埃索美拉唑镁肠溶片的制备
张建岭;张菊红
【摘 要】Objective To prepare Esomeprazole Magnesium Enteric-coated
Tablets,and analyse its quality.Methods The enteric-coated Esomeprazole
Magnesium pellets were prepared by fluid bed coating technology. The
Esomeprazole Magnesium enteric-coated tablets were prepared by direct
compression of the enteric-coated pellets and suitable excipients. The self-made tablets compare its drug release in vitro,the resistance to acid and
stability with the marketing tablets. Results: All the criteria of the self-made
tablets were found to be in line with the quality standard specification.
Conclusion The preparation process was simple ,feasible and replicable
and the problem of Esomeprazole Magnesium′s stability was resolved
effectively.%目的：制备埃索美拉唑镁肠溶片并对自制片进行质量分析。方法：采用流化床包衣法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，然后选用适宜辅料采用直接压片法对微丸压片，并将自制片与市售片进行药物体外药物释放度、耐酸力及稳定性的比较。结果：自制的埃索美拉唑镁肠溶片的各项指标均符合质量标准的要求。结论：优选的埃索美拉唑镁肠溶片的处方工艺合理，重现性好，有效地解决了埃索美拉唑镁的稳定性问题。
埃索美拉唑镁 立项调研报告一、药物基本信息【通用名】埃索美拉唑镁【英文名】esomeprazole magnesium【商品名】耐信化学名：双-S-5-甲氧基-2-4-甲氧基-35-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基－1H－苯并咪唑镁三水合物分子式：C34H36MgN6O6S23H2O分子量：767.17结构式：CAS：161973‐10‐0剂型：片剂、胶囊、规格：20mg/片，40mg/片 ，14000 片/包（40mg）包装规格：7 片/盒，14 片/盒，20000 片/包（20mg） 。适应症：胃食管反流性疾病 GERD ；糜烂性反流性食管炎的治疗；已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗；胃食管反流性疾病 GERD 的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌；愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡；防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。二、市场背景 现代生活节奏的加快，人们饮食规律不能保证，胃病发生率越来越高，人的一生中几乎都会不同程度地发生急性或慢性胃病。胃肠病是常见病多发病，总发病率约占人口的 20％左右。年龄越大，发病率越高，特别是 50 岁以上的中老年入更为多见，男性高于女性，如不及时治疗，长期反复发作，极易转化为癌肿。胃肠病历来被医家视为疑难之证，一旦得病，应及时治疗、长期服药，才能控制或治愈。随着健康意识的不断普及，胃病用药市场需求将会越来越大。 胃管反流病（GERD）是指胃内容物（包括十二指肠液）反流入食管产生症状或并发症，胃灼热、反酸是胃食管反流的主要症状，胃食管存在生理反流和病例反流。GERD 在欧美国家比较常见，人群中 7-15的人有胃管反流症状，男女比例接近。我国北京、上海的一项流行病学研究报道，GERD患病率为 5.77。近年来，GERD 的患病率有逐渐上升的趋势，引起了人们越来越多的关注。GERD 包括非糜烂性胃食管反流病（NERD）、RE 和 Barrett 食管。据统计，NERD 是 GERD 的主要类型，约占GERD 的 70，其发病率、复发率高，长期严重影响患者生活质量，且治疗费用高。 目前市场上治疗胃食管反流性疾病的有效治疗药物主要有抑酸剂、胃肠动力药、胃膜保护剂和抗酸剂。临床研究表明，GERD 的药物治疗基础主要是抑酸，抑制胃酸分泌是最主要的治疗措施。 1、抑酸剂：是最常用、最有效的药物，主要包括质子泵抑制剂（PPI）和 H2 受体阻断剂（H2RA）两大类。该药物主要通过抑制胃酸分泌，降低反流物的酸度，降低胃蛋白酶的活性，从而缓解症状，促进受损食管粘膜的修复。GERD 症状的缓解，食管炎的愈合与
1 埃索美拉唑镁肠溶微丸压片
一，肠溶微丸与肠溶片的比较
肠溶微丸片的好处在于，口服后在胃内快速崩散形成肠溶微丸单元，可不受饮食影响迅速进入肠道并分散分布于肠内，多个微丸单元同步释放吸收，而肠溶包衣片必定受胃排空的影响才能进入肠道，肠溶膜溶解后单点释放并吸收。
这两种不同工艺，实际上表达了两种不同的释放吸收模式，在BE研究时这两种工艺要到达空腹、进食情况下都生物等效，可行性微乎其微。
二，拉唑类质子泵抑制剂制备工艺简介
1， 关于兰索拉唑，碱性稳定剂使用的是重质碳酸镁（细分型）
2，肠溶微丸再压片，可是用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）来做肠溶衣。再压片使用低取代羟丙基纤维素L-HPC LH-21来作为干粘合剂使用。
3，拉唑类的药物模拟，大多是API,填充剂，L-HPC,HPC 碱性稳定剂，可以使用HPMC+增塑剂，润滑剂直接包衣做隔离层不需要家色淀，然后再包肠溶衣。
三，压制包衣
1. 设备与工艺过程
在生产上，普通的压片机和双层压片机都不能做压制包衣的，需要特殊一点的设备，压制过程如下:
Half of the fast releasing powder was put into the die to make a powder bed,on the
center of which a core tablet was placed. Then the other half of the powder was added
to cover the core tablet. Compressed core tablet systems were prepared by direct
compression.
一般情况下是不会把片芯压碎的，片芯本身具有一定的硬度，而且压制过程中片芯上下两侧受力大致相同，而且有些情况下，即使片芯碎了也不影响药效的。
2.压制包衣的具体应用
质子泵抑制剂（PPI）的开发
第一代
1.1 奥美拉唑（omepramzole）
奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的PPI口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4～6周)治疗良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH保持在4.0以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在El服后30min内，可整日有效控制胃酸。每日口服1次Zegerid 40 mg除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH 4.1，24h内为pH4.7)。
1.2 兰索拉唑（lansoprazole） 兰索拉唑在吡啶环4位侧链导入氟原子(F3)，以三氟乙氧基为取代基，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，生物利用率较奥美拉唑提高了30%。单剂给药后，平均半衰期为1.3～1.7h。动物实验表明，该化合物对大白鼠的酸分泌抑制作用比奥美拉唑强2～3倍，并且对大白鼠的胃、十二指肠溃疡有明显的损伤预防作用，对慢性溃疡、受体拮抗剂难以治愈的溃疡病有明显的治愈促进作用。新的兰索拉唑分散片剂型生物利用度和兰索拉唑胶囊相似，服用方便，可快速地在口腔中分解，易于吞咽，可随患者唾液一起咽下，有水或无水时均可服用，无水口服和有水口服时生物利用度相似，特别适用于那些吞咽困难和老年患者，服用方便，可提高患者依从性
1.3 泮托拉唑（pantoprazole）
泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与磺酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环状次磺酰胺。泮托拉唑与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75%以上，在酸性条件下比奥美拉唑及泮托拉唑均稳定，血浆半衰期为1.18h。
