临床试验0期的讨论

0期临床的综述临床研究部一、0期临床概念的出现及重要性开发新药是一个非常耗时也非常昂贵的过程。

在美国，一种新药从开始研发到获得批准，平均需要8.5年，花费数亿美元。

每5000种候选药物，只有5种能够进入临床试验，而最多只有1种最终能够摆上药店的货架。

据统计，通常一个新药从最初的化学物筛选到最终上市，一般需要1亿~2.5亿美元的投资，耗时12~15年的时间。

而且，一般来说筛选出来的50个化合物里只有一个能进入临床研究，而4个进入Ⅱ期临床试验的新药中最终只有1个能得到FDA的批准进入市场。

投资大、耗时长、风险大成为各大制药公司共同面临的问题。

因此，寻找一种更加便宜、迅速的药物筛选办法是制药公司的一个重要研究方向。

近年来，无论是跨国制药公司还是小型制药公司都在缩减成本，减少开支，以控制临床研发的风险。

据报道，药物开发失败花费的75%左右都在早期临床阶段，因为药物的毒性很难预料。

统计还表明，从临床1期剔除的药物有40%左右是因为药代动力学不佳。

为了更好地控制新药研发过程中的临床风险，使更多的有效化合物能够尽快上市，美国食品和药物管理局（FDA）在2006年发布了探索性IND研究指导原则，也就是我们所说的临床1期前研究，即0期临床试验。

0期临床试验是指在新药研究完成临床前试验、但还未正式进入正式的临床试验之前，容许新药研制者使用微剂量（一般不大于100微克，或小于1%的标准剂量）对少量人群（6人左右，健康志愿者或者病人）进行药物试验，以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。

0期临床试验可以花费少量的资金收集到极有价值的新药在人体的安全性0期临床试验出现安全问题，新药研制者便可以及时调整甚至放弃临床1期试验，从而减少不必要的浪费。

此外，反观当前新药研究背景，动物实验是新药研究不可缺少的必要条件，换句话说动物实验的数据对新药下一步的临床研究有决定性作用。

很可能出现由于不恰当的动物实验，本来可以上市的新药也可能被淘汰，所以早期的0期临床试验也是动物试验的重要补充，避免有效新药被遗漏。

0期临床试验仅仅是临床试验的一种研究方法，但它体现了一种研究理念。

目前，科研工作者开始尝试分别在新药四期临床试验的前后加入“0期临床试验”与“比较效果研究”，以确保新药各种性能的可靠。

二、对0期临床试验的思考随着发现新的化合物越来越难，新药开发的成本越来越大，近年来，制药公司都希望能尽早发现新化合物的“不良”苗头，以减少新药临床研发的风险。

由于可以为后续进行的临床试验提供功效资料和成功机会，进行0期临床试验正逐渐成为国际新药研发的新理念和新趋势。

具有明显的优势0期临床试验是指活性化合物在完成临床前实验后，但还未正式进入临床试验之前，允许研制者使用微剂量在少量人群进行药物试验以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。

当前国际新药研发的若干新趋势之一，就是促进新药尽早开展临床评价，由此提出了0期临床试验的理念。

0期临床试验为Ⅰ期临床试验前的早期探索性试验，涉及比Ⅰ期更少的资源，能更有效地向前开发有希望的候选药物，减少在那些不可能成功的候选化合物上浪费时间和资源，较早发现有希望的候选化合物。

0期临床试验又称为“微剂量”试验，是探索性创新药研究中的一种研究方法。

所谓微剂量，是指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100。

使用微剂量的新药先在少数人群中进行试验，可以使新药研制者在进入到昂贵的正式临床试验前，花费少量的资金收集到极有价值的新药在人体的安全性及药代动力学数据，从而指导下一步的临床研究。

同时，如果新药在0期临床试验中出现安全性问题，新药研制者便可及时放弃进一步的临床试验，从而避免不必要的巨额资金投入。

此外，由于数据制定更科学的下一步临床试验方案，使后期的临床试验得以顺利开展。

●药物的选择要慎重0期临床试验的目的是验证在非临床模型中发现的药物作用机制能否在人体重现；用人体替代组织寻找生物标记物；建立新的影像探针，评价药物的生物分布、结合特性以及靶向效应；评价两个或两个以上类似物的药代动力学和药效学（PK／PD），帮助选择未来进一步研发的最好化合物；决定计量范围和给药顺序；在1期临床之前提供人体PK／PD关系数据。

发展0期临床试验可以提高药物临床研发效率，但是并不是所有的药物都适合进行0期临床试验。

进行0期临床试验的前提是首先必须明白药物的具体作用机制，不然很可能会在0期临床试验的基础上得出错误的结论；其次为了评价药物的靶向作用，必须事先建立如正电子放射断层造影术等药物的微量检测方法，以及合适的处理过程，另外生物标记物也应该事先确立；再者就是化合物的治疗指数应该高，如抗癌药物，以便在较短的治疗过程中充分显示疗效。

申请0期临床试验的药物适用范围是有限的，要进行这种方式的临床试验，药物必须有较宽的治疗窗、明确的治疗靶位和确证的生物标记。

也就是说，“作用于靶点（产生理想效应）；宽治疗窗（如抗癌药物）；低剂量和短时间（小于等于7天）暴露产生PD效应；在相对小样本中（小于等于10~15人）实现药物靶点效应”，满足这些标准才是0期临床试验中的理想药物。

目前只推荐在肿瘤心血管疾病和神经系统疾病等严重威胁生命的疾病领域药物研发中使用。

●必要的措施在进行0期临床试验时，必须要考虑微剂量药物所带来的后果，因为有限的药物暴露量，几乎没有什么治疗作用。

这一点可能会影响患者的参与兴趣，进而阻碍患者的招募进程。

因此，首先必须让所招募的患者明白0期临床的性质和意义，在0期治疗的同时，也需要开展其他的辅助治疗，以免耽误病人的治疗。

另外，0期试验的调研者也有义务在临床试验结束之后提供必要的治疗三、0期临床的对比分析IND途径中临床前研究的目标是估计I期临床试验需要采用的起始剂量. I期试验将评估安全性以及获得临床益处的可能性大小; II和III期临床试验获得安全性、生物利用度和有效性证据。

在每一个阶段都需要为数不少的患者参加。

而可能在任一点上因为毒性、药动学特性不好或者缺乏有效性而失败。

从而给开发者带来巨大的经济损失，也浪费了时间。

0期临床试验是在传统的临床前研究和I期试验之间的一个小规模人体试验，其目标是在大规模临床试验开始前，以很小估摸人体试验来对药物的潜在效果和开发失败的可能性进行初步评估。

其终点（或者评价指标）多为确证药物的靶向性，以及确证药物临床前研究所获得的药代动力学和血清标记物（可作为药效学的指标）数据。

因此探索性IND一般用于靶向抗癌药的开发以及显影剂的开发。

如果药物在这个小规模试验中表现良好，可继续进行传统的IND途径。

对于靶向抗癌药来说，药物的靶向性是预测其疗效的重要因素。

体外实验以及动物实验获得的靶向性未必在人体身上同样适用，因此在考察临床安全性，有效性，耐受性（往往需要较多数量的病人）之前可以少量病人来确证药物的靶向性，而靶向性的高低一般通过适当的血清标记物就可确定。

成本较低，但减少了未来开发的风险。

由于Phase 0试验的病人数量比I期试验要少，就临床前研究来说探索性IND也比传统的IND要求的条件要宽松（见下图）。

Figure 1:抗癌药开发传统的(Phase I) 和探索性IND (Phase 0)途径的区别Figure 2:抗癌药开发传统的(Phase I) 和探索性IND (Phase 0)途径临床前研究的区别抗肿瘤药开发的第一个Phase 0试验是雅培公司开发的ABT-888，这是一个poly-ADP ribose多聚酶(PARP)抑制剂。

临床前研究表明ABT-888具有良好的口服生物利用度，在动物模型上也表现了抗肿瘤活性。

NCI所进行的Phase 0期试验评价单次口服ABT-888 10, 25或50mg对肿瘤组织PARP活性的影响，以及外周血单核细胞实时计数（可作为PARP活性的替代指标）。

试验征募了14名病人，Doroshow及其同事进行了这项ABT-888第一个人体试验。

单次给药(25mg或50mg) 3-6小时后，6名病人有4名病人的肿瘤活检组织中的poly(ADP–ribose) 水平降低了90%以上。

这一结果和动物模型获得的结果类似，这一效应同样反应在病人外周血单核细胞计数的变化上。

试验在5个月内就完成了，使雅培公司免去了ABT-888单独给药正式I 期试验。

在0期试验后将直接进行ABT-888与其他抗癌药联合使用的I 期试验。

这可为雅培公司至少节约1年时间。

0期试验关键的作用就是搞清了获得靶点完全抑制所需要的最适剂量。

四、探索与展望近年来，生物标记物、模型和模拟技术、定量药理学等新方法和技术已使创新药研发取得了跨越式的进步，而“微剂量”研究的使用，也成为了有价值的“武器”之一。

但是，0期临床试验本身也存在一些不足之处：因为以前利用生物标记来研制治疗其他疾病如艾滋病的新药研发工作常常以失败告终，这种测试是否真能加速新药研制并不确定；因为使用的剂量过小，0期试验所获得的安全性及药代动力学数据并不能真实反映药物在治疗剂量小下的真实情况，这些数据甚至有可能产生误导。

对于创新药物研发而言，采用“微剂量”的0期临床试验只是研发方法中的一种，还需通过时间和实践的检验；作为其支持依据的非临床研究和评价，也需要在实践中不断探索。

从目前来看，即使在有丰富创新药研发经验的欧美国家跨国制药企业，该方法的应用也不普遍，这是由于：第一，大型制药企业已建立起一套系统化、规模化并经过长期运营的比较成熟的药物临床研发系统，新方法、新理念的引入需要一个过程；第二,“微剂量”研究并不能真实反映药理学剂量所产生的药效，而这对于后续临床试验十分重要；现在进行0期临床试验的目的是加快药物的整体开发效率，但在没有经验或经验不足时，有人会认为这反而会延缓药物进入Ⅰ期临床试验的进程。

支持零期试验的专家认为，这种测试方式有助于迅速排除大批潜在药物，从而大大降低新药开发的成本。

然而，也有专家怀疑这种测试是否真的能够加速新药研制，因为以前利用生物标记来研制治疗其它疾病如艾滋病的新药的努力常常以失败告终。

很多制药公司对零期试验也持一种观望的态度，因为他们还不确定。

包括国际大型制药公司在内的所有制药企业基本都有一套比较成熟的临床研发系统，0期临床的引入也许并不能立即与他们的临床研究系统和理念磨合在一起。

目前，我国并没有关于0期临床试验相应的规范和法规，而且临床试验的整体水平相比欧美等国还有很多不规范和有待完善的地方。

而国内制药企业多以仿制国外已经研发成功的药品为主，约97%以上生产的药品都是仿制品，很少有自主研发拥有自主知识产权的新药。

如果0期临床试验真的可以减少制药企业的研发风险，加快有效药物的筛选，对于既要不断研发新药又缺乏充足资金的我国制药企业不失为一个有效的解决办法。