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NLRP6在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用及中医药防治策略

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［20］LEEJY，CHOIB，WUB，etal．Customizedbiomimeticscaffoldscreatedbyindirectthree－dimensionalprintingfortissueengineer-ing［J］．Biofabrication，2013，5（4）：045003．［21］STEＲNEＲE，MASUKOS，LIG，etal．Fibroblastgrowthfactor－basedsignalingthroughsyntheticheparansulfateblockcopolymersstudiedusinghigh－celldensity3dcellprinting［J］．JBiolChem，2014，289（14）：9754－9765．［22］MULLEＲWE，SCHＲODEＲHC，FENGQ，etal．Developmentofamorphogeneticallyactivescaffoldforthree－dimensionalgrowthofbonecells：biosilica－alginatehydrogelforSaOS－2cellcultivation［J］．JTissueEngＲegenMed，2013．［Epubaheadofprint］［23］CASTILHO，DIASM，GBUＲECKU，etal．Fabricationofcompu-tationallydesignedscaffoldsbylowtemperature3Dprinting［J］．Biofabrication，2013，5（3）：035012．［24］BIGLINOG，VEＲSCHUEＲENP，ZEGELSＲ，etal．Ｒapidpro-totypingcompliantarterialphantomsforin－vitrostudiesandde-vicetesting［J］．JCardiovascMagnＲeson，2013，15：2．［25］MILLEＲJS，STEVENSKＲ，YANGMT，etal．Ｒapidcastingofpatternedvascularnetworksforperfusableengineeredthree－di-mensionaltissues［J］．NatMater，2012，11（9）：768－774．［26］CUIX，BOLANDT．Humanmicrovasculaturefabricationusingthermalinkjetprintingtechnology［J］．Biomaterials，2009，30（31）：6221－6227．［27］ZEINNN，HANOUNEHIA，BISHOPPD，etal．Three－di-mensionalprintofaliverforpreoperativeplanninginlivingdonorlivertransplantation［J］．LiverTranspl，2013，19（12）：1304－1310．［28］OLIVIEＲIL，KＲIEGEＲA，CHENMY，etal．3Dheartmodelguidescomplexstentangioplastyofpulmonaryvenousbaffleob-structioninaMustardrepairofD－TGA［J］．IntJCardiol，2014，172（2）：e297－e298．［29］FASELJH，BEINEMANNJ，SCHALLEＲK，etal．Acriticalin-ventoryofpreoperativeskullreplicas［J］．AnnＲCollSurgEngl，2013，95（6）：401－404．（收稿日期：2014－04－24编辑：陈嘉伟）

*国家自然科学基金资助项目（编号：81273617），

国家自然科学青

年基金资助项目（编号：81302878）▲在职博士研究生△通信作者。博士，教授，主任医师，博士研究生导师；E－mail：ty-angqh@jnu．edu．cn

NLＲP6在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用及中医药

防治策略*

梁荫基1▲，杨钦河1△，张玉佩1，王少娜2，韩莉3，刘益臻1，金玲3，龚享文1，闫海震1，徐拥建11暨南大学医学院（广州510632）；2广东省汕头市澄海区人民医院妇产科（515800）；3暨南大学附属第一医院中医科（广州

510630）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）全球发病形势严峻，临床对其防治仍然缺乏有效手

段。目前，NAFLD的发病机制尚未完全清楚，普遍认为与胰岛素抵抗（insulinresistance）、脂质代谢紊乱、氧化应激、脂质过氧化、炎症细胞因子等因素密切相关［1］。从中医病机看，

肝脾两脏关系密切，肝脾同病在慢性肝病中极为常见。现代研究表明NAFLD的发生发展与肝脾两脏的功能失调有关，肝郁脾虚是NAFLD发病的基本病机［2］。近年来，肠道、

肝

脏、免疫系统之间的相互作用在NAFLD的发生发展中起重要作用［3－5］。而固有免疫受体（innateimmunereceptors）或

称为模式识别受体（patternrecognitionreceptors），如何决定

NAFLD的发生发展是这一领域的研究热点

［5］。本文从中医

肝病调脾理论探讨胞浆固有免疫受体———核苷酸结合寡聚化结构域样受体

（nucleotidebindingoligomerizationdomain

likereceptors，NLＲs），特别是NLＲP6在NAFLD发病中的作

用，以期进一步深入研究。

1NLＲP6在NAFLD发生发展中的作用

1．1NLＲP6的结构NLＲs是近年发现的胞浆模式识别受

体蛋白家族，其在免疫和宿主防御方面起相当重要作用。目

前在人类已发现23个NLＲs成员，在小鼠中发现至少有34个成员［6－7］。NLＲs蛋白的特征在于3个同源结构域的存

在：中央核苷酸结合和寡聚化（NACHT）结构域、C－末端富

含亮氨酸重复结构域（LＲＲ）和N－末端效应器结构域［6－7］。

NACHT结构域对寡聚化是很重要的，LＲＲ

结构域负责配体

识别，N－末端效应器结构域负责募集下游信号分子［8－9］。

NLＲP6在结构上类似于研究较为充分的NLＲP3，由N－末端

结构域PYＲIN，中央NOD结构域和C－末端leucinerich组成

的。NLＲP6具有分子传感器的结构基序，募集细胞质中的凋亡相关斑点样蛋白（ASC），形成寡聚化的“斑点”，导致pro－

caspase－1激活［10］。然而，NLＲP6的触发配体及功能仍不

清楚。1．2NLＲP6的表达及激活NLＲP6是NLＲs家庭的新成员

之一，一些外国学者［11－12］发现NLＲP6在十二指肠、回肠、结

肠、小肠和肝脏是高表达，在某些免疫细胞，如粒细胞、树突状细胞、CD4和CD8T细胞及巨噬细胞也是高表达。NLＲs主要通过3类信号转导途径发挥作用，包括核转录因子κB（NF－κB）通路、丝裂原激活蛋白激酶（mitogen－activatedproteinkinases，MAPK）通路以及炎症小体通路。最近几年，相当一部分NLＲs家族成员被证实对免疫信号通路起抑制作用［5，13］。如NLＲX1通过MAVS－PIG－Ⅰ信号通路抑制

炎症因子生成，NLＲC3和NLＲP12抑制Toll样受体（TLＲ）依赖的NF－κB激活，NLＲP6能选择性抑制TLＲ诱导NF－κB和MAPK信号通路。另外也有研究发现，NLＲP6信号在不同的细胞类型可能扮演不同的角色，包括NLＲP6调控炎症

·6573·广东医学2014年12月第35卷第23期GuangdongMedicalJournalDec．2014，Vol．35，No．23

DOI:10.13820/j.cnki.gdyx.2014.23.057小体依赖及非依赖功能通路［11］。

早期有关NLＲP6的研究在于其在炎症小体组装中的作

用［10］。COS7L细胞中炎症小体组件及NLＲP6过度表达导

致pro－caspase－1的裂解和白细胞介素（IL）－1β的释放。另外，在缺乏功能性PYＲN结构域的情况下，293T细胞炎症小体组件及NLＲP6过度表达，引起结合ASC的NLＲP6定位被减弱。然而上述结果并不能通过免疫共沉淀实验证实此相互作用。随后两项研究采用NLＲP6缺乏小鼠巨噬细胞发现，利用两种不同炎症小体激活配体LPS和ATP，caspase－1活化或成熟的IL－1β释放无任何作用［14－15］。更进一步研

究证实在人类外周血单核细胞中NLＲP6并没有调节炎症小体依赖的IL－1β的产生［16］。ELINAV等［17］发现在小鼠结肠

炎和结肠炎相关癌症（CAC）模型，血清和结肠裂解液IL－18产生减少。上述研究结果表明，在结肠上皮细胞，NLＲP6可能介导炎症小体的组装，而在其他细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞NLＲP6则起到非炎症体依赖的作用。1．3NLＲP6与NAFLD随着研究的深入，越来越多研究指

出：固有免疫系统识别由营养过剩引起代谢应激的作用与NAFLD等代谢性疾病的发生发展密切相关

［3－5］。大量研究

证实固有免疫系统通过调节肠道菌群的组成，影响宿主各种代谢过程。而固有免疫受体如何决定NAFLD等代谢性疾病发生发展是这一领域的研究热点［5］。至今，

固有免疫受体主

要包括3种：跨膜TLＲ、NLＲs和ＲIG－1样受体（theretinoidacid－induciblegene－1likereceptors，ＲLＲs）［13］。其中，TLＲ

作为原发免疫的重要分子，其信号转导与NAFLD的发生发展相关。大量证据表明，LPS/TLＲ4信号途径可以诱导炎症、介导氧化应激，参与胰岛素抵抗和肝脏炎症损伤及纤维化修复，在NAFLD发病机制中起到了关键性作用［18－21］。

NLＲs获得性功能突变与某些炎症紊乱性疾病相关

［6］。

NLＲs主要负责识别宿主细胞胞浆内的微生物病原体相关分

子模式（PAMPs）及损伤相关分子模式（DAMPs），在机体固

有免疫应答中发挥独特的功能，包括：调节抗原呈现（NL-ＲC5、CIITA）、识别病原或损伤信号（NLＲP1、NLＲP3、NLＲC1/2、NLＲC4）、抑制或促进炎症反应（NLＲC3、NLＲP6、NLＲP12、NLＲX1）等

［5］。目前认为，NLＲs与肥胖、糖尿病、NAFLD、

炎

症性肠病及肿瘤等疾病的发生发展有关［11，14，22－26］。有研究

证实，NLＲP6炎性体能够防止结肠炎和结肠直肠癌的进

展［27］，也可控制肠道微生物的构成，防止结肠被有害的、

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中医药干预炎症小体治疗非酒精性脂肪性肝炎的研究进展

中医药干预炎症小体治疗非酒精性脂肪性肝炎的研究进展

第38卷第12期2020年12月中华中医药学刊CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINEV〇].38 No. 12Dec. 2 0 2 0D O I：10. 13193/j. issn. 1673-7717.2020. 12.042中医药干预炎症小体治疗非酒精性脂肪性肝炎的研究进展周青丽1，许真源1，张素妍2，张顺贞2，陈文慧K3，石安华1’3(1.云南中医药大学基础医学院，云南昆明650500;2.云南中医药大学中药学院，云南昆明650500;3.云南省高校中医证候微观辨证重点实验室，云南昆明650500)摘要：非酒精性脂肪性肝炎（non -alcoholic steatohepa丨itis，N A S H)是组织学上以肝脂肪变性、炎细胞浸润或 伴有间质纤维增生为主要病理特征的慢性肝脏疾病，为非酒精性脂肪性肝病的重要病理阶段。

炎症小体是一类 多蛋白复合体，也是先天性免疫的模式识别受体之一，能够识别病原体相关分子模式（P A M P s)和损伤相关分子 模式（D A M P s),炎症小体受体蛋白被激活后可招募凋亡相关斑点样蛋白以进一步募集半胱氨酸天冬酶,释放炎 症因子，从而诱发或加重炎症反应，损伤肝细胞_.可见炎症小体在非酒精性脂肪性肝炎的发生发展中起关键作 用。

临床上运用中医药治疗N A S H取得不错的疗效，而炎症小体是部分中药改善N A S H的关键途径或靶点之一。

目前与N A S H发病关系较为密切的有N L R P3炎症小体和N L R P6炎症小体，这两者与中医药的关系值得进一步 的研究。

因此，基于N L R P3炎症小体和N L R P6炎症小体的靶向干预，围绕清热化湿、祛瘀化痰、补益肝肾的治 法，概述中医药改善非酒精性脂肪性肝炎的作用机理研究进展，以期为N A S H的进一步研究及临床治疗提供新的 思路。

关键词：中医药；炎症小体；非酒精性脂肪性肝炎；非酒精性脂肪性肝病；综述中图分类号：R259.751文献标志码：A文章编号=1673-7717(2020) 12-0157^04Effect of Traditional Chinese Medicine on Prevention and Treatment ofNonalcoholic Steatohepatitis Via Interfering with InflammasomesZ H O U Qingli' ,X U Zhenyuan' ,Z H A N G Suyan2,Z H A N G Shunzhen2,C H E N W e n h u i13,S H I A n h u a1'3(1. School of Basic Medical Sciences, Yunnan University of Chinese Medicine, K unming 650500, Y u n n a n,China；2. School of Pharmacy, Yunnan University of Chinese Medicine, K u nming 650500, Y u n n a n,China；3. Key Laboratory of Microcosmic Syndrome Differentiation for T C M Syndromes in Universities ofYunnan Province, K unming 650500 ,Y u n n a n,China)Abstract：Nonalcoholic steatohepatitis ( N A S H)i s a chronic liver disease histologically characterized by hepatic steatosis, inflammation or collagen deposition. I t is an important pathological stage of nonalcoholic fatty liver disease (N A F L D)•Inflammasomes are a class of polyprotein complexes and are one of the pattern recognition receptors for innate immunity. Inflammasomes can recognize pathogen -associated molecular patterns(P A M P s)and d a m a g e -associated m o­lecular patterns( D A M P s)and then activate the inflammasomes receptor proteins. Afterward, apoptosis -associated speck -like protein is recruited to further recruit caspase,thereby inducing or aggravating inflammatory reactions and d a m a g e liver cells via releasing inflammatory factors. I t can be seen that inflammasomes play a key role in the development of N A S H.Clinically, traditional Chinese medicine has a good curative effect on the treatment of N A S H,and inflammasomes are one of the key pathways or targets for s ome Chinese medicine to alleviate N A S H.Currently, there are N L R P3 inflam­m a s o m e s a nd N L R P6 inflammasomes closely related to N A S H.T he relationship between inflammasomes and traditional Chinese medicine deserves further study. Therefore, based on the targeted intervention of N L R P3 inflammasomes and N L- R P6 inflammasomes, w e focused on the principles and methods of treatment of clearing heat and d a m p n e s s,removing sta­sis and resolving phlegm, tonifying liver and kidney in this paper. M e a n w h i l e,w e summarized the research progress a- bout the m e c h anism of traditional Chinese medicine to improve N A S H in order to provide n e w ideas for further research and clinical treatment of N A S H.K e y w o r d s：traditional Chinese medicine;inflammasomes ；nonalcoholic steatohepatitis ；non - alcoholic fatty liver dis­ease；review基金项目：国家自然科学基金（81760818);云南省科技厅中医联合专项[2018FF001( -042)];云南省教育厅科学研究基金(2019Y0326)作者简介:周青丽（1991 -)，女，湖南郴州人，硕士研究生，研究方向：中西医结合防治肝胆疾病的应用基础。

肠道屏障在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

肠道屏障在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

肠道屏障在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用
高书娟;戴光荣
【期刊名称】《医学信息》
【年(卷),期】2024(37)10
【摘要】非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在我国的发病率逐年上升。

肠道屏障是肠
道能防止肠腔内的有害物质如细菌和内毒素等穿过肠黏膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和,通常将肠道屏障分为肠道机械屏障、肠道免疫屏障、肠道化学屏障、肠道微生物屏障。

本文对肠道黏膜屏障功能在NAFLD发病机制中的重要作用,以及肠道屏障功能的研究进行总结,探讨NAFLD的预防和治疗。

【总页数】4页(P175-178)
【作者】高书娟;戴光荣
【作者单位】延安大学附属医院消化内科
【正文语种】中文
【中图分类】R575.5
【相关文献】
1.肠道黏膜屏障在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用
2.肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用
3.铁死亡的发生机制及其在非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎发生发展中的作用
4.异甘草素调控肠道菌群和肠屏障功能改善小
鼠非酒精性脂肪性肝病的作用机制
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Notch通路在非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌发生中的作用

Notch通路在非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌发生中的作用

ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎ．２０２１，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６Ｎｏｔｃｈ通路在非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌发生中的作用徐豪　高超　钦伦秀 作者单位：２０００４０　上海　复旦大学附属华山医院普外科通信作者：钦伦秀，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｎｌｘ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 肝细胞癌（ＨＣＣ）是最常见的肝脏恶性肿瘤，为全球第四大癌症相关的死亡原因，其发生、发展与慢性肝病密切相关。

在肝炎病毒感染、过量饮酒和肥胖等因素的作用下，肝脏受到持续炎症损伤，发展至肝硬化，甚至肝癌［１］。

肝癌的发生、发展是一个复杂的多步骤过程，涉及多种基因多条通路，其中Ｎｏｔｃｈ通路的作用一直存在争议［２］。

一、Ｎｏｔｃｈ通路的功能生理条件下，Ｎｏｔｃｈ通路在调节胚胎发育和组织稳态中发挥重要作用［３］。

Ｎｏｔｃｈ通路为细胞间的信号转导通路，在进化过程中，其对特定细胞的功能调控高度保守。

典型的Ｎｏｔｃｈ通路起始于相邻细胞Ｎｏｔｃｈ配体（Ｊａｇｇｅｄ１／２和Ｄｅｌｔａ ｌｉｋｅｌｉｇａｎｄｓ１／３／４）和Ｎｏｔｃｈ受体（Ｎｏｔｃｈ１ ４）的相互接合，导致信号接收细胞胞膜上的Ｎｏｔｃｈ受体两次水解断裂，释放出Ｎｏｔｃｈ受体胞质内结构域（ＮＩＣＤ），随后ＮＩＣＤ易位至细胞核，与胞核内ＣＳＬ家族转录因子（ＣＢＦ １／Ｓｕ（Ｈ）／ＬＡＧ１）相互作用，介导下游靶基因的激活［４］。

有趣的是，信号递送细胞通过Ｎｏｔｃｈ配体递送信号的同时，还阻断了自身Ｎｏｔｃｈ受体的信号接收功能，维持了信号递送和接收的功能［４］。

而非典型Ｎｏｔｃｈ通路中ＮＩＣＤ未易位至核内，在胞质中即与其他信号相互作用（如靶向Ｗｎｔ／β ｃａｔｅｎｉｎ通路），根据特定情况发挥协同或拮抗作用，介导相应的生物学功能［５］。

二、在肿瘤领域的研究进展近年来，多项研究聚焦在Ｎｏｔｃｈ通路失调与肿瘤发生、发展这一领域，在不同的肿瘤背景下，具有截然相反的作用［６ ７］。

Ｔ细胞急性淋巴细胞白血病的相关研究最早揭示了Ｎｏｔｃｈ通路的促癌作用。

非酒精性脂肪性肝病患者血清IL-32、IL-6与TNF-α的水平及意义

非酒精性脂肪性肝病患者血清IL-32、IL-6与TNF-α的水平及意义

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精准医学杂志 2023 年 6 月第 38 卷第 3 期 JPr
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无创定量评估肝脏脂肪含量的指标是受控衰减参数
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肝纤维 化 或 肝 硬 化 的 影 响 [3-4]。NAFLD 的 发 病 机
[
2]
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