一、真空冷冻干燥原理
真空冷冻干燥（简称冻干）是将含水物质先冻结成固态，然后使 其中的水份从固态升华成气态，从而除去水份而保存物质的方法。
1 .冻干的优点：
冻干与通常的晒干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比有如下 突出的优点。
a.冻干是在低温下干燥的，不会使蛋白质产生变性，但可使微生 物等失去生物活力。这对于那些热稳定性能差的生物活性制品、生物 化学类制品、基因工程类制品和血液制品等的干燥保存特别适用。
b.由于是低温干燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成 分和芳香成分损失很小，因此是化学制品、药品和食品的优质干燥方 法。
c..在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进行， 从而能最好地保持物质原来的性状。
d.干燥后体积、形状基本不变，物质呈海绵状，无干缩，复水时 与水的接触面大，能迅速还成原来的形状。
e.因一般是在真空下干燥，故氧气极少，使易氧化的物质得到了 保护。
£能除去物质中95%~99.5%的水分，制品的保存期长。
2 .冻干的应用
冻干是一种优质的干燥方法。但是它需要比较昂贵的专用设 备，干燥过程中的能耗较大，因此加工成本较高，目前主要应用在以
下几个方面。 a.生物制品、药品方面：如抗菌素、抗毒素、诊断用品和疫苗的 保存。
b微生物和藻类方面：如各种细菌、酵母、酵素、原生动物、微 细藻类等的长期保存。
c.生物标本、生物组织方面：如制作各种动植物标本，干燥保存 用于动物异种或同种移植的皮肤、骨骼、主动脉、心瓣膜等边缘组织。
d.制作用于光学显微镜、电子扫描和透射显微镜的小组织片。
e.食品的干燥方面：如咖啡、茶叶、肉鱼蛋类、海藻、水果、蔬 菜、调料、豆腐、方便食品等。
f.高级营养品及中草药方面：如蜂王浆、蜂蜜、花粉、中草药制 剂等。
g.超细微粉的制备方面:如制取Al2O3、ZrO2、TiO2、Ba2Cu3O7〜 8、Ba2Ti9O20等超细微粉。
匕其他方面：如化工中的催化剂，冻干后可提高催化效率5〜20 倍；将植物叶子、土壤冻干保存，用以研究土壤、肥料、气候对植物 生长的影响及因子的作用；潮湿的木制文物、淹坏的书籍稿件等用冻 干法干燥，能最大限度地保持原状等。
冻⼲机常见故障、原因和排除⽅法详解
冻⼲机常见故障、原因和排除⽅法详解
真空冷冻⼲燥机被⼴泛应⽤于医药业和⾷品业，特别适⽤于批量制药和⾎制品的⽣产。然⽽，真空冷冻⼲燥机⼀旦出现故障将严重影响⽣产，给企业带来损失，故分析常见故障并加以解决对制药企业⽣产尤为重要。笔者结合对客户调试与维修真空冷冻⼲燥机的实际，通过常见故障的分析，提出了相应排除⽅法，以对制药企业真空冷冻⼲燥机的维修提供⼀些借鉴。
⼀、真空系统1、真空度不⾼
产⽣原因：(1)泵温太⾼，可能是泵的阀⽚或内腔刮伤磨损，转⼦轴⼼产⽣位移造成单⾯磨损。(2)泵油有问题：1)油位过低，密封不严；2)油被污染呈乳黄⾊；3)油位正常，油路不通，泵腔内没有保持适当的油量。(3)泵本⾝漏⽓：密封圈、⽓镇阀垫圈损坏或未压紧，排⽓阀⽚损坏，造成密封不好。(4)进⽓⼝过滤⽹被堵塞。
排除⽅法：(1)修复后重新装配。(2)加油；换油；检查油路及油阀的进油量。(3)针对具体情况更换密封圈或阀⽚。(4)拆下清洗。2、电机超负荷运转，泵运转中有异常杂⾳、噪声，旋转困难
产⽣原因：(1)泵温太⾼，可能是泵的阀⽚或内腔刮伤磨损，转⼦轴⼼产⽣位移造成单⾯磨损。(2)弹簧变形或断裂，使旋⽚受⼒不均匀⽽发出冲击声。(3)过滤⽹损坏，碎物落⼊泵内。(4)泵腔内污染严重，零件锈蚀。(5)泵腔轴和轴套配合过紧，造成润滑不良。
排除⽅法：(1)修复后重新装配。(2)更换弹簧。(3)拆下清洗。(4)换油。(5)重新装配，并疏通油路。3、漏油、喷油
产⽣原因：(1)转轴、油窗、放油孔等部位的密封圈损坏或装配不正确。(2)进⽓⼝压强过⾼。(3)油量过多，产⽣喷油。(4)排⽓盖下⾯的挡油⽹装反，引起喷油。
排除⽅法：(1)更换密封圈或重新装配。(2)设法减少进油量。(3)放出⼀部分油。(4)重新装配。
⼆、制冷系统1、电动机启动不起来
产⽣原因：电源不通，电压过低。
排除⽅法：按说明书要求，接通电源，电压正常使有关触头复位即可。2、电动机拖不动
科 科ｌ技Ｉ论ｌ坛 冷冻干燥机的组成及工作原理 钟元春 （农垦总局齐齐哈尔分局，黑龙江齐齐哈尔１６１ｏｏ０） 摘要：简述了真空冷冻干燥设备的工作原理及其组成。 关键词：组成；工作原理；冷冻干燥机 １真空冷冻干燥机组成 冷冻干燥机主要由干燥箱、冷凝器（捕水 器）、加热系统、真空系统、制冷系统和电气控制 系统六大部件组成。 １．１干燥箱 干燥箱是一种能抽真空和加热的密闭器， 物料的升华干燥过程是在干燥室内完成的，物 料是放在干燥室内搁板上的不锈钢托盘内的， 按每平方托盘面积８ １２公斤的比例装料，每一 层搁板上都有一个可供测量物料温度的探头， 用以监测整个冻于过程中的物料温度。门采用 橡胶密封条，应注意关门时要把门上的手柄拧 紧，确保箱内密封。 １．２冷凝器（捕水器） 冷凝器是凝结升华水气的密闭装置，内部 有—个较大面积的金属吸附面，从干燥箱物料 中升华出来的水蒸气可凝结吸附在其金属表面 上，吸附面的工作温度可达－４５ｏＣ一５５ ，冷凝 器外形是不锈钢或铁制成的圆筒，内部盘有冷 凝管，分别与制冷机组相连，组成制冷循环系 红。冷凝器与干燥箱连接采用真空蝶阀；采用不 锈钢管与真空泵组连接组成真空系统，筒内冷 凝管上部装有化霜喷水管，它通过真空隔膜阀 与水管连接，这是为了保证化霜水等不进入干 燥箱和真空管道。在冷凝器外部采用泡沫塑料 板保温绝热，最外层包以不锈钢板。 １．３加热系统 冷冻干燥机加热系统的作用是对干燥箱 内物料进行加热，以便使物料不断地得到升华 热，使物品以达到规定的含水率要求，冻干机加 热系统有不同的加热方法，在接触式加热中，我 们采用的是循环介质加热法。循环加热系统由 管道泵、循环介质箱、加热器、进出管路、液温控 制器等组成。循环液可由水４份、乙醇２份，乙 二醇４份配置成循环不冻液，其凝固点为 一１２０℃，在使用时液温最高不超过６０￣Ｃ，现大 部分冻干设备已经采用硅油作为循环液。当加 热系统工作时，先对循环液进行加热，液温通过 液箱控制调节仪选定的温度自动控制加热，管 道泵开启后，可将循环液送人干燥箱内搁板中， 对搁板加热，然后返回液箱进行加热循环。而在 辐射或加热中我们采用蒸气加热最高温度为 １２０℃，由蒸气电磁阀自动控制温度。 １．４真空系统 真空系统有旋片真空泵或水环泵和罗茨 真空泵组成，罗茨泵为增压泵不能单独使用，必 须首先启动旋片泵或水环泵，使其工作一段时 问，当系统中的真空度达到ＩＫｐａ以下时，再自 动启动罗茨泵。旋片泵结构、罗茨泵结构等见说 明书。该真空系统的真空表可使用电接点真空 表，可根据预先选定的真空度值，自动控制罗茨 泵的启动。干燥箱与冷凝器之间真空管道中，装 有真空蝶阀，可根据使用要求随时开、关。真空 泵管路上，装有电磁放气截止阀，当真空泵停止 工作时可自动关闭真空管路，同时将空气放入 泵内。避免真空泵油因负压作用回放至真空管 路中，真空泵的连接管路之间装有波纹软管，防 止运转时的振动。 １．５制冷系统 冻干机制冷系统由制冷压缩机组（包括： 水冷冷凝器，油分离器、高压管路、干燥过滤器、 膨胀阀、蒸发器、低压管路组成），采用氟利昂机 组和ｔ１２２制冷剂或氟制冷机组，制冷机组组成 使冻干品速冻用的制冷系统和捕水器制冷系 统。当系统工作，接触加热方式中搁板温度可降 至一３５℃。当制冷系统工作时，冷凝盘管的表面 温度可达一３５一－５５℃，根据客户需要采用单级 或双级制冷压缩机组，制冷效果好。 １．６电气控制系统 冷冻干燥机的电气控制系统由电脑显示 记录仪、控制台、控制仪表、调节仪表等自动装 置和电路组成。它的功能是对冷冻干燥机进行 手动或自动控制，控制设备正常运转。控制台是 温度、真空度巡检仪的记录控制仪表及各机组 开关的集中集团，控制台的仪表板装有温度，真 空度巡检仪，干燥箱和真空泵的真空计，温度指 示调节仪，液温控制调节仪，计时钟等。按钮板 上装有各机组的开关等。冻干机还设有连锁保 护装置，如①前箱制冷时加热管不能工作。②真 空表不到设定值，罗茨泵不能启动。③冷却水未 提供，制冷机组不启动。④真空泵、电磁阀带放 气截止阀与真空泵电源表连在一起，同时工作。 ⑤搁板加热恒温，由温度指示调节仪控制。 ２工作原理 ２．１真空冷冻干燥是先将物料冻结到共晶 点温度以下，使物料中的水分变成固态的冰，然 后在适当的真空度下，使冰直接升华为水蒸汽。 再用真空系统中的水汽凝结器（捕水器）将水蒸 汽冷凝，从而获得干燥制品的技术。冷冻干燥过 程分为预冻、升华干燥、解析干燥３个过程。 ２．２预冻过程 产品的预冻方法有冻干箱内预冻法和箱 外预冻法。 箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机 冻干箱内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来 进行冷冻．箱外预冻有二种方法。有些小型冻 干机没有进行预冻产品的装置 只能利用低温 冰箱或酒精加干冰来进行预冻。另一种是专用 的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成 壳状结构，然后再进入冻干箱内。还有一种特殊 的离心式预冻法，离 式冻干机就采用此法．利 用在真空下液体迅速蒸发。吸收本身的热量而 冻结．旋转的离心力防止产品中的气体溢出，使 产品能“平静地”冻结成一定的形状。 ３升华干燥过程 在升华干燥阶段，冻干箱的板层是产品热 量的来源。板层温度高，产品获得的热量就多： 板层温度低，产品获得的热量就少；板层温度过 高，产品获得过多的热量使产品发生熔化；板层 温度过低，产品得不到足够的热量会延长升华 干燥时间。因此．板层的温度应进行合理的控 制，板层温度的高低应根据产品温度、冻干箱的 压强（即冻干箱的真空度）、冷凝器温度三个因素 来确定。如果在升华干燥的时候，产品的温度低 于该产品的共熔点温度较多，冻干箱内的压强 小于真空报警设定的压强较多，冷凝器温度也 低于＿４Ｏ℃较多，则板层的加热温度还可以继续 提高．如果板层温度提高到某一数值之后产品 的温度已接近共熔点温度，或者冻干箱的压强 上升到接近真空报警的数值或者冷凝器温度回 升到一４０％，则板层温度不可再继续提高，不然 会出现危险的情况，实际上升华时板层温度的 高低还与冻干机的性能有关，性能较好的冻于 机．板层的加热温度可以升得高一些，一般来说． 共熔点温度较高的产品容易干燥，升华的时间 短些，产品的分装厚度：正常的干燥速率大约每 小时使产品下降１毫米的厚度。因此分装厚度 大，升华时间也长。升华时提供的热量：升华时若 提供的热量不足．则会减慢升华速率．延长升华 阶段的时间。当然热量也不能过多地提供。冻干 机本身的性能，这包括冻干机的真空性能，冷凝 器的温度和效能，甚至机器构造的几何形状等， 性能良好的冻干机使升华阶段的时间较短些。 ４解析干燥过程 在解吸干燥阶段由于产品内逸出水份的 减少，冷凝器温度的下降又引起系统内水蒸汽 压力的下降，这样往往使冻干箱的总压力下降 到低于Ｏ．１毫巴，这就使冻干箱内对流的热传递 几乎消失。因此。即使板层的温度已加热到产品 的最高允许温度。但由于传热不良，产品温度上 升很缓慢，为了改进冻干箱传热，使产品温度较 快地达到最高允许温度，以缩短解吸干燥阶段 时间．要对冻干箱内的压强进行控制，控制的压 强范围在Ｏ．１５～０．３毫巴之间，一般使用校正漏 孔法对冻干箱内的压强进行控制。在冻干机的 真空系统上（大都在冻干箱上），安装一个人为的 能校正的漏孔，由真空仪表进行控制；当冻干箱 压强下降到低于真空仪表的下限设定值时，漏 孔电磁阀打开，向冻干箱放人干燥灭菌的惰性 气体，于是冻干箱内的压强上升，当压强上升到 真空仪表的上限设定值时漏孔电磁阀关闭，停 止进气，冻干箱内压强又下降，如此使冻干箱内 的压强控制在设定范围内。冻干机的性能．在解 吸阶段后期能达到的真空度高。冷凝器的温度 低的冻干札其解吸干燥的时间可短些。
学习笔记
1、 本指南的目的：介绍现行的良好管理规程，帮助企业找出一套行之有效的、节约成本的方法，并体无符合现有法规和相关指南。
2、 葛兰素史克与阿斯利康从中做出了贡献。
3、 本书的参与者众多：这里面怎么没有扬子江的人呀！
一、序论
1、 对新版本的GMP不能一味符合，可以创新、采用灵活多变的方式。
2、 本指南不是为了取代法规、也不是标准，而是要由运营者自行理解确认。
3、 本指南主要用于原料药（不涉及无菌原料药）与制剂产品的无菌工艺和最终灭菌设施，主要用于非肠道给药药品。
4、 USA及EUGMP的原则是：当原料药是无菌原料药时，无菌性反映在制剂上，无任何变化，制剂的GMP适用无菌原料药的生产和药物制剂的生产。
5、 灭菌工艺：热力学方法、辐射方法、过滤方法？其它的没有？
6、 欧盟的无菌原料药与无菌制剂要求一致。
7、 要想进行入美国市场，就必须符合本指南？不就是这个意思？
8、 本指南的主要特点：
a) 强调对产品及工艺需求的理解
b) 采用基于风险的方法
c) 体现良好工程管理规范中（GEP）的理念
d) 无菌药品生产过程中，最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺的采用原则。
e) 强调产品保护和关键工艺步骤的重要性
f) 强调合理的人流物流控制方式
g) 综合设施设计方法的重要性
h) 了解开放式和密闭式工艺的原理，以及它们是如何影响周围的受控环境。
i) 屏障与隔离技术的作用
j) 自动化和机器人技术的作用
k) 使用一致的暖通术语
l) 空调净化中有关动态与静态的原理和理解
m) 选择合适的材料和表面处理方法。
n) 基本科学的风评管理方法
o) 无菌原料药可参考。
9、 产品工艺属性要求决定设施布局。
10、 人是最大的污染源。。。
11、 百级、ISO5、A级之间有区别？需要解释？
12、 生产无菌产品对设施的最根本要求是HVAC系统的控制原理。
13、 空气过滤、气流的均一性控制、不同的洁净级别、房间压差、有效的生物污染稀释。这是空调重要的要求。
