中药新药设计性实验（经皮给药系统）
一、实验目的
1、掌握剂型选择的依据，了解药物经皮吸收的机理及影响因素；
2、熟悉不同经皮给药剂型制备成型的一般步骤，明确制备工艺操作要点；
3、熟悉不同经皮给药制剂所用基质种类及制备方法；
4．掌握药物体外透皮实验的操作，熟悉数据的处理方法；
5、了解各经皮给药剂型的常规检查项目和质量评价指标。
二、实验原理
经皮给药制剂是药物通过皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度，实现治疗或预防疾病目的的一类制剂，主要有软膏剂、贴剂、巴布剂、凝胶剂、搽剂等。经皮给药制剂避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，能够维持恒定的血药浓度或药理效应，减少毒副作用。还可以延长作用时间，减少用药次数，增加患者的用药顺应性。
药物的体外透皮实验是经皮给药系统开发的必不可少的研究步骤，它可以预测药物经皮吸收的速度，研究基质、处方组成和吸收促进剂等对药物经皮速度的影响，是药物经皮制剂有效性和安全性的前提保障。药物透皮扩散实验是将剥离的皮肤（或人工膜）夹在水平扩散池(改进的Valia-Chien扩散池，见图1)的两个半池中，角质层面向给药池；将药物置于给药池中，于给定的时间间隔测定皮肤另一侧接受池内的介质中药物浓度，分析药物经皮肤透过的动力学。制剂的经皮通透性测定和评价，一般利用立式扩散池(改进的Franz扩散池，见图2)进行，并依此进行处方筛选和优化。
皮肤由角质层、表皮、真皮、皮下组织等组成。药物置于皮肤表面后向皮肤图2 经皮实验水平扩散池
1.给药池 2.搅拌子 3恒温水浴层 图1 经皮实验立式扩散池
1.给药池 2.皮肤膜 3.接收池4.恒温水浴层5.取口 6.搅拌子
内渗透，通过表皮达到真皮，由于真皮内有丰富的毛细血管，药物能很快吸收进入体循环。因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合所谓“漏槽”条件，药物的浓度接近于零。在体外实验条件下，如果置于皮肤表面的药物浓度保持不变，而接受介质中的药物满足漏槽条件，即接受池中的药物浓度远远小于给药池中的药物浓度。如果以t时刻药物通过皮肤的累积量M对时间作图，则在达到稳态后可以得到一条直线，直线的斜率为药物的稳态流量（稳态经皮吸收速度），为了处理问题的简单化，可以将皮肤看作简单的膜，用Fick’s扩散定律分析药物在皮肤内的透过行为，药物的稳态流量J与皮肤中的药物浓度梯度呈正比，可以用公式1表示。
4、 影响药物经皮吸收的因素
①生理因素
a、皮肤水合作用
B、角质层的厚度，给药部位不同，厚度不同，吸收速度减慢
C、皮肤条件
D、 皮肤的结合作用与代谢作用
②药物的作用：
a、剂量和浓度，剂量小，作用强，半衰期短，频繁给药，常规给药途径不利吸收
B、分子大小及脂溶性
C、药物的PKa及PH，影响药物分子型与离子型的转变
D、TDDS药物浓度
E、熔点及溶解度
③ 剂型因素：给药系统的组成，介质、处方成分、高分子材料基质、PH等。
5、促进药物经皮吸收的方法
① 化学方法：使用少量的通透促进剂，改善皮肤的通透性。通透促进剂指能可逆的改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。
② 物理方法：适用于通透促进剂难以奏效的药物，如多肽类及离子型药物。
A、离子导入法：通过在皮肤上应用适当地直流电，增加能解离的药物分子透过皮肤进入机体的过程。特点：特别适合于离子型和大分子多肽类药物的透皮给药；可以精确地随时调节电流的大小控制释药速率；药物装置体积小，可以制成便携式装置。
B、电致孔导入法：采用瞬时的高电压脉冲电压在角质层脂质双分子层中，形成暂时的、可逆的亲水性孔道，孔道也可能在角化细胞膜上形成，从而增加药物皮肤通透性。优点：采用瞬时高电压脉冲，对皮肤无损伤，形成的孔道是暂时的，可逆的；起效快，无滞后效应；采用脉冲方式给药，有利于实现生物大分子药物的控制给药；脉冲不产生皮肤损伤。
C、超声波导入法：指药物分子在超声波的作用下，通过皮肤进入组织的过程。优点：可避开肝和胃肠道的首过作用；无痛感及感染的可能，应用方便，可望代替传统的注射给药，其药效可延长，安全有效；对于生物大分子药物可以实现脉冲式释药，实现给药的最优化。
D、光机械波法：将激光脉冲打到靶物质，能量转换成机械波，这种光机械波传递至药物溶液并冲击到皮肤上，促进大分子药物的透皮吸收。优点：对表皮和真皮活性组织不构成损害。
E、微粉超音速经皮给药法：由液氦管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速喷口等几部分组成的一种装置，阀门打开后，液氦膨胀，形成高压气流冲破塞膜，将药物微粉高速压入皮肤表层。
经皮给药是药物通过皮肤给药方法的一种新方法，药物应用于皮肤上后，以恒定速度（或接近恒定速度）穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环, 产生全身或局部治疗作用。通常文献上称为经皮治疗系统(transdermal therapeutic system, 简称TTS)或经皮给药系统(transdermal drug delivery system,
TDDS)。经皮给药制剂可以是软膏、硬膏、贴片，还可以是膜剂、涂剂和气雾剂等。经皮给药的新制剂一般是指皮肤贴片（patch），而广义的经皮给药系统可以包括以上这些经皮给药制剂。
下降，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人。
经皮给药系统的研究主要集中于心血管药物、抗组织胺药、平喘药、非甾体抗炎镇痛药和激素类药物，除了已上市的药物之外，正在研究开发的有噻吗洛尔、布拉洛尔、氯苯那敏、阿扎他定、曲普立啶、普萘洛尔、沙丁胺醇、丙咪嗪和氯硝西泮等。
二、皮肤的结构特点
皮肤由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（subcutaneous tissue）三部分组成，此外还有汗腺、皮脂腺、毛囊等附属器。表皮由内向外可分为五层，即基层（stratum germinativum）、棘层（stratum
spinosum，prickle cell layer）、粒层（stratum granulosum，granular layer）、透明层（stratum lucidum）和角质层（stratum corneum），如图2所示，其中表皮中的角质层性质与其它各层有较大差异，是药物透皮吸收的主要屏障，而表皮的其它四层统称为活性表皮。
图2 皮肤结构模式图
（一）表皮
表皮由各种形态、大小不同的上皮细胞构成，这些细胞从基层发育而成，该层细胞不断地进行分裂、产生新的细胞，逐渐向外推移分化成棘层、粒层、透明层和角质层，这个过程即为角化过程。角化过程的后一阶段，粒层细胞的细胞核趋向退化，其它结构消失，变为扁平角质细胞，最后脱离体表。
第十三章 经皮给药制剂
第一节 概述
一、经皮给药制剂(de)概念与特点
将药物应用于皮肤上,穿过角质层,进入真皮和皮下脂肪以达到局部治疗作用,或由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环,产生全身治疗作用(de)过程成为经皮给药.
广义(de)经皮给药制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴剂,还可以是涂剂和气雾剂等.狭义(de)经皮给药制剂一般是指贴剂,通常起全身治疗作用,也称经皮给药系统（transdermal drug delivery system,简称TDDS）.TDDS发展很快,我国现有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等经皮给药制剂.与常用普通口服制剂相比,其具有以下优点：
（1）可避免肝脏(de)首过效应和胃肠道对药物(de)降解,减少了胃肠道给药(de)个体差异；
（2）可以延长药物(de)作用时间,减少给药次数；
（3）可以维持恒定(de)血药浓度,避免口服给药引起(de)峰谷现象,降低了不良反应；
（4）使用方便,可随时中断给药,适用于婴儿、老人和不宜口服(de)病人.
TDDS虽然有上述优点,但也存在以下几方面不足：
（1）由于皮肤(de)屏障作用,仅限于剂量小药理作用强(de)药物； （2）大面积给药,可能对皮肤产生刺激性和过敏性；
（3）存在皮肤(de)代谢与储库作用.
二、TDDS(de)基本组成
TDDS(de)基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库层、控释膜、黏附层和保护膜.
背衬层药物贮库层控释膜
1.背衬层 一般是一层柔软(de)复合铝箔膜,厚度约为9μm,可防止药物流失和潮解.
2.药物贮库层 药物贮库既能提供释放(de)药物,又能供给释药(de)能量.其组成有药物、高分子基质材料、透皮促进剂等.
3.控释膜 该膜多为由EVA和致孔剂组成(de)微孔膜. 4.黏附层 是由无刺激性和过敏性(de)黏合剂组成,如天然树胶、树脂和合成树脂等.
