瑞舒伐他汀对慢性心力衰竭患者心功能及hs-CRP、sCD40L的影响

中西医结合心脑血管病杂志２０１３年２月第１１卷第２期　・　１３５　・　瑞舒伐他汀对慢性心力衰竭患者　心功能及ｈｓ—ＣＲＰ、ｓＣＤ４０　Ｌ的影响　陈彬，刘华，吴瑞霞，曹政，华先平，杨勇，陈平英，谢华强　摘要：目的观察瑞舒伐他汀对慢性心力衰竭（ＣＨＦ）患者心功能及炎症介质的影响。方法将７２例ＣＨＦ患者随机分为治疗　组和对照组，各３６例，对照组给予常规抗心力衰竭治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用瑞舒伐他汀治疗，每晚睡前服用２０　ｍｇ，两　组均治疗８个月。两组治疗前后评估纽约心脏病学会（ＮＹＨＡ）心功能分级及检测血浆Ｂ型钠尿肽（ＢＮＰ）水平。并测定治疗前后血　清高敏Ｃ反应蛋白（ｈｓ—ＣＲＰ）、可溶性ＣＤ４Ｏ配体（ｓＣＤ４０Ｌ）水平。结果　治疗８个月后，治疗组ＮＹＨＡ心功能分级较对照组明显　好转（Ｐ＜０．０５），血浆ＢＮＰ、ｓＣＤ４０Ｌ、ｈｓ—ＣＲＰ水平较治疗前与对照组治疗后明显降低（Ｐ＜０．０５）。结论　在常规治疗的同时加用　瑞舒伐他汀治疗，可进一步改善ＣＨＦ患者心功能，并可抑制炎症反应。　关键词：瑞舒伐他汀；慢性心力衰竭；高敏Ｃ反应蛋白；可溶性ＣＤ４Ｏ配体　中图分类号：Ｒ５４１．６　Ｒ２５６．２　文献标识码：Ｂ　文章编号：１６７２　

Ｅｆｒｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｏｎ　Ｃａｒｄｉａｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｈｓ—ＣＲＰ　ａｎｄ　ｓＣＤ４０Ｌ　ｉｎ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｈｅａｒｔ　Ｆａｉｌｕｒｅ　Ｃｈｅｎ　Ｂｉｎ，Ｌｉｕ　Ｈｕａ，ｗｕ　Ｒｕｉｘｉａ，ｅｔ　ａｌ／／Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｓｉｘｔｈ　Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｊｉａｏ　Ｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００２３３）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｏｎ　ｈｅａｒｔ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ（ＣＨＦ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｓｅｖｅｎｔｙ—ｔｗｏ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＣＨＦ　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｓ：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ（　一３６）　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａ１　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｓ　ｗｅｌ１　ａｓ　ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｃａｌｃｉｕｍ，ａｎｄ　ｅｏｎｔｒｏ１　ｇｒｏｕｐ（　一３　６）ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａ１　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　８　ｍｏｎｔｈｓ．Ｔｈｅ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ｂｙ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｐｌａｓｍａ　Ｂ—ｔｙｐｅ　ｎａ—　ｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ（ＢＮＰ），ｓｅｒｕｍ　ｈｉｇｈ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ｈｓ—ＣＲＰ）ａｎｄ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ＣＤ４Ｏ　ｌｉｇａｎｄ（ｓＣＤ４ＯＬ）ｗｅｒｅ　ｍｅａｓｕｒｅｄ　ｂｅｆｏｒｅ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｆｔｅｒ　８　ｍｏｎｔｈｓ　ｏｆ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ。ｔｈｅ　ＮＹＨＡ　ｇｒａｄｉｎｇ　ｏｆ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅｌｙ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜Ｏ．０５）．Ｃｏｎｖｅｒｓｅｌｙ，ｐｌａｓｍａ　ＢＮＰ　ｌｅｖｅｌ　ｗｅｒｅ　ｌｏｗｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　（Ｐ＜Ｏ．Ｏ５）．Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　ｓＣＤ４０Ｌ　ａｎｄ　ｈｓ—ＣＲＰ　ｗｅｒｅ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜Ｏ．Ｏ５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｏｕｌｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅａｃｔｉｏｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ；ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ；ｈｉｇｈ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ；ｓｏｌｕｂｌｅ　ＣＤ４０　ｌｉｇａｎｄ　

近年来慢性心力衰竭（ＣＨＦ）的基础研究及临床治疗均有　了较大进展，但ＣＨＦ死亡率仍然较高，每年死亡率为２Ｏ　～　４Ｏ　＿１］。有证据表明，神经内分泌激活及细胞因子过度分泌参　与ＣＨＦ的发生与发展链条，ＣＨＦ患者存在持久的免疫激活，血　清中炎症介质高敏Ｃ反应蛋白（ｈｓ—ｃＲＰ）、可溶性ＣＤ４０配体　（ｓＣＤ４０Ｌ）等水平明显增高ｌ２］。因此，阻断炎症机制有利于改善　ＣＨＦ患者的预后。他汀类药物可通过多种机制对抗机体炎症　状态口］。本研究旨在观察瑞舒伐他汀对慢性心力衰竭患者心功　能及ｈｓ—ＣＲＰ、ｓＣＤ４０Ｌ的影响。　ｌ资料与方法　１．１　临床资料　人选２０１１年４月一２Ｏ１１年１２月我院住院治　疗的ＣＨＦ患者７２例，其中男３８例，女３４例；年龄３６岁～８Ｏ　岁，平均５１．５岁；病程２年～１４年；其中扩张型心肌病２Ｏ例，高　血压性心脏病３２例，风湿性心脏瓣膜病２Ｏ例。纽约心脏病学　会（ＮＹＨＡ）心功能分级为Ⅲ级～Ⅳ级，　ｆｉ，脏彩超检查提示左室　射血分数（ＬＶＥＦ）≤３５　。所有患者均排除急慢性感染、肿瘤、　全身免疫性疾病、严重肝肾疾病，并且人选前２个月内未服用抗　炎药和他汀类调血脂药物。　１．２治疗方法　将７２例患者随机分为对照组与治疗组，每组　３６例。两组治疗前年龄分布、病程长短及心血管疾病相关危险　因素等基线资料比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。对照组　给予常规治疗，如吸氧、血管扩张剂、洋地黄制剂、血管紧张素转　换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ＡＲＢ）、利尿剂　等纠正心力衰竭。治疗组在常规治疗基础上加用瑞舒伐他汀每　晚２０　ｍｇ，口服８个月。　１．３评价指标治疗前后评估ＮＹＨＡ心功能分级，并测定血　清Ｂ型钠尿肽（ＢＮＰ）、ｈｓ—ＣＲＰ及ｓＣＤ４０Ｌ浓度。ＢＮＰ测定采　用放射免疫法检测，试剂盒为罗氏试剂。炎症介质水平测定：采　集静脉血５　ｍＬ经３　０００　ｒ／ｍｉｎ离心１０　ｍｉｎ获得血清样本，贮存　于一７０℃的冰箱内集中测试，血清ｈｓ—ＣＲＰ采用免疫透射比浊　法，血清ｓＣＤ４　０　Ｌ采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。　ｈｓ—ＣＲＰ及ｓＣＤ４０Ｌ试剂盒由武汉博士德生物工程公司提供。　１．４统计学处理应用ＳＰＳＳ　１３．０统计软件包进行分析。计　量资料以均数±标准差（　±　）表示。采用方差分析及￡检验。　Ｐ＜０．０５为差异统计学意义。　２　结　果　２．１两组炎症介质水平比较（见表１）治疗后，治疗组ｈｓ—ＣＲＰ、　ｓＣＤ４０Ｌ水平较对照组明显降低（Ｐ＜０．０５），尤以ｓＣＤ４０Ｌ水平　降低趋势更明显。　表１　两组炎症介质水平比较（　±　）　ｍｇ／Ｌ　

与同组治疗前比较，１）Ｐ＜０．０５；与对照组治疗后比较，２）Ｐ＜　２．２两组ＮＹＨＡ心功能分级比较（见表２）　治疗后，两组　ＮＹＨＡ心功能分级较治疗前明显改善，治疗组改善程度优于对　照组。　・１３６・　ＣＨＩＮＥＳＥ　ＪＯＵＲＮＡＩ　ＯＦ　ＩＮＴＥＧＲＡＴＩＶＥ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　ＯＮ　ＣＡＲＤＩＯ－／ＣＥＲＥＢＲＯＶＡＳＣＵＬＡＲ　ＤＩＳＥＡＳＥ　Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１３　Ｖｏ１．１１　Ｎｏ．２　表２两组ＮＹＨＡ心功能分级及ＢＮＰ随访结果（　士ｓ】　

与同组治疗前比较，１）Ｐ＜０．０５；与对照组治疗后比较，２）Ｐ＜　３讨　论　ＣＨＦ是任何原因的初始心肌损伤引起心肌结构和功能的　变化，最后导致心室射血和充盈功能低下。心肌重塑与神经内　分泌的激活是ＣＨＦ发生、发展的两大主要机制。在各种原因　导致的早期心肌损伤后，就有多种内源性的神经内分泌和细胞　因子的激活，且均有循环水平和组织水平的升高。但心肌重塑　及“神经一体液”学说并不能完全解释ＣＨＦ的发病进程。研究表　明炎症反应在ｃＨＦ发生、发展中起着重要作用。细胞因子与　神经内分泌启动可导致炎症反应，促使心肌重塑并加重心肌损　伤和心功能损害，后者又进一步激活炎症细胞因子形成恶性循　环，进一步加速心肌细胞的凋亡和功能的损害［３－５３。　ＣＨＦ时炎性细胞因子水平显著升高，且炎性细胞因子的水　平与ＮＹＨＡ心功能分级呈正相关，并是判断预后的独立指标。　ｈｓ—ＣＲＰ、ｓＣＤ４０Ｉ　等炎性因子水平增加在慢性心力衰竭的　发展中可产生不利的影响。ＣＲＰ还可增加动脉内皮细胞黏附　分子的表达，促进单核细胞趋化因子的分泌，进而使单核细胞对　内皮细胞的黏附性明显增加，降低内皮型一氧化氮合酶的表达　及其生物活性。ＣＲＰ还可刺激巨噬细胞表达细胞因子及组织　因子，增加对低密度脂蛋白（ＬＤＬ）的摄入，均可对心功能产生不　利的影响，同时对其他炎症介质的作用有放大作用¨６］。　ＣＤ４０一ＣＤ４０Ｌ是一对互补Ⅱ型跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死　因子受体超家族成员。ＣＤ４０一ＣＤ４０Ｌ相互作用不仅在机体的　体液和细胞介导的免疫应答中起关键作用，而且加速促进一些　炎症介质的激活及炎症反应的发生。ＣＤ４０与ＣＤ４０Ｌ的结合反　应可介导各种炎性反应、基质降解、血栓形成等。目前较多的研　究局限于动脉粥样斑块炎症反应中的ＣＤ４ＯＬ—ＣＤ４Ｏ系统。有　研究表明，ＣＤ４０在正常心肌中微弱表达，而在心肌炎、心肌病等　心肌组织上则大量表达。Ｕｅｌａｎｄ等ｃ２　通过研究发现，ＣＨＦ患者　循环中有较高的ｓＣＤ４０Ｉ　浓度，表明衰竭心肌本身可能分泌　ｓＣＤ４０Ｌ。严金川等　］也报道ＣＨＦ患者体内ｓＣＤ４０Ｉ　表达明显　升高。　他汀类药物具有降脂外的多种作用，能够改善内皮和心肌　细胞功能、抑制炎性细胞因子的产生、抗氧化以及恢复心脏自主　神经功能等，这些作用对ＣＨＦ可能有益嘲。他汀类药物最初　用于降脂治疗，在临床实践中人们逐渐发现此类药物对心力衰　竭治疗有积极作用Ｃｇ－ｕ］。国外研究发现他汀类药物具有影响肾　素一血管紧张素系统的多效性作用，可降低ＣＨＦ患者血清中的　细胞炎性因子；改善血管内皮功能；减少体内活性氧的生成，增　加活性氧的清除，具有抗氧化应激作用，减少其对心肌细胞的损　伤；可减轻心肌及间质纤维化，从而逆转心室重构，起到抗心力　衰竭治疗的作用　。Ｈｏｒｗｉｃｈ等　”　研究发现，他汀类药物不仅　能减少缺血性心脏病患者慢性心力衰竭的发病率和病死率，还