食管癌及癌前病变中NF—κB p65／p50蛋白的表达

NF -κB 在胃癌中的作用彭文斌综述，张琍审校（南华大学第二附属医院，湖南衡阳421001）【关键词】NF -κB ；螺杆菌，幽门；胃肿瘤；综述文章编号：1009-5519（2012）23-3601-03中图法分类号：R735.2文献标识码：A通讯作者：张琍（E -mail ：hyzhanglig@ ）。

核因子-κB （NF -κB ）作为一种特异性转录因子结合在编码免疫球蛋白kappa 轻链基因的启动子上，其作用与发育、损伤、炎症和肿瘤的发病机制有关。

越来越多的证据表明，NF -κB 与癌症密切相关，在癌症的发生、发展过程中发挥着关键作用[1-2]。

胃癌作为发病机制复杂和多因素致病的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均较高。

目前普遍认为其病因主要是幽门螺杆菌（Helicobacter py -lori ，HP ）所引起，但其确切机制仍未被阐明。

参与免疫反应和炎性反应是NF -κB 的经典作用，显然其在胃癌的发病过程中发挥了关键作用。

深入研究NF -κB 在胃癌发病过程中的作用，有可能为胃癌的化学预防和治疗提供新的策略。

本文对NF -κB 在胃癌发病机制及治疗中的作用作一综述。

1NF -κB 复合物1.1NF -κB 家族成员NF -κB 蛋白家族有5个成员，包括p50（p105）、p52（p100）、p65（RelA ）、c -Rel 和RelB ，分别由NF -κB1、NF -κB2、RELA 、REL 和RELB 基因编码。

以上蛋白都具有N -端Rel 同源性结构域（Rel homology domain ，RHD ），负责同DNA 结合以形成同源或异源二聚物[3-4]。

NF -κB 二聚物结合到靶基因启动子或增强子区域内κB 位点，通过招募辅激活因子和辅抑制因子调节基因转录。

正调节基因表达所需要的转录激活结构域（tran -scr iption activation domain ，TAD ）只存在于p65、c -Rel 和RelB 蛋白中，而缺少TADs 的p50和p52缺乏转录活性，直到与含有TAD 的NF -κB 家族成员或其他蛋白相结合时才能募集辅激活因子激活转录[3]。

NF—κB在TNF诱导凋亡中的作用标签：TNF；NF-κB；凋亡；肿瘤细胞众所周知，TNF可诱导肿瘤细胞发生凋亡。

在这一过程中，NF-κB会被激活，同时还可抑制肿瘤细胞发生的凋亡[1-3]。

细胞可以通过NF-κB这一通路产生抗凋亡效用和起到转导信号的作用。

NF-κB的研究日渐增多，其中在TNF诱导肿瘤细胞发生凋亡的过程中的作用逐渐被重视。

1 NF-κB的定义核转录因子（nuclear transcription factor）是一种能与启动子区的固定核酸序列结合从而激活基因的转录功能的特殊蛋白质。

有一种核蛋白因子，能特异结合免疫球蛋白κ链基因上GGGACTTTCC这一增强子序列，然后促进细胞表达κ轻链，这种蛋白质最早发现于B细胞的核提取物中，所以被称做NF-κB。

目前，将其归为NF-κB/ReL蛋白家族成员，此家族成员目前包括以下几类：（1）p50及其前体p105 （NF-κB1）；（2）p52及其前体p100 （NF-κB2）；（3）C-Rel；（4）P65 （RelA）和（5）RelB。

此家族成员均包含一个氨基末端，包括DNA结合部位、二聚体化部位以及和IκB结合的位点-NLS（nuclear translocation signal），主要负责形成二聚体，与DNA以及抑制蛋白IκB结合，此氨基末端来源非常保守，由300个左右氨基酸组成，称为Rel同源区（rel homology domain，RHD）或NRD（NF-κB/ReL/dorsal），RHD含有的NLS定位序列可以促使活化的NF-κB 进入细胞核而实现本身的功能。

NF-κB二聚体与DNA结合后，可形成一个有活性的结构。

NF-κB/ReL蛋白大家族各成员之间可以形成同源的或异源二聚体，而这些蛋白二聚体不同的组成结构的结合序列也不相同，而且各自具有各自的特性，DNA靶目标的细微不同都可以被NF-κB二聚体的不同形式识别出来，从而使得面对不同的调节对象基因或序列时，NF-κB的不同亚单位形式的表达能力得到相应的保证。

NF-κBNF-κB是一种控制DNA转录的蛋白质复合物。

NF-κB几乎存在于所有动物细胞类型中，并参与机体的炎症反应、免疫应答，能调节细胞凋亡、应激反应。

NF-κB网络由五个家族成员蛋白单体（p65 / RelA，RelB，cRel，p50和p52）组成，它们形成同源二聚体或异二聚体，其差异结合DNA并受两种途径调节：经典的NF-κB必需调节剂（NEMO）依赖性途径和非经典的NEMO非依赖性途径。

NF-κB通路的过度激活，与人类许多疾病相关，如哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、心脏与脑部疾病的炎症等。

此外，改变的NF-κB调节可能涉及其他疾病，如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病和各种各样的人类癌症。

NF-κB通路转导过程NF-κB经典信号通路中，通过IκB蛋白降解释放NF-κB二聚体。

细胞受到胞外刺激后，信号因子与细胞膜上的受体结合，激活IκB激酶（IKK）。

IκB磷酸化后进一步泛素化，进而释放NF-κB二聚体。

NF-κB二聚体经翻译后修饰（磷酸化、乙酰化、糖基化等）激活，并转运入胞核，在核内单独或联合其他转录因子，促进基因的表达。

NF-κB非经典信号通路中，则通过p100到p52的加工处理来激活信号通路。

信号转导通过受体子集（LTβR、CD40和BR3等），激活激酶NIK，进而激活IKKα复合体，IKKα复合体再磷酸化NF-κB2 p100（C端残基）。

磷酸化后的NF-κB2 p100将自身泛素化，再经蛋白酶加工为NF-κB2 p52。

此时，在胞浆中失活的NF-κB2 p100/RelB已激活为NF-κB p52/Rel B 复合体，转运入胞核，诱导目的基因的表达。

NF-κB信号通路图按靶点分类：*HDACRG2833 1215493-56-3 HDAC1 60 nM *NF-κB*IκB/IKK。