5α还原酶抑制剂对前列腺癌防治的研究进展
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ＭＡＢ是指应用手术或药物治疗，以去除或阻断 睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。支持ＭＡＢ方案
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的依据为：①前列腺癌的发生和发展依赖于雄激素 的刺激，去势后可去除血清中９０％的睾酮，但另外 １０％的肾上腺来源的睾酮依然存在。而６５岁以上 的男性，６０％的睾酮来源于睾丸，另外４０％来源于 肾上腺；②去势对前列腺组织中活性睾酮一双氢睾 酮（ＤＨＴ）的影响也较小，前列腺组织中ＤＨＴ的水 平仍可达到正常值３０％一４０％，阻断这部分雄激 素，可望达到更好的临床疗效，这一机制得到了广泛 的认同；③重复性前列腺癌穿刺活检显示ＭＡＢ与单 纯去势相比，前列腺癌细胞凋亡指数增高，增殖指数 下降’ｂｃｌ一２和ｐ５３蛋白表达减少【９ｌ。我国《前列腺 癌诊断治疗指南２００７版》提出了ＭＡＢ标准方案，其 主要通过以下策略：①抑制睾酮分泌：手术去势或药 物去势（黄体生成素释放激素类似物，ＬＨＲＨ—Ａ）；② 阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性 封闭雄激素与前列腺细胞雄激素受体的结合。此方 案一方面减少了体内雄激素的来源（手术或药物去 势），另一方面是阻止雄激素与细胞的雄激素受体 （ＡＲ）结合。ＭＡＢ已经成为现阶段临床上对前列腺 癌内分泌治疗的标准方案，已经在临床上广泛应用 并且取得良好的治疗效果。可以用于：①转移前列 腺癌，包括Ｎｌ和Ｍｌ期；②局限早期前列腺癌或局 部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除或放射 治疗；③根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新 辅助内分泌治疗；④配合放射治疗的辅助内分泌治 疗；⑤治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治 疗；⑥治愈性治疗后远处转移；⑦雄激素非依赖期的 雄激素持续抑制Ｉｓ Ｊ。
万方数据
采用雌激素替代、间歇内分泌治疗（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｈｏｒ－ ｍｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ，ＩＨＴ）、放疗和化疗等方法。５ ０【还原 酶抑制剂（５－ａｌｐｈａ—ｒｅｄｕｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ５－ＡＲＩ）能阻止 睾酮转变为双氢睾酮，从而抑制前列腺体的增生，由 此有学者提出５－ＡＲＩ也可以应用于前列腺癌的防 治。 ２．１ ５０ｒ还原酶与前列腺癌
５－ＡＲＩ能阻止５仅还原酶将睾酮转变为双氢睾 酮，从而抑制前列腺体的增生。目前该类药物主要 有非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺等。非那雄胺为 ４一氮杂甾体，可以竞争性抑制Ⅱ型５ｅｔ还原酶，对Ｉ 型酶作用微弱。其可以使血清双氢睾酮的浓度降低 ６５％～７０％，使前列腺双氢睾酮浓度降低８５％一 ９０％。然而，前列腺内睾酮水平却相应升高。由于 不影响血清中睾酮水平，诸如性欲降低、生育力降
去势治疗的目的是使血清睾酮浓度降低至去势 水平。去势水平的定义目前并无统一的标准，一般 认为睾酮降低到治疗前基线值的５％～１０％以下即 可判断达到去势水平，但也有学者认为去势水平应 该以血清睾酮低于５０ｎｇ／ｄｌ，甚至以低于２０ｎｇ／ｄｌ为 标准…。去势治疗包括外科去势和药物去势两种， 其常见的副作用包括性欲降低、勃起功能障碍、阵发 性潮热、乳房胀痛及女性化、性格改变、认知能力下 降以及长期处于低雄激素状态下所导致的骨密度下 降、贫血等。 １．４抗雄激素治疗
５０ｒ还原酶广泛存在于前列腺以及其它组织和 器官中，它是睾酮转变为双氢睾酮的催化酶。流行 病学调查显示，尽管不同的种族尸检发现的亚临床 型前列腺癌的发生率似乎一样，但美国黑人男性临 床前列腺癌的发生率是亚洲男性的５０倍。移民到 北美后的亚洲男性其前列腺癌发病率明显增高，北 美的第２代亚裔男性的患病率更高。分析这些不同 种族人群体内的５ａ还原酶活性显示，亚洲男性５０ｒ 还原酶活性比美国黑人和白人低。与生活在亚洲的 亚裔男性相比，居住在北美的亚裔男性５仅还原酶 的活性较高［１２～１ ４｜。有研究认为［２，１ ５｜，前列腺增 生症及前列腺癌组织中ＤＨＴ的高浓度积聚与其发 病密切相关，组织中ＤＨＴ的积聚可能是由于前列腺 局部５０ｒ还原酶还原酶增高所致，而且前列腺组织 中可能存在着不止一种５０ｒ还原酶的作用。研究表 明【１６，１７ Ｊ，５仅还原酶有两种亚型，每一型都有单独 基因编码。Ｉ型酶主要分布在人肝脏、皮肤、皮脂 腺、睾丸和大多数毛囊中；ＩＩ型酶在男性胎儿发育中 起主要作用，在包皮、胡须、头发毛囊和前列腺中虽 然也有Ｉ型酶存在，但Ⅱ型酶占优势。Ⅱ型５０ｒ还 原酶主要在前列腺组织的基质细胞、基底上皮细胞 中表达，经过５０ｒ还原酶还原酶抑制剂的长期作用， 男子具有两性生殖器，其面部毛发和 体毛减少，前列腺功能退化，而且这些男子不会发生 前列腺癌和良性前列腺增生。这些资料提示，体内 ５０ｒ还原酶的活性（特别是Ⅱ型５ａ还原酶）可能与 前列腺癌的发病机制密切相关［１８ｊ。 ２．２ ５０ｒ还原酶抑制剂
［收稿日期］２００９—０８—２１；［修回日期］２００９一０９－２５ ［作者简介］ 武有志（１９７９－），男，山西人，助教，在读研究 生，主要从事临床肿瘤专业。 ［通讯作者］ △宋争放，主任医师，研究生导师。
万方数据
位。Ｆｒｉｅｄｍａｎ认为ＤＨＴ通过与雄激素受体结合来 抑制前列腺细胞的凋亡［２，３｜。 １．２雌激素治疗前列腺癌
［文献标识码】Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０９０４．２０１０．０２．０２５
前列腺癌（Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ）是老年男性常见的 恶性肿瘤，９５％以上得到确诊的病例年龄在４５岁～ ８９岁之间，平均年龄为７２岁，并随着年龄的增长而 增加ｌｌＩ。随着人口老龄化及血清前列腺特异性抗 原（ｐｒｏｓｔａｔｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＡ）筛查的普及，我国 的前列腺癌发病率呈上升趋势。虽然直肠指检和 ＰＳＡ筛查可以早期发现和排除前列腺癌，但是由于 肿瘤往往局限并且未侵犯前列腺周围的组织结构， 所以患者常常无明显的临床症状，临床上确诊前列 腺癌时多为中晚期（Ｔ３、Ｔ４），失去了手术机会，大多 数患者确诊时已经有骨转移，外科治疗及放疗均无 法达到有效治疗目的。因此内分泌疗法在临床上广 泛用于前列腺癌的治疗。
２ ５ａ还原酶抑制剂在前列腺癌防治中的应 用
目前临床上常用的抗雄激素治疗的药物主要机 制是阻断雄激素与受体结合，其中最主要的是阻断 双氢睾酮（ＤＨＴ）与其受体的结合。雄激素阻断治 疗对大多数前列腺癌有明显的疗效，但有其局限性， 一般仅能维持１．５年一４．０年【１０，１１ Ｊ。经过中位时 间１４个月一３０个月后，几乎所有患者病变都将逐 渐发展为激素非依赖前列腺癌（ａｎｄｒｏｇｅｎ—ｉｎｄｅｐｅｎｄ— ｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＡＩＰＣ）和激素难治性前列腺癌 （ｈｏｒｍｏｎｅ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＨＲＰＣ）［８Ｉ。其 机制之一可能是长期应用使前列腺的雄激素受体 （Ａｎｄｒｏｇｅｎ—ｒｅｅｐｔｏｒ，ＡＲ）突变导致出现癌细胞复发、 进展。因此临床上除了积极治疗ＡＩＰＣ和ＨＲＰＣ之 外就是如何延迟其进入ＡＩＰＣ和ＨＲＰＣ期。临床有
已有确定的证据证明雄激素能够促进前列腺癌 的发生、发展。而雄激素包括睾酮和双氢睾酮。睾 酮（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ，Ｔ）是循环中主要的雄激素，而前 列腺细胞内主要的雄激素则是双氢睾酮（Ｄｉ— ｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ，ＤＨＴ），睾酮在前列腺细胞内通过 ５仪还原酶转变为双氢睾酮，双氢睾酮与胞内雄激 素受体（ＡＲ）的亲和性大于睾酮，所以ＤＨＴ—ＡＲ复 合物应该是前列腺细胞内调节细胞功能的基本单
雄激素拮抗剂直接同雄激素受体结合，是一种 对ＤＨＴ的竞争性抑制剂。抗雄激素药物主要有两 大类：一类是类固醇类药物，其代表为醋酸甲地孕 酮；另一类是非类固醇药物，主要有比卡鲁胺（Ｂｉ— ｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）和氟他胺（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）【８｜。 １．５最大限度雄激素阻断（ｍａｘｉｍａｌ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｂｌｏｃｋ· ａｄｅ，ＭＡＢ）
１ 前列腺癌内分泌治疗的历史及现状
早在１９４１年，Ｈｕｇｇｉｎｓ和Ｈｏｄｇｅｓ发现了手术去 势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次 证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺细 胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡，因此临 床上提出了内分泌治疗的概念，迄今为止，内分泌治 疗已经有将近７０年的历史。 １．１ 雄激素与前列腺癌的关系
雌激素是经典的内分泌治疗方法之一。雌激素 通过减少下丘脑分泌ＬＨＲＨ（１ｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ—ｒｅ－ ｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）来减少ＬＨ（１ｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）的 产生，最终减少睾丸雄激素的产生。研究最多的雌 激素药物是乙烯雌酚（ＤＥＳ），它的作用是剂量依赖 性的，而且当它的剂量达到ｌｍｇ／ｄ时降低循环雄激 素的效果没有去势疗法好【４ｌ。二十世纪六十年代 进行的大规模的研究表明，雌激素治疗前列腺癌会 导致严重的心血管系统并发症和增加死亡率【５，６｜。 因此现在已经不作为常规的临床一线用药。 １．３去势治疗
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５ ｏ【还原酶抑制剂对前列腺癌防治的研究进展
武有志１，王元明２ 综述，宋争放３Ａ 审校 （１．广西医科大学，南宁５３００２１；２．山西医科大学汾阳学院，山西汾阳０３２２００；
３．四川省肿瘤医院，成都６１００４１）
［关键词］前列腺癌；５ｃｔ还原酶抑制剂；非那雄胺；５－ＡＲＩ；预防；治疗
［中图分类号】Ｒ７３７．２５；Ｒ７３０．３
低、性功能降低等不良反应则较少见［１７］。度他雄 胺属于６一氮杂甾体，系由甾体结构改造得到的一类 新化合物，该类化合物具有抑制Ｉ型酶和Ⅱ型酶的 双重作用。其抑制Ｉ型５ａ还原酶的作用是非那雄 胺的６０倍，对Ⅱ型酶的作用也很强【１７］。依立雄胺 为强效非竞争性Ⅱ型５ａ还原酶抑制剂，对Ｉ型酶作 用弱。其与酶不可逆地结合形成无活性的复合物， 但不会像非那雄胺那样引起前列腺内睾酮水平的升 高；而降低前列腺内双氢睾酮水平的作用，则不及非 那雄胺【１７ Ｊ。此外，还有一种非竞争性Ⅱ型５ｄ还原 酶抑制剂－爱普列特，主要用于治疗良性前列腺增 生，还未在临床上应用于前列腺癌。现阶段以非那 雄胺对前列腺癌预防和治疗的研究最具有代表性。 ２．３ ５ａ还原酶抑制剂防治前列腺癌的前景及存在 的问题
有学者研究发现患有遗传５０ｒ还原酶．２基因突 变的男性终生未患ＢＰＨ和前列腺癌。给予５－ＡＲＩ 可以防止动物和人体内自发性前列腺癌的发 生【１８ Ｊ。因此提出降低５ ０【还原酶的活性能预防或 减少前列腺癌的发生。有学者ｌ １９，２０ Ｊ对前列腺癌预 防研究（ＰＣＰＴ）发现，与安慰剂相比，非那雄胺在７ 年内可以显著降低前列腺癌发生率，但非那雄胺组 前列腺癌中Ｇｌｅａｓｏｎ评分７分一１０分的肿瘤比例显 著增加。Ｔｈｏｍｐｓｏｎ等【２ｌ ｊ用７年的时间进行了一项 涉及１８ ８８２名受试者（年龄＞５５岁，ＰＳＡ＜３．０ｎｇ／ Ｉｌｌｌ）的ＰＣＰｌｒ研究认为非那雄胺可以预防或者延迟 前列腺癌，但是发生性功能障碍和高级别前列腺癌 风险。故临床上对其用于防治前列腺癌一直存在争 议。Ｗｉｌｔ等学者发表在２００８年第二期ｃｏｃｈｒａｎｅ协 作网的一篇系统评价认为５－ＡＲＩ对前列腺癌有预防 作用，５－ＡＲＩ有作为前列腺癌内分泌治疗的可能性。 不论在年轻组还是老年组（＞或＜６５岁），有无家族 病史，５－ＡＲＩ降低前列腺癌的发病率是相似的。在 直肠指检和ＰＳＡ定期筛查前列腺癌的被研究者中 发现５－ＡＲＩ有降低前列腺癌发生的风险，但可能会 增加患高级别（Ｇｌｅａｓｏｎ评分７—１０）前列腺癌的风 险。因此仅限５－ＡＲＩ在基础ＰＳＡ＜４．Ｏｎｇ／ｍｌ的男性 中使用。还需要进一步研究在没有直肠指检和ＰＳＡ 定期筛查前列腺癌的人群中５－ＡＲＩ是否会降低前列 腺癌发生的风险，并且需要进一步研究５－ＡＲＩ对前 列腺癌病死率影响及发生高级别前列腺癌进展的风 险１２２ Ｊ。为评估５－ＡＲＩ预防前列腺癌的风险与获 益，指导Ｉ临床医师及其患者进行知情选择，美国临床 肿瘤学会（ＡＳＣＯ）与美国泌尿协会（ＡＵＡ）联合制订
艘瘤亟随皇渔痘至Ｑ！Ｑ生筮垫鲞筮至塑
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的依据为：①前列腺癌的发生和发展依赖于雄激素 的刺激，去势后可去除血清中９０％的睾酮，但另外 １０％的肾上腺来源的睾酮依然存在。而６５岁以上 的男性，６０％的睾酮来源于睾丸，另外４０％来源于 肾上腺；②去势对前列腺组织中活性睾酮一双氢睾 酮（ＤＨＴ）的影响也较小，前列腺组织中ＤＨＴ的水 平仍可达到正常值３０％一４０％，阻断这部分雄激 素，可望达到更好的临床疗效，这一机制得到了广泛 的认同；③重复性前列腺癌穿刺活检显示ＭＡＢ与单 纯去势相比，前列腺癌细胞凋亡指数增高，增殖指数 下降’ｂｃｌ一２和ｐ５３蛋白表达减少【９ｌ。我国《前列腺 癌诊断治疗指南２００７版》提出了ＭＡＢ标准方案，其 主要通过以下策略：①抑制睾酮分泌：手术去势或药 物去势（黄体生成素释放激素类似物，ＬＨＲＨ—Ａ）；② 阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性 封闭雄激素与前列腺细胞雄激素受体的结合。此方 案一方面减少了体内雄激素的来源（手术或药物去 势），另一方面是阻止雄激素与细胞的雄激素受体 （ＡＲ）结合。ＭＡＢ已经成为现阶段临床上对前列腺 癌内分泌治疗的标准方案，已经在临床上广泛应用 并且取得良好的治疗效果。可以用于：①转移前列 腺癌，包括Ｎｌ和Ｍｌ期；②局限早期前列腺癌或局 部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除或放射 治疗；③根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新 辅助内分泌治疗；④配合放射治疗的辅助内分泌治 疗；⑤治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治 疗；⑥治愈性治疗后远处转移；⑦雄激素非依赖期的 雄激素持续抑制Ｉｓ Ｊ。
万方数据
采用雌激素替代、间歇内分泌治疗（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｈｏｒ－ ｍｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ，ＩＨＴ）、放疗和化疗等方法。５ ０【还原 酶抑制剂（５－ａｌｐｈａ—ｒｅｄｕｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ５－ＡＲＩ）能阻止 睾酮转变为双氢睾酮，从而抑制前列腺体的增生，由 此有学者提出５－ＡＲＩ也可以应用于前列腺癌的防 治。 ２．１ ５０ｒ还原酶与前列腺癌
５－ＡＲＩ能阻止５仅还原酶将睾酮转变为双氢睾 酮，从而抑制前列腺体的增生。目前该类药物主要 有非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺等。非那雄胺为 ４一氮杂甾体，可以竞争性抑制Ⅱ型５ｅｔ还原酶，对Ｉ 型酶作用微弱。其可以使血清双氢睾酮的浓度降低 ６５％～７０％，使前列腺双氢睾酮浓度降低８５％一 ９０％。然而，前列腺内睾酮水平却相应升高。由于 不影响血清中睾酮水平，诸如性欲降低、生育力降
去势治疗的目的是使血清睾酮浓度降低至去势 水平。去势水平的定义目前并无统一的标准，一般 认为睾酮降低到治疗前基线值的５％～１０％以下即 可判断达到去势水平，但也有学者认为去势水平应 该以血清睾酮低于５０ｎｇ／ｄｌ，甚至以低于２０ｎｇ／ｄｌ为 标准…。去势治疗包括外科去势和药物去势两种， 其常见的副作用包括性欲降低、勃起功能障碍、阵发 性潮热、乳房胀痛及女性化、性格改变、认知能力下 降以及长期处于低雄激素状态下所导致的骨密度下 降、贫血等。 １．４抗雄激素治疗
５０ｒ还原酶广泛存在于前列腺以及其它组织和 器官中，它是睾酮转变为双氢睾酮的催化酶。流行 病学调查显示，尽管不同的种族尸检发现的亚临床 型前列腺癌的发生率似乎一样，但美国黑人男性临 床前列腺癌的发生率是亚洲男性的５０倍。移民到 北美后的亚洲男性其前列腺癌发病率明显增高，北 美的第２代亚裔男性的患病率更高。分析这些不同 种族人群体内的５ａ还原酶活性显示，亚洲男性５０ｒ 还原酶活性比美国黑人和白人低。与生活在亚洲的 亚裔男性相比，居住在北美的亚裔男性５仅还原酶 的活性较高［１２～１ ４｜。有研究认为［２，１ ５｜，前列腺增 生症及前列腺癌组织中ＤＨＴ的高浓度积聚与其发 病密切相关，组织中ＤＨＴ的积聚可能是由于前列腺 局部５０ｒ还原酶还原酶增高所致，而且前列腺组织 中可能存在着不止一种５０ｒ还原酶的作用。研究表 明【１６，１７ Ｊ，５仅还原酶有两种亚型，每一型都有单独 基因编码。Ｉ型酶主要分布在人肝脏、皮肤、皮脂 腺、睾丸和大多数毛囊中；ＩＩ型酶在男性胎儿发育中 起主要作用，在包皮、胡须、头发毛囊和前列腺中虽 然也有Ｉ型酶存在，但Ⅱ型酶占优势。Ⅱ型５０ｒ还 原酶主要在前列腺组织的基质细胞、基底上皮细胞 中表达，经过５０ｒ还原酶还原酶抑制剂的长期作用， 男子具有两性生殖器，其面部毛发和 体毛减少，前列腺功能退化，而且这些男子不会发生 前列腺癌和良性前列腺增生。这些资料提示，体内 ５０ｒ还原酶的活性（特别是Ⅱ型５ａ还原酶）可能与 前列腺癌的发病机制密切相关［１８ｊ。 ２．２ ５０ｒ还原酶抑制剂
［收稿日期］２００９—０８—２１；［修回日期］２００９一０９－２５ ［作者简介］ 武有志（１９７９－），男，山西人，助教，在读研究 生，主要从事临床肿瘤专业。 ［通讯作者］ △宋争放，主任医师，研究生导师。
万方数据
位。Ｆｒｉｅｄｍａｎ认为ＤＨＴ通过与雄激素受体结合来 抑制前列腺细胞的凋亡［２，３｜。 １．２雌激素治疗前列腺癌
［文献标识码】Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０９０４．２０１０．０２．０２５
前列腺癌（Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ）是老年男性常见的 恶性肿瘤，９５％以上得到确诊的病例年龄在４５岁～ ８９岁之间，平均年龄为７２岁，并随着年龄的增长而 增加ｌｌＩ。随着人口老龄化及血清前列腺特异性抗 原（ｐｒｏｓｔａｔｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＡ）筛查的普及，我国 的前列腺癌发病率呈上升趋势。虽然直肠指检和 ＰＳＡ筛查可以早期发现和排除前列腺癌，但是由于 肿瘤往往局限并且未侵犯前列腺周围的组织结构， 所以患者常常无明显的临床症状，临床上确诊前列 腺癌时多为中晚期（Ｔ３、Ｔ４），失去了手术机会，大多 数患者确诊时已经有骨转移，外科治疗及放疗均无 法达到有效治疗目的。因此内分泌疗法在临床上广 泛用于前列腺癌的治疗。
２ ５ａ还原酶抑制剂在前列腺癌防治中的应 用
目前临床上常用的抗雄激素治疗的药物主要机 制是阻断雄激素与受体结合，其中最主要的是阻断 双氢睾酮（ＤＨＴ）与其受体的结合。雄激素阻断治 疗对大多数前列腺癌有明显的疗效，但有其局限性， 一般仅能维持１．５年一４．０年【１０，１１ Ｊ。经过中位时 间１４个月一３０个月后，几乎所有患者病变都将逐 渐发展为激素非依赖前列腺癌（ａｎｄｒｏｇｅｎ—ｉｎｄｅｐｅｎｄ— ｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＡＩＰＣ）和激素难治性前列腺癌 （ｈｏｒｍｏｎｅ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＨＲＰＣ）［８Ｉ。其 机制之一可能是长期应用使前列腺的雄激素受体 （Ａｎｄｒｏｇｅｎ—ｒｅｅｐｔｏｒ，ＡＲ）突变导致出现癌细胞复发、 进展。因此临床上除了积极治疗ＡＩＰＣ和ＨＲＰＣ之 外就是如何延迟其进入ＡＩＰＣ和ＨＲＰＣ期。临床有
已有确定的证据证明雄激素能够促进前列腺癌 的发生、发展。而雄激素包括睾酮和双氢睾酮。睾 酮（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ，Ｔ）是循环中主要的雄激素，而前 列腺细胞内主要的雄激素则是双氢睾酮（Ｄｉ— ｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ，ＤＨＴ），睾酮在前列腺细胞内通过 ５仪还原酶转变为双氢睾酮，双氢睾酮与胞内雄激 素受体（ＡＲ）的亲和性大于睾酮，所以ＤＨＴ—ＡＲ复 合物应该是前列腺细胞内调节细胞功能的基本单
雄激素拮抗剂直接同雄激素受体结合，是一种 对ＤＨＴ的竞争性抑制剂。抗雄激素药物主要有两 大类：一类是类固醇类药物，其代表为醋酸甲地孕 酮；另一类是非类固醇药物，主要有比卡鲁胺（Ｂｉ— ｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）和氟他胺（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）【８｜。 １．５最大限度雄激素阻断（ｍａｘｉｍａｌ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｂｌｏｃｋ· ａｄｅ，ＭＡＢ）
１ 前列腺癌内分泌治疗的历史及现状
早在１９４１年，Ｈｕｇｇｉｎｓ和Ｈｏｄｇｅｓ发现了手术去 势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次 证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺细 胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡，因此临 床上提出了内分泌治疗的概念，迄今为止，内分泌治 疗已经有将近７０年的历史。 １．１ 雄激素与前列腺癌的关系
雌激素是经典的内分泌治疗方法之一。雌激素 通过减少下丘脑分泌ＬＨＲＨ（１ｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ—ｒｅ－ ｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）来减少ＬＨ（１ｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）的 产生，最终减少睾丸雄激素的产生。研究最多的雌 激素药物是乙烯雌酚（ＤＥＳ），它的作用是剂量依赖 性的，而且当它的剂量达到ｌｍｇ／ｄ时降低循环雄激 素的效果没有去势疗法好【４ｌ。二十世纪六十年代 进行的大规模的研究表明，雌激素治疗前列腺癌会 导致严重的心血管系统并发症和增加死亡率【５，６｜。 因此现在已经不作为常规的临床一线用药。 １．３去势治疗
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５ ｏ【还原酶抑制剂对前列腺癌防治的研究进展
武有志１，王元明２ 综述，宋争放３Ａ 审校 （１．广西医科大学，南宁５３００２１；２．山西医科大学汾阳学院，山西汾阳０３２２００；
３．四川省肿瘤医院，成都６１００４１）
［关键词］前列腺癌；５ｃｔ还原酶抑制剂；非那雄胺；５－ＡＲＩ；预防；治疗
［中图分类号】Ｒ７３７．２５；Ｒ７３０．３
低、性功能降低等不良反应则较少见［１７］。度他雄 胺属于６一氮杂甾体，系由甾体结构改造得到的一类 新化合物，该类化合物具有抑制Ｉ型酶和Ⅱ型酶的 双重作用。其抑制Ｉ型５ａ还原酶的作用是非那雄 胺的６０倍，对Ⅱ型酶的作用也很强【１７］。依立雄胺 为强效非竞争性Ⅱ型５ａ还原酶抑制剂，对Ｉ型酶作 用弱。其与酶不可逆地结合形成无活性的复合物， 但不会像非那雄胺那样引起前列腺内睾酮水平的升 高；而降低前列腺内双氢睾酮水平的作用，则不及非 那雄胺【１７ Ｊ。此外，还有一种非竞争性Ⅱ型５ｄ还原 酶抑制剂－爱普列特，主要用于治疗良性前列腺增 生，还未在临床上应用于前列腺癌。现阶段以非那 雄胺对前列腺癌预防和治疗的研究最具有代表性。 ２．３ ５ａ还原酶抑制剂防治前列腺癌的前景及存在 的问题
有学者研究发现患有遗传５０ｒ还原酶．２基因突 变的男性终生未患ＢＰＨ和前列腺癌。给予５－ＡＲＩ 可以防止动物和人体内自发性前列腺癌的发 生【１８ Ｊ。因此提出降低５ ０【还原酶的活性能预防或 减少前列腺癌的发生。有学者ｌ １９，２０ Ｊ对前列腺癌预 防研究（ＰＣＰＴ）发现，与安慰剂相比，非那雄胺在７ 年内可以显著降低前列腺癌发生率，但非那雄胺组 前列腺癌中Ｇｌｅａｓｏｎ评分７分一１０分的肿瘤比例显 著增加。Ｔｈｏｍｐｓｏｎ等【２ｌ ｊ用７年的时间进行了一项 涉及１８ ８８２名受试者（年龄＞５５岁，ＰＳＡ＜３．０ｎｇ／ Ｉｌｌｌ）的ＰＣＰｌｒ研究认为非那雄胺可以预防或者延迟 前列腺癌，但是发生性功能障碍和高级别前列腺癌 风险。故临床上对其用于防治前列腺癌一直存在争 议。Ｗｉｌｔ等学者发表在２００８年第二期ｃｏｃｈｒａｎｅ协 作网的一篇系统评价认为５－ＡＲＩ对前列腺癌有预防 作用，５－ＡＲＩ有作为前列腺癌内分泌治疗的可能性。 不论在年轻组还是老年组（＞或＜６５岁），有无家族 病史，５－ＡＲＩ降低前列腺癌的发病率是相似的。在 直肠指检和ＰＳＡ定期筛查前列腺癌的被研究者中 发现５－ＡＲＩ有降低前列腺癌发生的风险，但可能会 增加患高级别（Ｇｌｅａｓｏｎ评分７—１０）前列腺癌的风 险。因此仅限５－ＡＲＩ在基础ＰＳＡ＜４．Ｏｎｇ／ｍｌ的男性 中使用。还需要进一步研究在没有直肠指检和ＰＳＡ 定期筛查前列腺癌的人群中５－ＡＲＩ是否会降低前列 腺癌发生的风险，并且需要进一步研究５－ＡＲＩ对前 列腺癌病死率影响及发生高级别前列腺癌进展的风 险１２２ Ｊ。为评估５－ＡＲＩ预防前列腺癌的风险与获 益，指导Ｉ临床医师及其患者进行知情选择，美国临床 肿瘤学会（ＡＳＣＯ）与美国泌尿协会（ＡＵＡ）联合制订
