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抗代谢药ppt课件

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抗代谢药物课件

抗代谢药物课件

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2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷
• 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑 制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。
• 治疗急性粒细胞白血病。 • 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。
胞嘧啶
盐酸阿糖胞苷
吉西他滨
• 尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排 原理，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物，其中 以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。
• 电子等排体 ：电子等排体是指外层电子数目相等的原
子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团， 例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是 电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
黄嘌呤
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• 溶癌呤(磺巯嘌呤钠)
– 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解 为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。
– 用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。
•6-巯基嘌呤ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ-S-磺酸钠
巯鸟嘌呤
鸟嘌呤
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喷司他汀(喷妥司汀)
• 对腺苷酸脱氨酶(ADA) 有强烈抑制作用；
• 可抑制RNA的合成，加 剧DNA的损害；
• 主要用于白血病的治疗。
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培美曲塞 PPT课件

培美曲塞 PPT课件

JMEI N=571
JMEI 多西紫杉醇 vs. 培美曲塞
分层
ECOG PS 0/1 vs. 2 随
分期 III vs. IV
曾化疗次数
对化疗的最佳缓解率 机
上次化疗距今时间
原先含铂方案
原先含紫杉类药物
半胱氨酸水平
化
不同的研究中心
培美曲塞
500 mg/m2 IV q3 w (n=283) 叶酸 350-1,000 µg d VB12 1,000 µg q 9 weeks 地塞米松 4mg bid d-1,0.+1
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
患者特征 I
中位年龄(范围) 性别: 男/女
评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好
NSCLC 二线化疗疗效比较
研究
治疗
TAX 317
多西紫杉醇 75 mg/m2 多西紫杉醇 100 mg/m2
TAX 320 多西紫杉醇 75 mg/m2 多西紫杉醇 100 mg/m2
JMEI 多西紫杉醇 75 mg/m2
培美曲塞 500mg/m2
有效率
培美曲塞临床应用进展
主要内容
培美曲塞概述 培美曲塞在NSCLC一线用药 培美曲塞在NSCLC二线用药 培美曲塞对NSCLC维持治疗
培美曲塞概述
培美曲塞(Pemetrexed)
通用化学名 培美曲塞（Pemetrexed），国产品名为 普来乐，抗代谢类抗肿瘤化疗药物
美国FDA批准用于恶性胸膜间皮瘤（2004年2月）和晚 期非小细胞肺癌
培美曲塞对叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷 酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺 核苷酸转甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲 酰转移酶(AICARFT)，可以从多个途径抑制嘧啶和 嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤作用。

抗肿瘤药—抗代谢药物(药物化学课件)

抗肿瘤药—抗代谢药物(药物化学课件)
临床应用：急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎
三、 叶酸拮抗物
叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育 的重要因子，临床上常用于抗贫血。叶酸缺乏时白细 胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。目 前用于临床的，例如甲氨喋呤，主要用于银屑病的治 疗。
OH
N
N
N
H
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
替加氟、双呋氟尿嘧啶、卡莫氟 • 胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷
环胞苷
氟尿嘧啶 5-FU
• 化学结构：
• 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 • 物理性质：白色，略溶于水，可溶解于稀盐酸或
氢氧化钠溶液中，熔点281～284℃。
氟尿嘧啶 5-FU
• 化学性质 ①不饱和双键：遇溴试液可发生加成反应，使溴试液褪色。 ②含氟：显有机氟化物的鉴别反应。 ③在空气及水溶液中非常稳定，但遇强酸或亚硫酸钠，酰亚胺
OH
甲氨喋呤（MTX）
橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。 具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。
甲氨喋呤（MTX）
本品在强酸性溶液中不稳定，酰胺基易水解，生成蝶 呤酸和谷氨酸而失去活性。
甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用于治疗急 性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。为联合化疗方 案中常用的周期特异性药物。
小结
1.嘧啶类抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶的衍生物。 尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶（活性最好，实体瘤首选）
替加氟、双呋氟尿嘧啶、卡莫氟 胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷、环胞苷 2.嘌呤类抗代谢物：巯嘌呤 3.叶酸拮抗物：甲氨蝶呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
黄嘌呤
巯嘌呤 6醇一水合物 • 物理性质： • 黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解。 • 结构：巯基，遇光易变色

药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物

药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物

抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等

抗代谢药物

抗代谢药物
第二节
抗代谢药物 Antimetabolic Agents
抗代谢药物在化学治疗上具有重要位置， 抗代谢药物在化学治疗上具有重要位置，它们与烷 化剂都是肿瘤化疗常用的药物 化疗常用的药物。 化剂都是肿瘤化疗常用的药物。 分子生物学研究揭示：嘧啶、 分子生物学研究揭示：嘧啶、嘌呤和叶酸等类化合物 是合成DNA所必需的物质，此类 原料）物质缺乏，细胞的 所必需的物质， 原料） 是合成 所必需的物质 此类(原料 物质缺乏， 分裂和增殖就会停止，甚至死亡。 分裂和增殖就会停止，甚至死亡。 作用机理—抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物,阻滞 作用机理 抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物 阻滞 抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物 DNA生物合成、结果导致肿瘤细胞功能丧失， 生物合成、 生物合成 结果导致肿瘤细胞功能丧失， 从而抑制了肿瘤的增殖。 从而抑制了肿瘤的增殖。 抗代谢药的结构与这些正常代谢物在结构上很相似， 抗代谢药的结构与这些正常代谢物在结构上很相似，但 它们是假代谢物，当其掺入到生物大分子、 它们是假代谢物，当其掺入到生物大分子、形成无功能的 伪生物大分子时，就达到了干扰细胞正常代谢的目的。 伪生物大分子时，就达到了干扰细胞正常代谢的目的。
结构通式： 四、 结构通式： ①氮芥类 ②亚硝基脲类 ③尿嘧啶类
了解增加抗癌药选择性 降低毒性的方法 增加抗癌药选择性， 的方法。 五. 了解增加抗癌药选择性，降低毒性的方法。并能举一实例 ① 酰化 ② 前药 如： 氮甲。 氮甲。 环磷胺、替加氟等。 如： 环磷胺、替加氟等。
了解抗癌药的发展趋势。 了解抗癌药的发展趋势。
结构改造: 为了减少氟尿嘧啶的副作用， 结构改造 为了减少氟尿嘧啶的副作用，研究了 它的衍生物， 它的衍生物，其中发现不少毒性小治疗效果 好的抗肿瘤药物。 好的抗肿瘤药物。 例如： 替加氟（呋喃脲嘧啶） 例如： 替加氟（呋喃脲嘧啶） （222页） 页 疗效比氟尿嘧啶强2倍 疗效比氟尿嘧啶强 倍， 毒性。 而仅有其 1 / 6毒性。 毒性 另外，在此基础上又研发出胞嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物。 另外，在此基础上又研发出胞嘧啶衍生拮抗剂： 嘌呤类拮抗剂： 6-MP （224） 叶酸类拮抗剂： 甲氨蝶呤（225） 叶酸类拮抗剂： 甲氨蝶呤

抗肿瘤药—抗代谢药物(药物化学课件)

抗肿瘤药—抗代谢药物(药物化学课件)

性状
药品 改良
白色结晶性粉末，无臭，味微甜，易溶于水 和乙醇，不溶于乙醚，遇光易变色
因巯嘌呤存在耐药性，水溶性差，起效慢，故 在巯基上以阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸。 二硫键引入磺酸基，合成具有水溶性的硝黄嘌 呤纳，在体内遇酸或巯基化合物可分解成巯嘌 呤发挥作用
绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎，急性淋巴细胞 临床医 白血病，急性非淋巴白血病，满性粒细胞白
O
F HN
O
N
O
O
F HN
O
N
CONHC6H13
尿嘧啶
替加氟
卡莫氟
典型药物：氟尿嘧啶
1
O
F
HN
2
ON H
3
性状： 为白色或结晶粉末。在水中略溶， 乙醇中微溶，氯仿中几乎不溶解， 在稀盐酸或氢氧化钠中溶解
临床应用： 绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎，结 肠癌，乳腺癌，胃癌
副作用： 严重的消化道反应，骨髓抑制
抗代谢药物
抗代谢药物
• 干扰正常代谢反应的物质是抗代谢药物。在体内通过抑制生物合成酶或渗 入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧 失功能而死亡。
抗代谢药物总类
1 嘧啶类抗代谢药物 2 嘌呤类抗代谢药物 3 叶酸类抗代谢药物
嘧啶类抗代谢与药物分类
A 尿嘧啶类抗代谢药物
B
胞嘧啶类抗代谢药物
尿嘧啶类抗代谢药物
1 作用原理：【体内正常的嘧啶碱基，其渗入肿瘤组织的 速度比其他嘧啶快，利用生物电子等排原理，以卤原子 代替尿嘧啶5位上的氢原子合成一系列卤代尿嘧啶
2 衍生药物：替加氟 卡莫氟（两者均是氟尿嘧啶的前提 药，在体内转换为氟尿嘧啶发挥作用，降低毒性）
尿嘧啶

抗代谢药物

抗代谢药物

O OH
+
H COOH H2N COOH
甲氨蝶呤的毒性
甲氨蝶呤大剂量引起中毒
可用亚叶酸钙解救 亚叶酸钙—甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸 与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性
H O OH N N N O H COON COOH
N H2N
N CH3
Ca2+ .5H2O
亚叶酸钙
O HN O N H F
O
O H HN O N H F
药物设计思路
O
HN N H
尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快 用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶 衍生物 发现5－FU抗肿瘤作用最好 F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物 的体积与原化合物几乎相等 加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物 是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
抗代谢物的设计指导原理：
代谢拮抗理论 生物电子等排体理论
利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H S或CH2代替O NH2或SH代替OH等
氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计
O HN O N H H HN O N H
OH N N N
O F
OH N N N N H
H2N N
N H
O H COOH N COOH H
第二节
抗代谢药物
Antimetabolic Agents
本节要求
掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体 内代谢及及用途。 熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理 熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构 及应用。 了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。
抗代谢物的定义：

抗肿瘤植物药与抗代谢药ppt课件

抗肿瘤植物药与抗代谢药ppt课件
2、伊立替康的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和迟发性腹泻。 迟发性腹泻定义为给药24 h 后发生的腹泻，可能与其对消化道粘膜上皮 的细胞毒作用，导致小肠吸收水、电解质障碍及小肠液过度分泌有关。 腹泻发生后以大剂量洛哌丁胺进行治疗。
3、拓扑替康最常见的剂量限制性毒性反应为骨髓抑制，主要是中性 粒细胞减少。另有国外口服给药和静脉给药临床研究表明，口服给药的 血液学毒性III- IV级中性粒细胞减少的发生率较静脉给药低，非血液学毒 性呕吐、腹泻、脱发可能较静脉给药多见。
3、长春新碱注入静脉时避免日光直接照射，使用本品可使血 钾、血及尿的尿酸升高（长春地辛亦可致），对诊断造成干扰。
6
2、喜树碱类
药品名称
适应症
用法用量
羟喜树碱
用于原发性肝癌、胃癌、头 颈部癌、膀胱癌及直肠癌。
静脉注射 每次10～30mg，以氯化 钠注射液稀释后静脉注射，每日1次， 每周3次，6～8周为一个疗程，联合 用药本品剂量可适当减少。 膀胱灌注 胸腹腔注射
文献阅读一
抗肿瘤植物药与抗代谢药
1
一、抗肿瘤植物药
2
抗肿瘤植物药分类
分类
来源
药理作用
代表药物
长春碱类
夹竹桃科植物长春花
与微管蛋白结合，阻止微 长春新碱、长春地辛和 管装配，妨碍纺锤体形成 长春瑞滨
喜树碱类
山茱萸目珙桐科乔木 植物喜树
抑制拓扑异构酶Ⅰ，引起 羟喜树碱、伊立替康和
DNA链断裂
拓扑替康
7、多西他赛过敏反应：症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中 止治疗。但发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛 或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。
8、多西他赛对于肝功能有损害的病人，在基线和每个化疗周期前 要检测肝功能。

抗代谢药物,药物化学

抗代谢药物,药物化学
替OH等
常用的抗代谢药物有： • 嘧啶拮抗物 • 嘌呤拮抗物 • 叶酸拮抗物
一、嘧啶拮抗物
1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。 2.生物电子等排原理：以卤原子代替氢原子合成卤 代尿嘧啶衍生物，体内不易分解。 3.代表药物：氟尿嘧啶，阿糖胞苷 4.治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。
一、嘧啶拮抗剂
应用
• 用于各种急性白血病的治疗 • 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效
三、叶酸拮抗物
• 叶酸： • 是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生 长的重要因子，临床用作抗贫血药及孕妇服用预 防畸胎。 • 叶酸拮抗物: • 使四氢叶酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成 • 常用药物： • 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤
– 可用亚叶酸钙解救 • 亚叶酸钙—甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸 – 与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性
H O OH N N N O H COON COOH
N H2N
N CH3
Ca2+ .5H2O
亚叶酸钙
• 临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病，与其 他抗癌药合用可提高疗效。
作用机制
活化为三磷酸阿糖胞苷（ Ara-CTP ），主要作用 于细胞S增殖期发挥抗肿瘤作业 进而抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA 的合成，抑制细胞的生长。
二、嘌呤拮抗物：
典型药物：巯嘌呤
• 结构
N N SH N N H . H2O
抗代谢药物
抗代谢药物的定义 • 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、 嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制 肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途 径，导致肿瘤细胞无法代谢而死亡的抗 肿瘤药物。 • 它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代 谢底物的结构类似物，通过在代谢过程 中与正常代谢物相拮抗，导致代谢过程 的阻断或酶活性的抑制

核苷酸的代谢PPT课件

核苷酸的代谢PPT课件

尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶
胸苷激酶
胸腺嘧啶核苷 + ATP
UMP +ADP TMP +ADP
第三节 核苷酸的分解代谢
一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成尿酸
部位：肝、小肠、肾
核苷酸酶
核苷酸
Pi 核苷
核苷磷酸化酶
1-磷酸核糖 碱基
尿酸的生成
尿酸 （嘌呤分解的终产物）
尿酸的排泄
以钠/钾盐形式从肾排泄， 血尿酸：，男女
碱基
戊糖
戊糖代谢
核苷酸的生物学功用
1. 作为核酸合成的原料 最主要功能 2. 体内能量的利用形式 ATP----主要形式；GTP----蛋白质合成；UTP-
---糖原合成；CTP----磷脂合成
3. 参与信号转导、代谢和生理调节 cAMP, cGMP：信号转导第二信
使; ADP诱导血小板的聚集，导致血栓形成；腺苷调节冠状动脉血流量等。
4. 组成辅酶 NAD，FAD，CoA的组成成分 5. 活化中间代谢物 活化中间代谢物的载体：SAM（S腺苷甲硫氨酸，甲
基的载体）；UDP葡萄糖（合成糖原、糖蛋白的原料）。
6. 参与酶活性的快速调节 变构抑制剂或者变构激活剂 (谷氨酸脱氢酶：
ADP/GDP; ATP/GDP)；在酶的磷酸化修饰中提供磷酸基。
1. 嘌呤核苷酸的抗代谢物
• 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、 氨基酸或叶酸等的类似物。
嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物
6-巯基嘌呤
氮杂丝氨酸等 氨蝶呤
6-巯基鸟嘌呤
氨甲蝶呤等
8-氮杂鸟嘌呤等
• 6-巯基嘌呤的结构
次黄嘌呤 (H)
6-巯基嘌呤 (6-MP)

《抗代谢药》课件

《抗代谢药》课件
随着对肿瘤细胞代谢机制的深入了解，针对特定靶点的新型抗代谢药成为研究热点。这些药物可能对 传统抗代谢药产生耐药性的肿瘤细胞有效。
开发具有多靶点作用的抗代谢药
单一靶点的抗代谢药容易产生耐药性，因此开发具有多靶点作用的抗代谢药是未来的一个研究方向。 这类药物可能同时作用于多个关键代谢酶，从而更有效地抑制肿瘤细胞的生长。
THANKS
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调节信号转导通路
部分抗代谢药可以调节细胞内的信号转导通路， 影响细胞生长、分化、凋亡等过程，从而达到治 疗肿瘤的目的。
抗代谢药的发现与发展
早期的抗代谢药
最早的抗代谢药是磺胺类药物， 用于治疗感染性疾病。随着对代 谢过程和药物作用机制的深入了 解，人们开始探索更多类型的抗 代谢药。
现代抗代谢药的发
展
详细描述
吉西他滨是治疗胰腺癌的常用药物之一，通过静脉注 射给药，可有效控制病情，延长患者的生存期。
卡培他滨治疗乳腺癌
要点一
总结词
卡培他滨是一种口服的抗代谢药物，通过抑制DNA和RNA 的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。
要点二
详细描述
卡培他滨是治疗乳腺癌的常用药物之一，尤其适用于激素 受体阳性的乳腺癌患者。通过口服给药，可有效控制病情 ，提高患者的生存率和生活质量。
抗代谢药
CONTENTS 目录
• 抗代谢药简介 • 抗代谢药在肿瘤治疗中的应用 • 抗代谢药的副作用与应对措施 • 抗代谢药的未来发展与研究方向 • 抗代谢药的临床应用实例
CHAPTER 01
抗代谢药简介
定义与分类
定义
抗代谢药是一类通过干扰或阻止代谢 过程的药物，主要用于治疗肿瘤、感 染性疾病和代谢性疾病等。
针对肾功能损害

抗代谢药ppt课件

抗代谢药ppt课件
HO N N
NH2 HCl
NH2
N HO O N O OH
HO
作用机制与代谢
转化为三磷酸阿糖胞苷起效 抑制DNA多聚酶 适应症：急性粒细胞白血病 特点：易失活，需连续静脉滴注
NH2 N O HO O N OH HCl
胞嘧啶脱氨酶
尿嘧啶阿糖胞苷
无活性
OH
盐酸阿糖胞苷
结构改造
NHR N HO O N O OH
鸟嘌呤
DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶 RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶
设计原理和作用机制
代谢拮抗原理
将正常代谢物结构作细微变化（ 生物 电子等排体原理），将蒙骗基团引入， 得到代谢拮抗物。 与体内正常的代谢物发生竞争性拮抗 作用，并可与代谢必须的酶相结合，抑 制酶的正常作用
特点
抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药 性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多 数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改 变而得的。
ClCH2COOC2H5
[ OHC
CH
COOC2H5 ]
CH3ONa
结构改造
O
O HN O N H F
HN
F
1
N1修饰
O CH3 O
N
◆尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转 化为5-FU
OH OH
◆具选择性
去氧氟尿苷 5-FU的前药，毒性降低
嘧啶拮抗剂
胞嘧啶类抗代谢物—盐酸阿糖胞苷
设计思想
O HN O N H
HO N N OH N N H
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
巯嘌呤 mercaptopurine（6-MP)
SH N N N H2O N H
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S N N SO3Na N 2H2O N Na
特点：增加水溶性 可在肿瘤细胞中被巯基化合物和酸性介质分 解，释放出6-MP(前药)，选择性提高 显效快，毒性低。
巯鸟N N N SH N N H
鸟嘌呤
选择性作用于S期 细胞周期特异性药物 可与阿糖胞苷合用治疗急性骨髓细胞白血病
抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。 但选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨 髓、消化道粘膜等也呈现毒性。
细胞合成所需的碱基原料
NH2 N
2 3 4 5 6
O HN O N H HN O
O CH3 N H
HO
N
1
胞嘧啶
尿嘧啶
OH
7
胸腺嘧啶
NH2
1 6
N
2
5
N
8
N H2N N
N N H
N
3
4
N9 H
腺嘌呤
TS（胸腺嘧啶合成酶） O
dR P
5，10-次甲基四氢叶酸
dR P Nu Enz
理化性质
在空气和水溶液中稳定 在亚硫酸钠、强碱水溶液中不稳定
5-氟-5，6-二氢-6-磺酸尿嘧啶
6-磺酸尿嘧啶
2-氟-3-脲丙烯酸
氟丙醛酸
合成
KF CH3CONH2 FCH2COOC2H5 HCOOC2H5 CH3ONa NaO C=C H F CH3O CH3OH C NH2 NH CH3O N N OH F HCl HN O N H COOC2H5 F O F
ClCH2COOC2H5
[ OHC
CH
COOC2H5 ]
CH3ONa
结构改造
O
O HN O N H F
HN
F
1
N1修饰
O CH3 O
N
◆尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转 化为5-FU
OH OH
◆具选择性
去氧氟尿苷 5-FU的前药，毒性降低
嘧啶拮抗剂
胞嘧啶类抗代谢物—盐酸阿糖胞苷
设计思想
O HN O N H
HO N N
NH2 HCl
NH2
N HO O N O OH
HO
作用机制与代谢
转化为三磷酸阿糖胞苷起效 抑制DNA多聚酶 适应症：急性粒细胞白血病 特点：易失活，需连续静脉滴注
NH2 N O HO O N OH HCl
胞嘧啶脱氨酶
尿嘧啶阿糖胞苷
无活性
OH
盐酸阿糖胞苷
结构改造
NHR N HO O N O OH
叶酸 氨基蝶呤 甲氨蝶呤
学习要求
熟悉抗代谢药物的设计原理及作用机 理 掌握药物：氟尿嘧啶 熟悉药物：巯嘌呤 盐酸阿糖胞苷 甲氨喋呤
谢谢大家
叶酸拮抗剂
叶酸缺乏，白细胞减少 设计叶酸拮抗剂治疗白血病
叶酸代谢过程及拮抗剂作用靶点
二氢叶酸 还原酶
叶酸
二氢叶酸
四氢叶酸
辅酶F
叶酸全合成类似物 小分子拮抗剂
甲氨喋呤（MTX)
R N H2N N N N N R' O N H COOH COOH
R OH NH2 NH2
R' H H CH3
叶酸4-位用NH2取代，10位多一甲基，增加对二氢 叶酸还原酶亲和力 在强酸性条件下不稳定
鸟嘌呤
DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶 RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶
设计原理和作用机制
代谢拮抗原理
将正常代谢物结构作细微变化（ 生物 电子等排体原理），将蒙骗基团引入， 得到代谢拮抗物。 与体内正常的代谢物发生竞争性拮抗 作用，并可与代谢必须的酶相结合，抑 制酶的正常作用
特点
抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药 性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多 数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改 变而得的。
•氟化物体积 •C-F键
抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药
作用机制
O HN O NH F HN O H H2 N N OH N N N N O Glu H2N N O OH HN O N F Nu Enz N H N N HN O Glu N dR P O F
+
O Nu -Enz HN N
-
F Nu-Enz
抗代谢药
1.抗代谢物的结构有什么特 点. 2.以5-FU为代表说明抗代谢 物结构的设计原理及抗肿瘤作 用机制.
概述
抗代谢药物是一类干扰细胞正常代谢过程的 药物，导致肿瘤细胞死亡。 -干扰DNA的合成（包括合成过程中所需的叶 酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径） -抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径
NH2 N HO O N O OH N
HO
依诺他滨 R=-COC21H43 棕榈酰阿糖胞苷 R=-COC15H31
前药，缓慢代谢,作用时间长
HO
氮杂胞苷
二、嘌呤拮抗剂
设计思想
1）腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分 2）次黄嘌呤是合成的重要中间体
NH2 N N N N H H2N N N OH N N H
分类
嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）拮抗剂 嘌呤类拮抗剂 叶酸类拮抗剂
一、嘧啶拮抗剂
尿嘧啶类抗代谢物—5-FU
O HN O N H F
化学名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮
设计思路
尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快
O HN O N H H
O
电子等排体-X
HN O N H
F •F原子半径
HO N N OH N N H
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
巯嘌呤 mercaptopurine（6-MP)
SH N N N H2O N H
OH N N N N H
黄嘌呤
缺点：耐药性，水溶性差，显效较慢。 临床应用：可用于各种急性白血病的治疗，对绒 毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
结构改造
磺巯嘌呤钠(溶癌呤)