞，可相应提高压力以获得理想的流量。但最高压力在 3bar 以下。 五、清洗 滤柱在使用后需要清洗。 清洗剂可选择 1%NaCl 溶液或纯水。 *可进行正向或反向的清洗，但反向清洗时注意控制清洗压力不得超过 2bar (30Psi)，最初的清洗液须排放掉，直到滤器的流速在同样的操作压力下接近新膜的流速。 六、冲洗 清洁好的滤器须用纯水冲洗至清洗剂不能检出，或 pH 中性。 七、保存 Durapore 滤柱可保存在 5%NaCl 溶液中，注意经常保持保存液的新鲜，若超过一周不用，则需要每周更换保存液，直至下次使用。
除菌过滤膜(Durapore)清洗的一般方法 1、过滤系统安装所需的备件： 一进口隔阀，一带隔膜压力表的筒体，出口三通（带隔膜压力表和 1/4”球阀），带软管接口的出口隔膜阀和硅胶管附件。 2、将过滤柱安装在筒体中，使用 50℃0.9%的生理盐水，加压正向清洗大约 15 分钟，使用约 50L 的生理盐水，此时保持温度在 50℃左右。 3、再用 300ppm 的 NaOCl 溶液约 30L，使用 NaOH 调节 pH 值至 10 左右，温度 为 50℃，用泵进行正向循环 30 分钟，保持温度 50℃。 *4、使用工艺管道中的80℃WFI，冲洗被清洗过的过滤柱，保持压差不超过 1.2bar，冲洗大约 30 分钟，测定出口端 pH 值，是否与进口端 pH 是否相同， 如果相同，即停止冲洗；如不同，直到冲洗至相同 pH 值为止。 5、排尽相同之 WFI，在适当条件下用 IntegritestⅡ做空气扩散、起泡点试验。 注：如清洗 Milligard 予过滤膜，其步骤与上述相同，只是第三步中 NaOCl 浓度为 20ppm，不用 NaOH 调 pH，保持 pH 中性。 注：WFI：注射用水。