第二节抗代谢药物 PPT课件

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2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷
• 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑 制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。
• 治疗急性粒细胞白血病。 • 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。
胞嘧啶
盐酸阿糖胞苷
吉西他滨
• 尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排 原理，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物，其中 以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。
• 电子等排体 ：电子等排体是指外层电子数目相等的原
子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团， 例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是 电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
黄嘌呤
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• 溶癌呤(磺巯嘌呤钠)
– 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解 为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。
– 用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。
•6-巯基嘌呤ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ-S-磺酸钠
巯鸟嘌呤
鸟嘌呤
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喷司他汀(喷妥司汀)
• 对腺苷酸脱氨酶(ADA) 有强烈抑制作用；
• 可抑制RNA的合成，加 剧DNA的损害；
• 主要用于白血病的治疗。
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• 该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化 合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结 构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的 代谢。
•药物代谢(2)
•29
HO
HO S
O
OO
OH H N
H3C
CH3 CH3
沙丁胺醇硫酸酯
HO HO O
S OO
OH H N
CH3 CH3
异丙肾上腺素硫酸酯
•药物代谢(2)
第一节 官能团化反应 (functionalization Reaction)
主要反应类型：
1
氧化作用
（Oxidation) 主要
2
还原作用
(Reduction)
3
水解作用
(Hydrolysis)
•药物代谢(2)
•3
一、 氧化作用
很多药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催 化。
此酶系含有三种功能成分：黄素蛋白类的NADPH、 细胞色素P450还原酶、血红蛋白类的细胞色素P450及 脂质。
• N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大， 故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族 的人群中有较大差异。
•药物代谢(2)
•35
六、甲基化结合（Methylation）
甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿茶 酚胺的灭活起着重大的作用。
药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基 化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基 化转移酶催化下进行。如在镁离子和儿茶酚-3O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚 结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基 转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙 醇胺类甲基化。
N-酰基转移酶
RCO-NHR' + CoASH

抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等

第二节
抗代谢药物 Antimetabolic Agents
抗代谢药物在化学治疗上具有重要位置， 抗代谢药物在化学治疗上具有重要位置，它们与烷 化剂都是肿瘤化疗常用的药物 化疗常用的药物。 化剂都是肿瘤化疗常用的药物。 分子生物学研究揭示：嘧啶、 分子生物学研究揭示：嘧啶、嘌呤和叶酸等类化合物 是合成DNA所必需的物质，此类 原料）物质缺乏，细胞的 所必需的物质， 原料） 是合成 所必需的物质 此类(原料 物质缺乏， 分裂和增殖就会停止，甚至死亡。 分裂和增殖就会停止，甚至死亡。 作用机理—抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物,阻滞 作用机理 抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物 阻滞 抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物 DNA生物合成、结果导致肿瘤细胞功能丧失， 生物合成、 生物合成 结果导致肿瘤细胞功能丧失， 从而抑制了肿瘤的增殖。 从而抑制了肿瘤的增殖。 抗代谢药的结构与这些正常代谢物在结构上很相似， 抗代谢药的结构与这些正常代谢物在结构上很相似，但 它们是假代谢物，当其掺入到生物大分子、 它们是假代谢物，当其掺入到生物大分子、形成无功能的 伪生物大分子时，就达到了干扰细胞正常代谢的目的。 伪生物大分子时，就达到了干扰细胞正常代谢的目的。
结构通式： 四、 结构通式： ①氮芥类 ②亚硝基脲类 ③尿嘧啶类
了解增加抗癌药选择性 降低毒性的方法 增加抗癌药选择性， 的方法。 五. 了解增加抗癌药选择性，降低毒性的方法。并能举一实例 ① 酰化 ② 前药 如： 氮甲。 氮甲。 环磷胺、替加氟等。 如： 环磷胺、替加氟等。
了解抗癌药的发展趋势。 了解抗癌药的发展趋势。
结构改造: 为了减少氟尿嘧啶的副作用， 结构改造 为了减少氟尿嘧啶的副作用，研究了 它的衍生物， 它的衍生物，其中发现不少毒性小治疗效果 好的抗肿瘤药物。 好的抗肿瘤药物。 例如： 替加氟（呋喃脲嘧啶） 例如： 替加氟（呋喃脲嘧啶） （222页） 页 疗效比氟尿嘧啶强2倍 疗效比氟尿嘧啶强 倍， 毒性。 而仅有其 1 / 6毒性。 毒性 另外，在此基础上又研发出胞嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物。 另外，在此基础上又研发出胞嘧啶衍生拮抗剂： 嘌呤类拮抗剂： 6-MP （224） 叶酸类拮抗剂： 甲氨蝶呤（225） 叶酸类拮抗剂： 甲氨蝶呤

一、葡萄糖醛酸的结合
• 和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解 离的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。
• 葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-的 葡萄糖醛酸苷化。
第35页/共45页
二、硫酸酯化结合
• 硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出 体外。
• 如降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成S-（）-代谢 物为主。
第27页/共45页
• （二）硝基的还原 还原生成芳香氨基。
还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生 细胞毒。
第28页/共45页
• （三）偶氮基的还原
• 偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。
例如，氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成磺胺 吡啶和5-氨基水杨酸。后两者均有抗菌作用。
第22页/共45页
（五）含硫化合物的氧化
• 含硫原子的药物较少，主要经历三个 氧化代谢反应：
• S-脱烷基
• 氧化脱硫
• S-的氧化。
第23页/共45页
• 1、S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，经氧化S-脱烷 基生成巯基和羰基化合物。如6-甲巯嘌呤经氧化代谢脱6-巯嘌呤。
第31页/共45页
第四节 第Ⅱ相的生物转化
• 第Ⅱ相生物转化又称结合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛 酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。
• 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
第32页/共45页
• 结合反应分两步
• 2、N-氧化反应：胺类药物在体内氧化生成稳定的 N-氧化物，主要以叔胺和含氮芳杂环居多，伯胺和 仲胺比较少。

2、伊立替康的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和迟发性腹泻。 迟发性腹泻定义为给药24 h 后发生的腹泻，可能与其对消化道粘膜上皮 的细胞毒作用，导致小肠吸收水、电解质障碍及小肠液过度分泌有关。 腹泻发生后以大剂量洛哌丁胺进行治疗。
3、拓扑替康最常见的剂量限制性毒性反应为骨髓抑制，主要是中性 粒细胞减少。另有国外口服给药和静脉给药临床研究表明，口服给药的 血液学毒性III- IV级中性粒细胞减少的发生率较静脉给药低，非血液学毒 性呕吐、腹泻、脱发可能较静脉给药多见。
3、长春新碱注入静脉时避免日光直接照射，使用本品可使血 钾、血及尿的尿酸升高（长春地辛亦可致），对诊断造成干扰。
6
2、喜树碱类
药品名称
适应症
用法用量
羟喜树碱
用于原发性肝癌、胃癌、头 颈部癌、膀胱癌及直肠癌。
静脉注射 每次10～30mg，以氯化 钠注射液稀释后静脉注射，每日1次， 每周3次，6～8周为一个疗程，联合 用药本品剂量可适当减少。 膀胱灌注 胸腹腔注射
文献阅读一
抗肿瘤植物药与抗代谢药
1
一、抗肿瘤植物药
2
抗肿瘤植物药分类
分类
来源
药理作用
代表药物
长春碱类
夹竹桃科植物长春花
与微管蛋白结合，阻止微 长春新碱、长春地辛和 管装配，妨碍纺锤体形成 长春瑞滨
喜树碱类
山茱萸目珙桐科乔木 植物喜树
抑制拓扑异构酶Ⅰ，引起 羟喜树碱、伊立替康和
DNA链断裂
拓扑替康
7、多西他赛过敏反应：症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中 止治疗。但发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛 或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。
8、多西他赛对于肝功能有损害的病人，在基线和每个化疗周期前 要检测肝功能。

还原反应
水解反应
第21页，幻灯片共36页
一、氧化反应（Oxidation）
在药物的环系结构或脂链结构的碳上形成羟基或羧基，在氮、氧、硫
原子上脱烃基或形成氮氧化物、硫氧化物。
第22页，幻灯片共36页
1.芳香环的氧化
OH
H
N
O
对位羟基化
C
H2
β受体阻断剂
OH
HO
H
N
O
CH3
C
H2
CH3
第23页，幻灯片共36页
例3
N
S
H
N
H
N
N
HN
CN
西咪替丁
N
HN
S
O
H
N
H
N
N
CN
第33页，幻灯片共36页
4.杂原子（S,N）的氧化
第34页，幻灯片共36页
5.脱氧化
如苯丙胺被氧化（脱氨基）成苯丙酮。
[O]
O
NH2
苯丙胺
苯丙酮
第35页，幻灯片共36页
+
NH3Βιβλιοθήκη 第36页，幻灯片共36页未被完全抑制。反应的结果：使分子中引入或转化成某些极性较大的官能
团，如羟基、羧基、氨基和巯基等。
Ⅱ相(phaseⅡ)反应
是指药物或由第一阶段反应生成的初级代谢物与体内物质的结合反应。结
合反应，使所有的药物完全失活，增加水溶性，变得易于排泄。
第20页，幻灯片共36页
官能团化反应(Ⅰ相代谢反应)
氧化反应
担。
第10页，幻灯片共36页
肝中重要的药物代谢酶
细胞色素P450酶
NADPH辅酶
环氧化物水合酶

替加氟
双呋氟尿嘧啶
巯嘌呤
• Mercaptopurine.H 2O
N
结构和化学名
• 6-嘌呤巯醇一水合物 • Purine-6-thiolmonohydrate
SH
6
1N
5
2
N4 3
H
N7
8 .H 2O
N
9
嘌呤类抗代谢物
作用机理
应用
用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效
溶癌呤
巯鸟嘌呤
甲氨蝶呤
结构和化学名
稳定性
叶酸（ Folic Acid）
作用机理图
叶酸的拮抗剂
叶酸的拮抗剂
甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合
抗癌谱
中毒解救 -亚叶酸钙
小结
END
O HN
F
+ HSO3
O HN
F H
ON H
O
N H
SO3
O
F HN
O
N
H
O
强碱
HN
OHS O 3 O
O
O
O
N H
SO3H
O
O
N
H
H F
N H 2
O F
N H
2-氟-3-脲丙烯酸
N H 2 O
O H
F
氟丙醛酸
作用机理
• 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
– 氟化物的体积与原化合物几乎相等 – C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 – 分子水平代替正常代谢物
O F
HN
ON H
O H
HN
ON H
FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸 TS:胸腺嘧啶合成酶

特点：
胃肠中代谢酶主要催化结合反应，形成硫酸结合 物和葡萄糖醛酸结合物。
药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的F降低。 消化道菌丛产生的酶以分解或还原反应为主。
精品医学
21
举例
特布他林 ：静脉注射后原形药物占尿中总排泄 量的70%~90%，其余为硫酸结合物，而口服 给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排 泄量的70%左右。
精品医学
16
混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制
黄素蛋白
氧化 型
还原型
精品医学
17
非微粒体酶系
在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织 中均有存在。
主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、 水溶性大的药物。
不具备CYP的特点，主要是指一些结合酶（葡 萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。
P450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和 亚家族。凡P450基因表达的氨基酸同源性大于60 ％同一家族，如CYP1，同源性大于70％为同一 亚族，如CYP2D，每亚族中的单个酶则在表达 式后再加上一数字，如CYP2D6。
精品医学
11
细胞色素P450生物学特性（2）
CYP分为三大类：
线粒体CYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负 责催化甾体激素的合成、转化及代谢。
这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。
精品医学
18
举例
酯酶催化各类酯及内酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解 N-乙酰转移酶催化乙酰化反应 丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢 硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上S的甲基化 巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应 儿茶酚O-甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应 组胺N-甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化

用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶 衍生物
发现5－FU抗肿瘤作用最好
✓ F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物 的体积与原化合物几乎相等
✓ 加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解
✓ 分子水平代替正常代谢物
✓ 是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制：
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
O
NO O
OH 依 诺 他 滨
OH OH 氮杂胞苷
O H N C 1 5 H 3 1 N
O N H O O H
O
OH 环胞苷
O H
氟尿嘧啶
Fluorouracil 结构
化学名
✓5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮
✓ 5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
结构特征：
尿嘧啶衍生物：
O
HN
F
ON H
氟尿嘧啶 5－FU
O
HN
F
ON
O
N H
卡莫氟
O
HN
F
ON
O
O N
F
ON
O 替加氟
O
HN
F
O 双呋氟尿嘧啶
ON O
OH OH 去氧氟尿苷
胞嘧啶衍生物:
O H N C 21H 43 N
NH2
N
ON HO OH
HO
O
OH 阿糖胞苷
NH
N
ON HO
O
NH2 NN
ON HO OH
一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作 用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤
通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功 能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成