药物代谢概述PPT课件

• 是产生耐受性的主要原因
酶诱导作用
– 苯巴比妥能促进其本身或巴比妥类中的环己烯 巴比妥的代谢。由于苯巴比妥增加了体内代谢 酶的活性，使以后服用的药物由于加速了生成 无效代谢物的速度，而不能获得预期的疗效。 – P148 表5-43
酶抑制作用
• 某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使 其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及 毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药 物称酶的抑制剂。
第六节 药物代谢研究方法
• 体外法
– 肝灌流法 – 肝切片法 – 肝微粒体法 – 肝细胞培养法
• 在体法
– 药物探针、体内指标法
侧链烷基的氧化
• 降血糖药甲苯磺丁脲
CH3 CH2OH CHO COOH
O
O
O
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SCH3 N N NH N N O N NH SH N + HCHO
N-氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
Cl Cl
CH
N
N
CH3
O CH N N
o CH3
S－氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
o S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 CH2CH2CH2N CH3 N Cl CH3 S
饮食
• 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白 质、脂肪、维生素和金属元素等
– 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性 增加。 – 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那 样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。
影响药物代谢的因素
• • • • 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响

② 当40%-60%时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最 佳。
❖ 代表药：β-内酰胺类、大环内酯类、磺胺类及林可霉素等。
❖ PK/PD评价指标：T＞MIC
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一、抗菌药物根据PK/PD特点分类
3、时间依赖性且后效应（PAE）较长的抗菌药物
❖ 由于PAE较长，给药间隔时间可以适当延长，也可通 过增加给药剂量来提高PK/PD。
❖ 体液和组织中的药物浓度又与血药浓度呈平行关系。 ➢ 因此，传统上对抗菌药物治疗的药效参数指标主要以MIC（最
低抑菌浓度）、MBC（最低杀菌浓度）等为指导。
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第一节 抗菌药物PK/PD与双向个体化给药
药物 人体
致病菌
❖ 双向个体化给药（dual individualization）就是将 药物的药代动力学和药效学参数整合起来进行给药 方案设计的方法。
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第三节 头孢菌素类的药物代谢动力学
头孢菌素类（cephalosporins）属于β-内酰胺类抗生素。 时间依赖性
PK/PD参数：T＞MIC
➢ 第一代：头孢唑啉、头孢氨苄 ➢ 第二代：头孢呋辛、头孢西丁 ➢ 第三代：头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶 ➢ 第四代：头孢吡肟
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【给药方案优化】
❖ 例：在对头孢唑啉对金黄色葡萄球菌感染的治疗中，当T＞MIC为 55%时（即高于MIC的时间占24小时疗程的55%时），可达到最 大细菌清除率。
❖ 为了获得较好的T ＞MIC，可增加给药次数，以增强临床疗 效。
❖ 注：半衰期长、PAE比较长的此类药物，如头孢曲松，半衰期8.5小 时，再12-24小时中，给药1次就能维持血药浓度，而且治疗效果也不 会降低。

PPI与安慰剂风险对比
100
Mean PRI Day 7 p< 0.0001
80 血小板再活化指数 (PRI)
60
Regimens: OME + Clopid + ASA Placebo + Clopid + ASA
40
20
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
0 奥美拉唑 Placebo

Gilard M et al. J Thromb Haemost 2006;4(11):2508–2509. Gilard M et al. JACC 2008;51:256–260.
Results 1.38% (C), 3.08% (Low PPI), 5.03% (High PPI) 20.8% (C) 29.8% (PPI) Adj OR 1.25*
Juurlink3
13,636 pts
Overall, Adj OR 1.27* PAN: 1.02 (0.7-1.47) Other PPI Adj OR 1.4*
Cumulative Risk of All-Cause Mortality and Recurrent ACS Among Patients Taking
Clopidogrel After Hospital Discharge for ACS and Prescribed a PPI at Hospital Discharge or During Follow-up (n=5244)
PPI 好心办 坏事
变量分析显示，合并使用PPI与单独使用氯吡格雷， 前者会增加ACS患者的不良转归（死亡或重新入院） 【校正风险1.25倍，95%可信区间：1.11-1.41】

2. 酶的诱导与酶诱导剂
许多药物,特别是在肝中停留时间长、脂 溶性好的化合物，能够使某些药物代谢 酶过量生成，从而促进其他药物的代谢， 这种现象被称为酶诱导作用。
药酶诱导使酶活性增强。
引起酶诱导的药物称酶诱导剂。
可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐 受性、停药敏化现象、药物相互作用、 遗传差异、个体差异等。
如苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则 因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素 的灭活，从而使双香豆素作用减弱（或 疗效降低）
不少药物可诱导肝药酶的活性增加，从而使药 物的代谢加速，导致药效减弱；
也有些药物可抑制此酶系的活性，使药物的代 谢速率减慢、药效增强、作用时间延长。
就抗癫痫药物来讲，也有许多药物为酶诱导剂， 如卡马西平、巴比妥类、扑咪酮、苯妥英钠、 水合氯醛等，而丙戊酸钠、乙琥胺、安定等为 酶抑制剂。
药物代谢的目的是增加药物极性；便于药 物从肾脏排泄；
有些药物本身极性已经足够，则在体内不 发生代谢，或仅发生部分代谢，以原形排 出体外；
另有少量药物发生代谢后，极性反而降低。
药物代谢与药效
1. 代谢使药物失去活性（灭活）； 2. 代谢使药物活性降低； 3. 代谢使药物活性增强（活化）； 4. 代谢使药物药理作用激活（前体药物）； 5. 代谢产生毒性代谢物
（二）酯键水解酶
羧酸酯酶和胆碱酯酶是人体最重要的 酯键水解酶系。羧酸酯酶在肝脏、肠 道和肾中表达，胆碱酯酶在血中含量 很高
四、转移酶及其分布
原形药物或I相反应生成的代谢产物结 构中的极性基团（羟基、氨基、硝基、 羧基等）和体内一些内源性物质发生结 合生成各种结合物的过程称为结合反应。 结合反应生成的代谢物常常没有活性， 且极性较大而易于从体内排出。常见