新型给药系统：聚讲义合物胶束与泡囊

DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.02.010·综述·白消安纳米给药系统研究进展杨思琪，夏桂民，刘秀均白消安是一种抗肿瘤的烷基磺酸盐，化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯（图1），白色结晶固体，不溶于水，微溶于丙酮和乙醇。

1959 年首次用于治疗慢性粒细胞白血病，能有效缓解症状及改善患者状态。

现广泛用于造血干细胞移植前的预处理方案中。

所谓预处理就是指在输入健康的造血干细胞以前，对患者进行大剂量化疗以清除患者体内的异常细胞及肿瘤细胞，并破坏患者的免疫系统以减少对移植的排斥反应，这是造血干细胞移植的中心环节之一。

造血干细胞移植是目前治疗急性髓系白血病、地中海贫血和NK/T 细胞淋巴瘤等血液学恶性肿瘤和免疫缺陷等疾病不可或缺的治疗手段[1]。

白消安对造血干细胞的抑制杀灭作用是骨髓移植成功的重要环节之一。

基于白消安和环磷酰胺合用组成的清髓方案由于不需要特定的设备和专业人员操作等原因，具有耐受性好及毒性低等优点成为标准的预处理方案[2]。

传统上，大多数骨髓移植方案中使用白消安的标准剂量为4 mg/(kg·d)，为期4 d。

由于白消安治疗范围较窄且药动学参数个体差异较大，适宜的血药浓度对其药效的发挥有重要影响。

白消安的血浆暴露量过高会发生肝静脉闭塞性疾病、间质性肺炎和细胞因子风暴等致死性不良反应，而系统暴露量不足又会导致移植失败或复发，缩短患者的生存时间[3]。

对白消安的药物浓度进行监测可更好发挥其作用并减少不良反应发生的概率。

但由于白消安在不同患者体内的吸收清除速率存在较大差异，其不可预测的生物利用度和药代动力学分布对建立普适性的药物浓度检测方法带来困难[4]。

目前需要进行更多药效学研究以建立全身暴露白消安和疗效之间的量效关系，尤其是在接受骨髓移植的儿童中，基于已知药理学参数精确且有效的白消安血浆水平监测与剂量调整相结合可改善接受骨髓移植患者的临床治疗效果。

第27卷第1期河南大学学报(医学版)Vol .27　No .12008年2月Journal of Henan University (M edical Science )Feb .2008专家简介 陆彬,药物新剂型与新技术专家。

教授,博士生导师。

江苏苏州人。

1952年毕业于山东医学院。

四川省首批学术技术带头人,中国药典委员会第六、第七、第八届委员,第七、第八届中国药典委员会制剂专委会主任。

《中国药师》副主编、《华西药学杂志》、《中国药品标准》等编委、化学工业出版社药学图书顾问委员会暨国外药学专著引进顾问委员会委员。

1994年获国务院政府特殊津贴。

陆彬系国内研究注射用微囊缓释给药系统的首创者。

长期从事药剂学教学和科研工作,讲授本科生和研究生课程。

已培养硕士生16人,博士生10人。

主要研究方向是药物的新型给药系统,包括各类药物的口服、注射或其他给药途径的速释、缓释、控释、迟释、靶向等给药系统。

负责并完成的科研项目有国家自然科学基金项目重组腺病毒缓释给药系统等国家级、部级以及省厅级纵向课题共12项,横向课题7项。

先后获得四川省教委科技进步二等奖(第一人),上海科技进步三等奖(第二人),中华医学科技进步二等奖(完成人),国家发明专利证书二项,均系第一发明人。

出版专著及高校药剂学教材18本,另主审2本。

主编的5本中《药物新剂型与新技术》由教育部推荐为研究生教学用书,《中药新剂型与新技术》由国家科学技术学术著作出版基金资助出版。

在国内外学术期刊发表科研论文120余篇。

作为载药系统的聚合物胶束和泡囊的研究陆　彬(四川大学华西药学院,成都610041)摘　要:聚合物胶束与泡囊均系由两亲性分子在水中自组装形成的药物载体。

本文对它们的定义、形成机理、应用特点、载体材料、制备方法等加以讨论,并介绍其应用进展。

关键词:聚合物胶束;泡囊;表面活性剂;两亲性嵌段共聚物;聚乙二醇;聚合物泡囊;前体泡囊中图分类号:R94 文献标识码:A文章编号:1672-7606(2008)01-0001-07　收稿日期:2007-12-29Study on poly merso me m i celles and n i oso mes as the vehi cle of medi cati onal syste mLU B in(Huaxi Phar m acological College of S ichuan U niversity,Chengdu 610041,China )Abstract:　Poly mers ome m icelles and ni os omes are the medicati on vehicle composed by a mphi philic bl ock copoly mer self -asse mbling in water .This article mainly discusses their definiti on,composing mechanis m,app licati on characteristics,carrier materials and p reparati ons,and intr oduces their latest devel opment and app licati on .Key words:Poly mers ome m icelle;N i os ome;Surface active agent;ABC;PEG;Poly mers ome ni os ome;Anteri or nis os ome2　河南大学学报(医学版),2008年,第27卷第1期 聚合物胶束与泡囊均可作为药物的载体,前者主要用于包载疏水性药物,后者主要用于包载亲水性药物,目前均为药剂学研究的热点,现将其研究概况简述如下。

聚合物纳米囊泡聚合物囊泡作为新型纳米载体在肿瘤治疗中的应用[摘要] 很多药剂学纳米载体，如纳米球、纳米囊、脂质体、胶束、囊泡等，已经被用于治疗性和诊断性物质的实验性或临床性递送[1]。

聚合物囊泡是由合成或天然改性的双亲分子自组装的一种超分子聚集体，类似于细胞膜结构，作为一种新型的纳米载体具有很多的优势，能够通过被动靶向、主动靶向及物理化学敏感等方式递送药物至靶位并控制释药，稳定性好、渗透性高、可降低药物毒副作用等，应用广泛[2]。

本文首先对聚合物囊泡的基本特性和制备方法等进行简单介绍，并举例了聚合物囊泡作为一种新型纳米载体在肿瘤治疗与诊断方面的应用，为肿瘤的治疗提供新的思路和依据。

[关键词] 聚合物囊泡，纳米载体，肿瘤治疗，自组装[引言] 纳米技术是研究结构尺度在0.1～100nm范围内材料的性质及其应用。

随着纳米技术的迅速发展,其迅速渗透到生命科学、材料、化工等各个领域并发挥着关键性的作用。

近年来由于大分子自组装技术的飞速发展，聚合物囊泡作为一种新型纳米载体，已经吸引了越来越多研究者的积极关注，成为当前分子自组装新型药物载体研究的热点。

1、聚合物囊泡的制备方法在许多的自组装制备聚合物囊泡方法中，最重要的方法是溶剂切换技术和聚合物再水化技术。

溶剂切换技术即溶剂置换法，是将两亲性共聚物先溶解在良溶剂中，然后溶于水相并充分水化成囊泡。

聚合物再水化技术即无溶剂法，是先将聚合物溶解在有机溶剂中，除去有机相形成聚合物薄膜，加水使薄膜水化，自组装形成聚合物囊泡[3、4]。

最近几年还有文献[5]报道层-层静电自组装法和改变pH值诱发的自组装和氢键诱发的自组装微囊泡。

层层自组装技术是基于静电相吸原理，即聚电解质阴阳离子间相互作用形成聚电解质多层膜[6]。

滕伟[7]等人发现载基因载基因脂多糖胺纳米囊泡／透明质酸通过层层自组装构建具有独特三维纳米结构的聚电解质多层膜，其增长方式为指数型，具有纳米级粗糙度和非致密性的特点。

纳米药物载体技术用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的, 这是由于小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织, 如小于50nm 的粒子就能穿过肝脏内皮或通过淋巴传送到脾和骨髓, 也可能到达肿瘤组织。

另外纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位, 如透过血脑屏障( BBB) 把药物送到脑部, 通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。

具有生物活性的大分子药物( 如多肽、蛋白类药物) 很难越过生物屏障, 用纳米粒子作为载体可克服这一困难, 并提高其在体内输送过程中的稳定性。

用纳米粒子实现基因非病毒转染, 是输送基因药物的有效途径。

药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。

载有药物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌肉注射、动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。

制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种: ( 1) 单体聚合形成聚合物纳米粒子; ( 2) 聚合物后分散形成纳米粒子; ( 3) 结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。

1 单体聚合制备的聚合物纳米粒子聚氰基丙烯酸烷基酯( PACA) 在人体内极易生物降解, 且对许多组织具有生物相容性。

制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采用的是阴离子引发的乳液聚合方法, 通常以OH-为引发剂, 反应一般在酸性水介质中进行, 常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物和聚山梨酸酯等, 具体制备过程见图1。

当反应介质pH 值偏高时, OH-浓度大, 反应速度快, 形成的PACA 分子量低, 以此作为给药载体材料进入人体后, 降解速度太快, 不利于药物缓释。

因此聚合反应介质的pH 值通常控制在1.0~ 3.5 范围内。

图1 聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子的制备过程PACA 纳米粒子载药的方式有两种: 一是药物与单体一起加入, 药物在聚合反应过程中被包埋在粒子内; 二是聚合反应完成后, 药物通过吸附进入粒子内部。

一、名词解释表面活性剂、胶团、胶束、临界胶束浓度、HLB值、昙点、Krafft点有效期、半衰期分散体系、絮凝、反絮凝真密度、颗粒密度、堆密度、振实密度、休止角、空隙率、CRH分配系数固体分散技术、老化、包合物、聚合物胶束、纳米乳、亚微乳、微囊、微球、纳米粒、固体脂质纳米粒、脂质体、泡囊、包封率、载药量、相对生物利用度、绝对生物利用度缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、生物利用度、体内外相关性透皮给药系统、压敏胶二、选择题（一）单项选择题1．表面活性剂中，润湿剂的HLB值应为__C____A．3~8 B．8~16 C．7~9 D．15~19最适合做W/O型乳化剂的HLB 值是A.1～3B.3～8C.7～15D.9～13E.0.5～20新洁尔灭属于（）表面活性剂A 、阴离子型B 、阳离子型C 、两性离子型D 、非离子型下列表面活性剂中有起昙现象的是（）A 、肥皂类B 、硫酸化物C 、吐温80D 、司盘80表面活性剂按毒性大小排列正确的是哪条？A 软皂> 洁而灭> 吐温-80B 洁而灭> 软皂> 吐温- 80C 吐温- 80 > 软皂> 洁而灭D 洁而灭> 吐温-80 > 软皂E 吐温- 80 > 洁而灭> 软皂下列属于两性离子型表面活性剂是A.肥皂类B.脂肪酸甘油酯C.季铵盐类D.卵磷脂E.吐温类促进液体在固体表面铺展或渗透的作用称为A.润湿作用B.乳化作用C.增溶作用D.消泡作用E.去污作用具有起昙（浊）现象的表面活性剂有（）A．司盘20 B. 吐温80 C. 磷脂D. 泊洛沙姆188对表面活性剂的叙述正确的是A．非离子型的毒性大于离子型 B．HLB值越小，亲水性越强C．作乳化剂使用时，浓度应大于CMC D．作O/W型乳化剂使用，HLB值应大于8 E．表面活性剂在水中达到CMC后，形成真溶液对表面活性剂的叙述正确的是A．吐温类溶血作用最小 B．用吐温增加尼泊金溶解度的同时也增加其抑菌能力C．用于作消毒杀菌使用的是阳离子型表面活性剂D．表面活性剂不能混合使用 E．聚氧乙烯基团的比例增加，亲水性降低等量的司盘-80（HLB4.3）与吐温-80（HLB15.0）混合后的HLB值是A．4.3 B．6.42 C．8.56 D．9.65 E．10.832. 用单凝聚法制备微囊，甲醛溶液（37%）是作为（）A．稀释液B．固化剂C．凝聚剂D．洗脱剂将大蒜素制成微囊是为了（）A.提高药物的稳定性B.掩盖药物的不良嗅味C.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性D.控制药物释放速率下列关于微囊的叙述错误的为( )。

《药剂学》试题库要点⼀、名词解释表⾯活性剂、胶团、胶束、临界胶束浓度、HLB值、昙点、Krafft点有效期、半衰期分散体系、絮凝、反絮凝真密度、颗粒密度、堆密度、振实密度、休⽌⾓、空隙率、CRH分配系数固体分散技术、⽼化、包合物、聚合物胶束、纳⽶乳、亚微乳、微囊、微球、纳⽶粒、固体脂质纳⽶粒、脂质体、泡囊、包封率、载药量、相对⽣物利⽤度、绝对⽣物利⽤度缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、⽣物利⽤度、体内外相关性透⽪给药系统、压敏胶⼆、选择题（⼀）单项选择题1．表⾯活性剂中，润湿剂的HLB值应为__C____A．3~8 B．8~16 C．7~9 D．15~19最适合做W/O型乳化剂的HLB 值是A.1～3B.3～8C.7～15D.9～13E.0.5～20新洁尔灭属于（）表⾯活性剂A 、阴离⼦型B 、阳离⼦型C 、两性离⼦型D 、⾮离⼦型下列表⾯活性剂中有起昙现象的是（）A 、肥皂类B 、硫酸化物C 、吐温80D 、司盘80表⾯活性剂按毒性⼤⼩排列正确的是哪条？A 软皂> 洁⽽灭> 吐温-80B 洁⽽灭> 软皂> 吐温- 80C 吐温- 80 > 软皂> 洁⽽灭D 洁⽽灭> 吐温-80 > 软皂E 吐温- 80 > 洁⽽灭> 软皂下列属于两性离⼦型表⾯活性剂是A.肥皂类B.脂肪酸⽢油酯C.季铵盐类D.卵磷脂E.吐温类促进液体在固体表⾯铺展或渗透的作⽤称为A.润湿作⽤B.乳化作⽤C.增溶作⽤D.消泡作⽤E.去污作⽤具有起昙（浊）现象的表⾯活性剂有（）A．司盘20 B. 吐温80 C. 磷脂D. 泊洛沙姆188对表⾯活性剂的叙述正确的是A．⾮离⼦型的毒性⼤于离⼦型 B．HLB值越⼩，亲⽔性越强C．作乳化剂使⽤时，浓度应⼤于CMC D．作O/W型乳化剂使⽤，HLB值应⼤于8 E．表⾯活性剂在⽔中达到CMC后，形成真溶液对表⾯活性剂的叙述正确的是A．吐温类溶⾎作⽤最⼩ B．⽤吐温增加尼泊⾦溶解度的同时也增加其抑菌能⼒C．⽤于作消毒杀菌使⽤的是阳离⼦型表⾯活性剂D．表⾯活性剂不能混合使⽤ E．聚氧⼄烯基团的⽐例增加，亲⽔性降低等量的司盘-80（HLB4.3）与吐温-80（HLB15.0）混合后的HLB值是A．4.3 B．6.42 C．8.56 D．9.65 E．10.832. ⽤单凝聚法制备微囊，甲醛溶液（37%）是作为（）A．稀释液B．固化剂C．凝聚剂D．洗脱剂将⼤蒜素制成微囊是为了（）A.提⾼药物的稳定性B.掩盖药物的不良嗅味C.防⽌药物在胃内失活或减少对胃的刺激性D.控制药物释放速率下列关于微囊的叙述错误的为( )。

聚合物囊泡作为新型纳米载体在肿瘤治疗中的应用[摘要]很多药剂学纳米载体，如纳米球、纳米囊、脂质体、胶束、囊泡等，已经被用于治疗性和诊断性物质的实验性或临床性递送[1]。

聚合物囊泡是由合成或天然改性的双亲分子自组装的一种超分子聚集体，类似于细胞膜结构，作为一种新型的纳米载体具有很多的优势，能够通过被动靶向、主动靶向及物理化学敏感等方式递送药物至靶位并控制释药，稳定性好、渗透性高、可降低药物毒副作用等，应用广泛[2]。

本文首先对聚合物囊泡的基本特性和制备方法等进行简单介绍，并举例了聚合物囊泡作为一种新型纳米载体在肿瘤治疗与诊断方面的应用，为肿瘤的治疗提供新的思路和依据。

[关键词] 聚合物囊泡，纳米载体，肿瘤治疗，自组装[引言]纳米技术是研究结构尺度在0.1～100nm范围内材料的性质及其应用。

随着纳米技术的迅速发展,其迅速渗透到生命科学、材料、化工等各个领域并发挥着关键性的作用。

近年来由于大分子自组装技术的飞速发展，聚合物囊泡作为一种新型纳米载体，已经吸引了越来越多研究者的积极关注，成为当前分子自组装新型药物载体研究的热点。

1、聚合物囊泡的制备方法在许多的自组装制备聚合物囊泡方法中，最重要的方法是溶剂切换技术和聚合物再水化技术。

溶剂切换技术即溶剂置换法，是将两亲性共聚物先溶解在良溶剂中，然后溶于水相并充分水化成囊泡。

聚合物再水化技术即无溶剂法，是先将聚合物溶解在有机溶剂中，除去有机相形成聚合物薄膜，加水使薄膜水化，自组装形成聚合物囊泡[3、4]。

最近几年还有文献[5]报道层-层静电自组装法和改变pH值诱发的自组装和氢键诱发的自组装微囊泡。

层层自组装技术是基于静电相吸原理，即聚电解质阴阳离子间相互作用形成聚电解质多层膜[6]。

滕伟[7]等人发现载基因载基因脂多糖胺纳米囊泡／透明质酸通过层层自组装构建具有独特三维纳米结构的聚电解质多层膜，其增长方式为指数型，具有纳米级粗糙度和非致密性的特点。

包合高分子长链后的环糊精可构建成一端疏水一端亲水的两亲性环糊精衍生物，这种两亲性分子在水溶液中可以自组装形成双层环糊精囊泡体系[8]。

（精）执业中药师考试题库-中药药剂学：药物新型给药系统与制剂新技术（答案解析）一、最佳选择题1、缓控释制剂的生物利用度应为相应的普通制剂的A.80%～120%B.100%C.80%～100%D.100%～120%E.90%～110%2、下列属于天然高分子材料的囊材是A.聚维酮B.明胶C.甲基纤维素D.乙基纤维素E.聚酯类3、适合制成缓释制剂的药物有A.药效剧烈、溶解度小的药物B.在肠中需在特定部位主动吸收的药物C.需长期给药的药物D.单服剂量大于1g的药物E.生物半衰期小于1h的药物4、下列关于微囊特点的叙述中，错误的是A.可加速药物释放，制成速效制剂B.可使液态药物制成固体制剂C.可掩盖药物的不良气味D.可改善药物的可压性和流动性E.控制微囊大小可起靶向定位作用5、有关固体分散体的制法叙述不正确的是A.熔融法适合于对热稳定的药物B.溶剂法又称共沉淀法，适合于对热不稳定或易挥发的药物C.溶剂一熔融法液体的容纳量为5%～10%(g/g)，而且不影响载体的固体性质，故可用液体药物D.溶剂一熔融法可用于大剂量的药物E.固体分散体在贮藏过程中会出现硬度变大、析出结晶或结晶变粗等现象6、下列关于固体分散技术叙述错误的是A.药物高度分散于固体基质中，增加了比表面积B.药物溶出速率加快C.药物生物利用度提高D.液体药物制成稳定固体，便于长期贮存E.宜应用于剂量小的药物7、有关主动靶向制剂叙述不正确的是A.包括修饰的药物载体与前体药物B.脂质体经表面修饰可延长体内循环时间C.前体药物可在任何条件下产生靶向性D.修饰的免疫微球可用于抗癌药物的靶向治疗E.通过前体药物产生靶向性，必须具备一定的条件8、有关缓释制剂缓释原理的叙述错误的是A.通过减小药物溶出速率和扩散速度而达到缓释目的B.制成溶解度小的盐或酯C.将药物制成骨架分散型缓释制剂D.将药物薄膜包衣、微囊化，制成膜控型缓释制剂E.制成O/W型乳剂可达到缓释目的9、用单凝聚法制备微囊时，加入硫酸钠的目的是A.作凝聚剂B.作固化剂C.增加胶体的溶解度D.调节pH值E.降低微囊的黏性二、配伍选择题1、A.胃驻留控释制剂B.前体药物制剂C.包合物D.膜控释制剂E.固体分散体<1>、一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物是<2>、水溶性药物及辅料包封于具有透性的、生物惰性的高分子膜中而制成的给药体系是<3>、药物以分子、胶态、微晶或无定形状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系是<4>、服用后亲水胶体吸水膨胀而漂浮于胃内容物上面，逐渐释放药物的一类控释制剂是2、A.纳米囊B.磁性制剂C.控释制剂D.靶向给药乳剂E.前体药物制剂<1>、药物可恒速释药8～10小时的制剂是<2>、固态胶体微粒粒径10～100nm的制剂是<3>、渗透泵型片剂属于<4>、以乳剂为载体，传递药物定位于靶部位的微粒分散系统为三、多项选择题1、关于靶向制剂的叙述正确的为A.能增强药物对靶组织的特异性B.靶区内药物浓度高于正常组织的给药体系C.靶向作用机理包括被动靶向、主动靶向和物理化学靶向D.能提高药物的疗效E.能降低药物的毒副作用2、脂质体的作用特点有A.细胞亲和性B.组织相容性C.长效作用D.靶向性E.降低药物毒性3、前体药物制剂特点叙述正确的是A.可制成靶向制剂B.降低副作用与毒性C.改善药物吸收，提高血药浓度D.延长作用时间E.增加药物的溶解度和稳定性4、固体分散体的制法有A.熔融法B.溶剂法C.溶剂熔融法D.乳化技术E.脂质体包封5、以β-环糊精包合药物的优点是A.增加药物的稳定性B.增加药物的溶解度C.液体药物粉末化D.减少刺激性，降低毒性，掩盖不适气味E.调节释药速度6、减少药物的溶出速率方法有A.增加难溶性药物粒径B.将难溶性盐类药物混悬于植物油中制成油溶液型注射剂C.将药物包藏于骨架材料中制成缓释制剂D.增加药物用量E.将药物包藏在亲水胶体物质中7、缓释制剂的类型有A.骨架分散型B.缓释膜剂C.缓释乳剂D.缓释微囊E.膜控包衣型8、延缓药物释放的措施有A.制成溶解度小的盐或酯B.药物微囊化后再制剂C.将药物包裹在多聚物的薄膜隔室内D.水溶性药物制成W/O型乳剂E.减小药物扩散速度9、制备渗透泵片的关键是A.膜的厚度B.漂浮室的大小C.膜的孔径、孔率D.片心的处方E.释药小孔的直径10、控释制剂有哪些类型A.渗透泵式B.骨架分散型C.膜控释型D.胃驻留控释型E.乳剂型答案部分一、最佳选择题1、【正确答案】：A【答案解析】：统计分析时，先将AUC和Cmax数据进行对数转换，然后进行方差分析与双侧t检验处理，若受试制剂和参比制剂AUC几何均值比的90%的置信区在80%～125%范围内，且Cmax几何均值比的90%置信区在75%～133%范围内，则判定受试制剂与参比制剂生物等效。