抗代谢药ppt课件

叶酸拮抗剂
叶酸缺乏，白细胞减少 设计叶酸拮抗剂治疗白血病
叶酸代谢过程及拮抗剂作用靶点
二氢叶酸 还原酶
叶酸
二氢叶酸
四氢叶酸
辅酶F
叶酸全合成类似物 小分子拮抗剂
甲氨喋呤（MTX)
R N H2N N N N N R' O N H COOH COOH
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
R OH NH2 NH2
R' H H CH3
叶酸4-位用NH2取代，10位多一甲基，增加对二氢 叶酸还原酶亲和力 在强酸性条件下不稳定
抗代谢药
1.抗代谢物的结构有什么特 点. 2.以5-FU为代表说明抗代谢 物结构的设计原理及抗肿瘤作 用机制.
概述
抗代谢药物是一类干扰细胞正常代谢过程的 药物，导致肿瘤细胞死亡。 -干扰DNA的合成（包括合成过程中所需的叶 酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径） -抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径
ClCH2COOC2H5
[ OHC
CH
COOC2H5 ]
CH3ONa
结构改造
O
O HN O N H F
HN
F
1
N1修饰
O CH3 O
N
◆尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转 化为5-FU
OH OH
◆具选择性
去氧氟尿苷 5-FU的前药，毒性降低
嘧啶拮抗剂
胞嘧啶类抗代谢物—盐酸阿糖胞苷
设计思想
O HN O N H
S N N SO3Na N 2H2O N Na
特点：增加水溶性 可在肿瘤细胞中被巯基化合物和酸性介质分 解，释放出6-MP(前药)，选择性提高 显效快，毒性低。
巯鸟嘌呤 6-TG
OH N H2N N N N H
H2N N N SH N N H
鸟嘌呤
选择性作用于S期 细胞周期特异性药物 可与阿糖胞苷合用治疗急性骨髓细胞白血病
抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。 但选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨 髓、消化道粘膜等也呈现毒性。
细胞合成所需的碱基原料
NH2 N
2 3 4 5 6
O HN O N H HN O
O CH3 N H
HO
N
1
胞嘧啶
尿嘧啶
OH
7
胸腺嘧啶
NH2
1 6
N
2
5
N
8
N H2N N
N N H
N
3
4
N9 H
腺嘌呤
分类
嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）拮抗剂 嘌呤类拮抗剂 叶酸类拮抗剂
一、嘧啶拮抗剂
尿嘧啶类抗代谢物—5-FU
O HN O N H F
化学名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮
设计思路
尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快
O HN O N H H
O
电子等排体-X
HN O N H
F •F原子半径
NH2 N HO O N O OH N
HO
依诺他滨 R=-COC21H43 棕榈酰阿糖胞苷 R=-COC15H31
前药，缓慢代谢,作用时间长
HO
氮杂胞苷
二、嘌呤拮抗剂
设计思想
1）腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分 2）次黄嘌呤是合成的重要中间体
NH2 N N N N H H2N N N OH N N H
鸟嘌呤
DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶 RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶
设计原理和作用机制
代谢拮抗原理
将正常代谢物结构作细微变化（ 生物 电子等排体原理），将蒙骗基团引入， 得到代谢拮抗物。 与体内正常的代谢物发生竞争性拮抗 作用，并可与代谢必须的酶相结合，抑 制酶的正常作用
特点
抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药 性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多 数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改 变而得的。
TS（胸腺嘧啶合成酶） O
dR P
5，10-次甲基四氢叶酸
dR P Nu Enz
理化性质
在空气和水溶液中稳定 在亚硫酸钠、强碱水溶液中不稳定
5-氟-5，6-二氢-6-磺酸尿嘧啶
6-磺酸尿嘧啶
2-氟-3-脲丙烯酸
氟丙醛酸
合成
KF CH3CONH2 FCH2COOC2H5 HCOOC2H5 CH3ONa NaO C=C H F CH3O CH3OH C NH2 NH CH3O N N OH F HCl HN O N H COOC2H5 F O F
HO N N
NH2 HCl
NH2
N HO O N O OH
HO
作用机制与代谢
转化为三磷酸阿糖胞苷起效 抑制DNA多聚酶 适应症：急性粒细胞白血病 特点：易失活，需连续静脉滴注
NH2 N O HO O N OH HCl
胞嘧啶脱氨酶
尿嘧啶阿糖胞苷
无活性
OH
盐酸阿糖胞苷
结构改造
NHR N HO O N O OH
HO N N OH N N H
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
巯嘌呤 mercaptopurine（6-MP)
SH N N N H2O N H
OH N N N N H
黄嘌呤
缺点：耐药性，水溶性差，显效较慢。 临床应用：可用于各种急性白血病的治疗，对绒 毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
结构改造
磺巯嘌呤钠(溶癌呤)
•氟化物体积 •C-F键
抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药
作用机制
O HN O NH F HN O H H2 N N OH N N N N O Glu H2N N O OH HN O N F Nu Enz N H N N HN O Glu N dR P O F
+
O Nu -Enz HN N
-
F Nu-Enz
叶酸 氨基蝶呤 甲氨蝶呤
学习要求
熟悉抗代谢药物的设计原理及作用机 理 掌握药物：氟尿嘧啶 熟悉药物：巯嘌呤 盐酸阿糖胞苷 甲氨喋呤
谢谢大家