1 埃索美拉唑钠CTD案例点评分析整理稿
➢ 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
1. 合成路线比较详细，但不够规范，一般只列出化学反应步骤。
2. 工艺流程图不够规范，应分步骤列出各步骤的工艺流程图、标明工艺过程控制的参数等。
3. 工艺描述比较详细：1）列出了所有反应物料的名称、投料量、摩尔量与投料比；2）列出了反应的温度与反应时间；3）列出了反应终点的监控方法与指标。
不足之处在于部分操作不够具体，如未列出真空干燥的具体真空度与时间。
4. 列出了主要仪器设备的规格、材质与技术参数，但规模基本仅为中试规模。
5. 现有注册批的规模约为500g-800g，而拟定的商业化大生产的批量范围为0.5kg-5.0kg，且反应罐材质为玻璃，故应高度关注后续资料中是否提供了相应的放大研究资料，以及动态生产现场检查的批量是否支持5.0kg的规模。
➢ 3.2.S.2.3 物料控制
1. 列表提供了所有物料的来源、质量标准与使用的步骤。
2. 提供了自制的手性试剂（2R，3R）-1,1,4,4-四苯基丁四醇的制备工艺与结构确证资料，但缺乏对构型的确证与手性的控制。提供了该试剂详细的内控质量标准、标准制订的依据与分析方法，但手性纯度的控制仅采用比旋度控制，不够准确和灵敏。
3. 详细提供了起始原料的合成路线、制备工艺、质量标准、杂质分析方法及比较规范的验证资料，但杂质谱分析不够全面，只对原料与中间体（缺副产物）进行了分析与验证，方法学验证的图谱也未提供。
4. 未提供起始原料的选择依据、对供应商的审计报告、数批起始原料的质量检测数据。起始原料质量标准的制定依据也不够充分（仅根据两批样品的实测值，最好采用超限度的样品进行研究确定）。
➢ 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
1. 以各步骤对收率、中间体或成品质量是否具有重要影响为评判标准，确定了关键步骤、关键工艺参数及控制范围。评判标准的选择比较恰当，但一般而言，终产品的纯化应作为关键工艺。
2. 确定了关键中间体，并提供了内控标准与详细的杂质控制方法。但未提供标准制订的依据与实测数据，也未对分析方法进行验证。还应列出其它中间体的内控标准。
➢ 3.2.S.2.5 工艺验证和评价
1. 仅以附件的形式提供了验证方案、验证承诺书与批记录样稿。最好简要介绍拟进行的验证工作。
➢ 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
1. 汇总分析了2条工艺路线的利弊，选定了本品的制备路线，并根据知识产权的状况， 2 对手性诱导试剂进行了筛选。路线的选择有一定的依据。
2. 根据小试研究中氧化反应中杂质砜的含量变化趋势，确定了反应的温度与时间，并根据砜含量与纯化次数的关系确定了反应中砜含量需控制为≤2.4%。为关键工艺参数与关键中间体的质控标准的选择与制订提供了依据。
3. 从批量、主要设备及对质量的影响等三个方面说明了研究过程中工艺的主要变化，并提供了7批产品的工艺研究数据汇总表。最好对小试阶段所做的工艺优化研究进行比较详细的汇总，使相关的试验依据更充分。
➢ 案例工艺的综合评价
1. 能否确认拟上市药品是如何生产并控制其质量的？
评价：工艺描述比较详细和规范，基本能够了解本品在现行设备与规模下的生产与过程控制情况，但有些操作的参数尚不够具体。
2. 申报工艺是否具备大生产的合理性与可行性？
评价：本品所采用的制备工艺具有一定的文献与试验依据；起始原料的选择与控制等方面还存在一些不足；经过优化筛选并确定了部分关键工艺与关键工艺参数；确定了中间体及其内控标准，提供了详细的杂质控制方法，但未提供标准制订的依据与实测数据，也未对分析方法进行验证，其它中间体的内控标准也未列出。
现有资料尚不能充分证明该企业已具备了按照其申报的工艺进行商业化生产的条件，工艺的合理性也未得到充分证明。
➢ 3.2.S.3.1 结构和理化性质
1. 明确了结构确证研究用样品的来源、制备方法、批号，制备方法与申报工艺一致，无另行精制，研究用样品具有代表性。
2. 合成工艺有文献和试验依据，对反应的立体选择性进行了讨论；已得到对映异构体对照品，且结构确证；比旋度与原研产品一致（相同测试条件）；HPLC定位法进行立体结构确证。本品的立体结构可以确证。
3. 缺陷：WO2006/001755报道了埃索美拉唑钠的一水合物晶型专利，但本申报资料中未进行TGA图谱的测定，尚不能确定本品中是否含有结晶水/吸附水。
4. 理化性质项目基本全面，测定方法有依据；比旋度方法、结果与原研品一致；本品为注册分类6的原料药，本品属BCS高溶解性药物，原料药中可不制定粒度要求。
➢ 3.2.S.3.2杂质
1. 本品含有1个手性中心，在生产过程中产生。由于本品采用手性合成工艺，且在终产品中对对映异构体进行了控制，故异构体杂质非本品的质控重点。
2. 本品工艺中使用了氧化试剂异丙苯基过氧化氢，且本品结构中存在易氧化基团，故氧化产物的控制是本品杂质谱研究和分析的重点。 3 3. 对工艺中使用的各种试剂进行了分析，说明目前的工艺可将其有效去除。
4. 不足：未将对映异构体列入有机杂质中；未结合制备工艺分析是否可能存在遗传毒性杂质。
5. 工艺中使用试剂钛酸四异丙酯和甲醇钾，未见使用第1类金属，可采用药典附录重金属方法进行控制。工艺中无其他特殊无机杂质需质控。
6. 列表说明了工艺中有机溶剂的使用情况，采用两种不同方法进行残留检查；根据工艺步骤中的使用情况，重点对最后几步工艺中的溶剂进行质控。
➢ 特性鉴定小结
1. 结构确证：根据药物的结构特征，结合已有信息（如文献报道、制备工艺、对照品等），合理制定研究方案。
2. 理化性质：全面了解药物的理化性质，重点关注与制剂生产、特性相关的项目。
3. 杂质谱分析：对原料药合成过程和储存过程中最可能（most likely）产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析；评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向和清除情况，科学分析工艺杂质；合理设置强制降解的试验条件，科学分析降解途径和降解产物情况。
➢ 3.2.S.4.1 质量标准
1. 项目设置较为齐全，基本考虑了本品结构特点、生产工艺实际以及临床应用。
2. 一般检查项目：重金属、炽灼残渣为常规检查方法与限度。
3. 与本品结构相关的比旋度等为常规检查方法，限度与理论住、文献报道值相同或接近。
4. 本品放行货架标准相同，仅12个月数据，需结合稳定性考察结果有变化的项目，分析是否制定更为严谨的放行标准。3.2.S.4.5中要进行针对性阐述。
➢ 3.2.S.4.2 分析方法
1. 根据不同杂质结构特点，采用了相应适宜的分析方法，监控各种潜在杂质：有机、无机、对映体、挥发性等。
2. 清晰描述了重要质控方法的要素及关键控制点，规范化了相关检验操作：仪器、试剂、设备、试验条件、计算公式、判定标准等。
3. 对研究中使用，但未订入质量标准的分析方法也进行了相应的说明。
4. 盐酸直接滴定能否真实反映主体结构的含量？
5. 有关物质、残留溶剂检查中如能给出各已知杂质、未知特定杂质、非特定杂质等的代表性图谱，会更便于具体应用。
6. 分析方法建议按技术文件统一编号，并体现建立日期、版本、密级、起草人、复核人等，便于管理和溯源。 4 ➢ 3.2.S.4.3 分析方法的验证
有关物质：
1. 验证项目比较齐全，针对性较强，验证思路基本符合指导原则要求。
2. 结合本品具体工艺分析了可能引入的副产物、中间体等各种工艺杂质，并根据本品结构和工艺特点，分析可能的降解途径及降解产物，采用相应的杂质化合物进行系统的方法学验证。
3. 结合PDA信息、物料平衡分析，说明了检测波长对各杂质的适用性。
4. 典型图谱未能清晰显示主成分及各潜在杂质的分离情况。
5. 耐用性试验表明，不同品牌C18柱及柱温，对杂质分离的影响显著，但未进一步考察该因素对各潜在杂质的分离、检出效果。
6. 回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。
对映体：
7. 验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。
8. 回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。
含量测定：
9. 验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。
10. 滴定法的验证尚需给出滴定度的推导过程。
11. 两种测定方法对相同多批样品测定结果的差异及分析。
12. 盐酸直接滴定能否真实反映主体结构的含量，钠盐成盐不足等样品是否会影响测定结果—需要相应理论分析及特定的针对性样品测定数据进行论证、说明。
残留溶剂：
13. 验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。
14. 回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。
15. 作为注射级原料药，甲苯中的苯残留也需要研究控制。
总体评价：
16. 方法学验证项目较齐全、内容较充实、具有一定针对性。
17. 对映体、钠离子检测缺失方法学研究建立的相关内容，缺少对分析方法来源、建立过程、检测波长选择、色谱系统的优化对比等研究信息。
18. 盐酸直接滴定法，能否准确测定产品实际含量需进一步论证。
➢ 3.2.S.4.4 批检验报告
1. 报告项目比较齐全，连续生产的三批样品，注明了批规模、生产日期等信息。
2. 可结合提供该项目设置的目的，从样品生产场所、所用工艺、批规模、检测数据等角度，论述说明工艺成熟度、可行性、波动性、分析方法重现性、限度依据等，可体现在信息汇总表中。 5 ➢ 3.2.S.4.5 质量标准制定依据（缺陷较多）
1. 主要从样品检测结果的角度，对各项目限度制定依据进行了说明，进行了简要说明。尚应从项目设置、分析方法和限度三个方面说明、论述质量标准制定的依据。
2. 建议积累数据，进一步说明反应诱导剂（2R，3R）-1,1,4,4-四苯基丁四醇残留量检查是否订入质量标准。
3. 建议进一步论证枯烯醇限度的合理性。
4. 样品信息缺失：批产量、产地，能否代表商业化产品质量特征。
5. 有关物质、含量等重要质量特征缺失动态考察数据，是否有必要在放行标准中提出更高要求。
6. 未与原研对照药或其制剂进行对比研究，作为仿制药，未全面评估其质量及控制是否与原研品“一致” 或“等同”。
7. 建议结合同品种质量控制情况，评估拟定标准的质控水平。
➢ 3.2.S.5 对照品
1. 提供了各已知杂质对照品制备路线及结构确证研究资料，以说明杂质控制的针对性。
2. 仿制类药物含量测定对照品含量赋值应尽量采用量值传递法，以保证量值溯源性。
➢ 3.2.S.6 包装材料和容器
1. 选用的是原料药常用的包装材料，提供了来源、注册证、质量标准、检验报告等文件。
2. 稳定性研究结果支持包材的选择。
3. 不足：注册证已过有效期；注册证、质量标准、检验报告等文件建议作为附件。
➢ 3.2.S.7 稳定性
1. 影响因素1批，加速和长期试验3批；加速和长期试验样品达到中试规模，生产工艺、包装与拟定商业化产品一致；试验样品具有代表性。
2. 研究内容、试验条件、考察时间基本可行；考察指标比较全面，分析方法和限度有依据；对研究结果进行了总结分析，并提出拟定贮存条件和有效期。
3. 影响因素试验研究结果显示，光照、高湿对产品质量有一定影响，应注意避光、防潮保存。
4. 6个月加速和已完成的12个月长期试验中，各项指标均未见明显变化，试验末期细菌内毒素、微生物符合规定，支持：内包材—药用低密度聚乙烯膜袋、贮藏条件—遮光，密封，不超过30℃保存、复验期—24个月。
