抗代谢药物课件
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第二节 抗代谢药物
Antimetabolic Agents
抗代谢药物课件
本节要求
• 掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体内代 谢及及用途。
• 熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理 • 熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构及应
用。 • 了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。
抗代谢药物课件
抗代谢物的定义：
• 发现5－FU抗肿瘤作用最好
✓F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物的体 积与原化合物几乎相等
✓加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 ✓分子水平代替正常代谢物 ✓是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
抗代谢药物课件
作用机制：
• 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 • 5－FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱
✓又称代谢拮抗剂（Metabolism antagonists） ✓它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结
构类似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗， 导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制 ✓代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗 病毒药物的研究等领域 ✓在某些情况下抗代谢物专指抑制DNA生物合成的抗 肿瘤化疗药物
N FH
NH2
O
O
OH
F
抗代谢药物课件
性质：
3、F化物的鉴别：
O
✓强氧化剂重铬酸钾的硫酸 溶液，微热，生成HF
HN
F
✓使玻璃表面受到腐蚀。
ON H
抗代谢药物课件
药物设计思路
O
HN
H
O
HN
F
ON H
• 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快
ON H
• 用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶 衍生物
抗代谢药物课件
一、嘧啶拮抗物（primidine antimetabolites）
尿嘧啶衍生物：
O
HN
F
ON H
氟 尿 嘧 啶 5－ FU
O
HN
F
ON
O
N H
卡莫氟
O
HN
F
ON
O
O N
F
ON
O 替加氟
O 双呋氟尿嘧啶
O
HN
F
ON O
OH OH 去 氧 氟 尿 苷
抗代谢药物课件
胞嘧啶衍生物:
O HN C21H43 N
功能的生物大分子，阻断核酸的生物合成，导致肿 瘤细胞丧失功能———死亡 ➢大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而 得
抗代谢药物课件
抗代谢物的设计指导原理：
➢代谢拮抗理论 ➢生物电子等排体理论
利用生物电子等排原理 ✓以F或CH3代替H ✓S或CH2代替O ✓NH2或SH代替OH等
抗代谢药物课件
结构基础：烯键
HN
F
（1）与NaHSO3反应
ON H
✓在亚硫酸钠水溶液中较不稳定
✓生成加成产物
✓若在强碱中，则开环
（2）与溴试液反应：（溴水褪色）
抗代谢药物课件
与NaHSO3反应：
O
O
HN ON
H
F + HSO3
HN ON
H
F H HSO3
O
HN
O
N H
HSO3
O SO3 O
O
N FH
NH2
O
O
O
O
HN
F
ON H
• 化学名
✓5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮
✓ 5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
抗代谢药物课件
结构特征：
✓用F取代尿嘧啶中的氢原子(电子等排体）。
O
HN
H
ON H
O
HN
F
ON H
抗代谢药物课件
性质：
1、空气和水溶液中都非常稳定
O
2、加成反应
抗代谢药物课件
临床应用
• 抗代谢药物的抗瘤谱比较窄 • 相对于烷化剂
• 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也 有效
• 作用点各异，交叉耐药性相对较少
抗代谢药物课件
抗代谢物的特点
➢抗代谢药的化学结构与代谢物很相似 ➢可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能 ➢或作为伪代谢物掺入DNA或RNA 中，形成假的无
氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计
O
HN
H
ON H
OH
N
N
N
N H
SH
N
N
N
N H
O HN F
ON H
OH N H2N N
OH
N
N
N
H
H
N
叶酸 Folic Acid
COOH COOH
NH2
N
N
N
H2N N N
CH3
O H COOH
N
COOH
H
抗代谢药物课件
药物分类：
✓嘧啶拮抗物 ✓嘌呤拮抗物 ✓叶酸拮抗物
抗代谢药物课件
发展
• 结构改造的目的
➢降低毒性，提高疗效
• 在分子中的N1部位修饰。
O
HN
F
ON
O 替加氟
O
HN
F
ON
O
N H
卡莫氟
O
O N
F
ON
O 双呋氟尿嘧啶
O
HN
F
C HO3 O N
去氧氟尿苷 OH OH
抗代谢药物课件
胞嘧啶衍生物：
NH2 N
NH2 NN
ON HO OH
O
ON HO OH
O
NO HO
O
OH 依 诺 他 滨
OH 阿 糖 胞 苷
NH
N
ON HO
O
OH OH 氮 杂 胞 苷
O HN C15H31 N
ON HO OH
O
OH 环 胞 苷
OH 棕 榈 酰 阿 糖 胞 苷
抗代谢药物课件
氟尿嘧啶
• Fluorouracil
• 结构
抗代谢药物课件
抗代谢抗肿瘤药物
一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作 用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤
通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其Biblioteka Baidu能 丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成
由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢 物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性
NN OOH HN HN F O N NuEnz dR P
H
O
H2N N N
HN F
N N
O N NuEnz
OH N
dR P
O Glu
O
O Glu
HN NuEnZ
ON
TS
dR P
X
FUDRP H
H2N N N
抗代谢药物课件
NN OH H HN
O Glu
用途：
实体肿瘤的首选药 缺点：毒性较大 • 可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用
同时也不可避免地带来一定的毒副作用
抗代谢药物课件
• 了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是利 用代谢拮抗原理进行药物设计的基础
抗代谢药物课件
抗代谢药物
• 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 • 40%左右
• 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 • 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代
谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 • 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也 呈现一定的毒性
氧核苷酸（FUDRP)，与TS结合，再与辅酶5,10 －次甲基四氢叶酸作用 • 由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶 脱氧核苷酸（TDRP），使TS失活。 • 从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。
抗代谢药物课件
作用机制：
O HN F
+NuEnZ ON
dR P FUDRP TS
H H2N N N
Antimetabolic Agents
抗代谢药物课件
本节要求
• 掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体内代 谢及及用途。
• 熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理 • 熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构及应
用。 • 了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。
抗代谢药物课件
抗代谢物的定义：
• 发现5－FU抗肿瘤作用最好
✓F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物的体 积与原化合物几乎相等
✓加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 ✓分子水平代替正常代谢物 ✓是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
抗代谢药物课件
作用机制：
• 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 • 5－FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱
✓又称代谢拮抗剂（Metabolism antagonists） ✓它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结
构类似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗， 导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制 ✓代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗 病毒药物的研究等领域 ✓在某些情况下抗代谢物专指抑制DNA生物合成的抗 肿瘤化疗药物
N FH
NH2
O
O
OH
F
抗代谢药物课件
性质：
3、F化物的鉴别：
O
✓强氧化剂重铬酸钾的硫酸 溶液，微热，生成HF
HN
F
✓使玻璃表面受到腐蚀。
ON H
抗代谢药物课件
药物设计思路
O
HN
H
O
HN
F
ON H
• 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快
ON H
• 用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶 衍生物
抗代谢药物课件
一、嘧啶拮抗物（primidine antimetabolites）
尿嘧啶衍生物：
O
HN
F
ON H
氟 尿 嘧 啶 5－ FU
O
HN
F
ON
O
N H
卡莫氟
O
HN
F
ON
O
O N
F
ON
O 替加氟
O 双呋氟尿嘧啶
O
HN
F
ON O
OH OH 去 氧 氟 尿 苷
抗代谢药物课件
胞嘧啶衍生物:
O HN C21H43 N
功能的生物大分子，阻断核酸的生物合成，导致肿 瘤细胞丧失功能———死亡 ➢大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而 得
抗代谢药物课件
抗代谢物的设计指导原理：
➢代谢拮抗理论 ➢生物电子等排体理论
利用生物电子等排原理 ✓以F或CH3代替H ✓S或CH2代替O ✓NH2或SH代替OH等
抗代谢药物课件
结构基础：烯键
HN
F
（1）与NaHSO3反应
ON H
✓在亚硫酸钠水溶液中较不稳定
✓生成加成产物
✓若在强碱中，则开环
（2）与溴试液反应：（溴水褪色）
抗代谢药物课件
与NaHSO3反应：
O
O
HN ON
H
F + HSO3
HN ON
H
F H HSO3
O
HN
O
N H
HSO3
O SO3 O
O
N FH
NH2
O
O
O
O
HN
F
ON H
• 化学名
✓5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮
✓ 5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
抗代谢药物课件
结构特征：
✓用F取代尿嘧啶中的氢原子(电子等排体）。
O
HN
H
ON H
O
HN
F
ON H
抗代谢药物课件
性质：
1、空气和水溶液中都非常稳定
O
2、加成反应
抗代谢药物课件
临床应用
• 抗代谢药物的抗瘤谱比较窄 • 相对于烷化剂
• 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也 有效
• 作用点各异，交叉耐药性相对较少
抗代谢药物课件
抗代谢物的特点
➢抗代谢药的化学结构与代谢物很相似 ➢可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能 ➢或作为伪代谢物掺入DNA或RNA 中，形成假的无
氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计
O
HN
H
ON H
OH
N
N
N
N H
SH
N
N
N
N H
O HN F
ON H
OH N H2N N
OH
N
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N
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H
N
叶酸 Folic Acid
COOH COOH
NH2
N
N
N
H2N N N
CH3
O H COOH
N
COOH
H
抗代谢药物课件
药物分类：
✓嘧啶拮抗物 ✓嘌呤拮抗物 ✓叶酸拮抗物
抗代谢药物课件
发展
• 结构改造的目的
➢降低毒性，提高疗效
• 在分子中的N1部位修饰。
O
HN
F
ON
O 替加氟
O
HN
F
ON
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N H
卡莫氟
O
O N
F
ON
O 双呋氟尿嘧啶
O
HN
F
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去氧氟尿苷 OH OH
抗代谢药物课件
胞嘧啶衍生物：
NH2 N
NH2 NN
ON HO OH
O
ON HO OH
O
NO HO
O
OH 依 诺 他 滨
OH 阿 糖 胞 苷
NH
N
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O
OH OH 氮 杂 胞 苷
O HN C15H31 N
ON HO OH
O
OH 环 胞 苷
OH 棕 榈 酰 阿 糖 胞 苷
抗代谢药物课件
氟尿嘧啶
• Fluorouracil
• 结构
抗代谢药物课件
抗代谢抗肿瘤药物
一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作 用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤
通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其Biblioteka Baidu能 丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成
由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢 物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性
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H2N N N
抗代谢药物课件
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用途：
实体肿瘤的首选药 缺点：毒性较大 • 可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用
同时也不可避免地带来一定的毒副作用
抗代谢药物课件
• 了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是利 用代谢拮抗原理进行药物设计的基础
抗代谢药物课件
抗代谢药物
• 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 • 40%左右
• 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 • 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代
谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 • 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也 呈现一定的毒性
氧核苷酸（FUDRP)，与TS结合，再与辅酶5,10 －次甲基四氢叶酸作用 • 由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶 脱氧核苷酸（TDRP），使TS失活。 • 从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。
抗代谢药物课件
作用机制：
O HN F
+NuEnZ ON
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H H2N N N