NCCN止吐临床实践指南

NCCN 止吐临床实践指南 (2009 V.4.) 解读 化疗是恶性肿瘤主要治疗方法之一，而恶心、呕吐又是最常见的化疗不良反应之一。急性剧烈的恶心、呕吐可能导 致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心 存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗药物减量或中止化疗，严重影响治疗效果。因此，尽可能预防和减轻化疗 诱发的恶心、呕吐，是保证化疗顺利进行的重要环节之一。

美国国家癌症综合网络 (National Comprehansive Cancer Network ， NCCN) 是由美国 21 家综合性癌症中心组成 的非营利性学术联盟，其制订的《 NCCN 肿瘤学临床实践指南》不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，目前也已成为 全球各国肿瘤临床实践中应用最为广泛应用的指南。由于目前抗肿瘤药物日新月异，止吐药物和治疗方案也发展迅猛。 因此， 2009 年 NCCN 已对止吐临床实践指南进行了第 4 次更新，本文就第 4 版指南进行详细解读，帮助国内肿瘤专 科医师更全面、更透彻地了解当今防治肿瘤放、化疗引起的恶心、呕吐的新理念、新方法、新药物，进一步规范我国 的止吐治疗。

1. 化疗诱导的恶心、呕吐 (Chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV) 1.1 CINV 的分类 CINV 按照发生的时间，可分为预期性、急性和迟发性三大类。

预期性 (anticipatory)CINV 指既往化疗中出现过难以控制的 CINV 的患者，在下一周期化疗开始前即发生恶心、 呕吐，见于 18%-57% 有过化疗的患者 , 恶心比呕吐更常见。年轻患者更容易发生预期性 CINV ，其原因可能是他们比 老年患者既往接受的化疗更强烈，或呕吐控制不佳有关。此类 CINV 与疾病本身、化疗方案无关，精神心理因素是其 主要原因，与以往化疗 CINV 控制不良有关，一旦发生，现有止吐药物治疗基本无效，可采取镇静、行为调节、系统 脱敏等治疗手段。 急性(acute)CINV 通常在使用化疗药物后 24h 内发生， 5-6h 达到高峰， 可能持续 18h 以上， 之后停止呕吐或转 为迟发性呕吐。此类 CINV 程度最为严重，与化疗药物导致的肠嗜铬细胞释放 5- 羟色胺 (5-HT) 有关。 5-HT3 受体拮 抗剂联合糖皮质激素是常用的治疗方案， 急性症状若不能及时有效控制， 则会增加迟发性 (delayed)CINV 的发生风险， 并增加以后止吐治疗的难度。 迟发性 (delayed)CINV 一般发生于化疗后 24-48h ，有时可持续 1 周，有研究表明约 40%-50% 的化疗患者会出 现此类反应。多发生在使用顺铂、卡铂、环磷酰胺和 /或阿霉素等药物化疗间期。此类反应发生晚、持续时间较长、 症状相对较轻，在临床上易被忽视，对患者的后续化疗、营养状况及生活质量影响较大。其发生机制不明，可能与 P 物质介导、血脑屏障受损、胃肠动力减退及肾上腺激素分泌等因素有关。 1.2 CINV 的发生机制

目前认为 CINV 主要通过以下途径引起：一是化疗药物刺激胃肠道，嗜铬细胞释放神经递质，神经递质与相应 受体结合，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐；二是化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受器激发 区 (CTZ) ，进而传递至呕吐中枢引发呕吐；三是感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性 CINV 导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、 5-羟色胺、 P物质等，其中多巴胺、 5-羟色胺、 P 物质是与 CINV 最相关 的 3 种神经递质， 分别与相应的多巴胺受体 2、5-HT3 受体、 NK-1 受体结合， 刺激 CTZ 和呕吐中枢， 诱发呕吐反应。 1.3 CINV 的影响因素 影响恶心、呕吐的因素分药物和非药物因素。药物因素与化疗药物致吐作用的强弱、药物单次剂量、用法以及 既往化疗是否合理有效应用止吐药物等有关。依据致吐强度 2009 年 NCCN 止吐临床实践指南第 4 版将常用抗肿瘤 药物分为高度、中度、低度、极低度 4 级 （表 1,2） 。非药物因素包括年龄、性别、酒精摄入耐受量、妊娠期呕吐程度、 既往化疗恶心呕吐程度等。通常年轻、女性、酒量差、既往妊娠呕吐反应重、既往化疗恶心呕吐控制不良的患者， 恶心、呕吐的风险增大。大约 70%-80% 接受化疗的癌症患者体验过恶心、呕吐， 10%-44% 的患者体验过预期性恶 心、呕吐，恶心比呕吐往往更常见。

2.NCCN 指南止吐治疗的原则 接受中、高度致吐风险化疗的患者在化疗结束后恶心、呕吐仍可能持续 3-4 天，化疗周期中呕吐风险较高的时 期需要积极、合理的止吐治疗。口服和静脉止吐治疗的疗效相似，需要注意特殊止吐药本身的不良反应。止吐药的 使用应根据化疗药物的致吐风险、既往使用止吐药的经验以及患者因素等决定。此外，患者其他潜在的致吐因素还 有完全性或不全性肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱 （高钙血症、高血糖、低钠血症 ）、尿毒症、阿片类麻 醉药物的使用，以及肿瘤本身、化疗本身、糖尿病等因素导致的胃部疾病，精神心理因素 （焦虑、预期性恶心呕吐 ）

等。多药方案化疗诱发的恶心、呕吐，其治疗方案要基于致吐风险最高的药物制订，除了使用 H2 受体拮抗剂或质子 泵抑制剂外，还需要防治与恶心容易混淆的消化不良症状。

3.2009 年 NCCN 止吐指南更新概要 2009 年 NCCN 止吐临床实践指南第 4 版与第 3 版相比，增加了防治口服化疗呕吐和其他抗肿瘤药物致吐风险 分级的新内容，如克罗拉滨、干扰素 α> 10,000u/m2 、替莫唑胺，被增补入中度致吐风险药物中；阿地白介素 1， 200 万 u/m2 被增补入低度致吐风险药物中；培门冬酶被增补入极低度致吐风险药物。 4. 化疗呕吐防治指南

4.1 高度致吐风险静脉化疗 （2A 类证据 ） 高度致吐风险静脉化疗前推荐 NK-1 受体拮抗剂、 地塞米松、 5-HT3 受体拮抗剂联合止吐治疗 （1 类证据 ）。NK-1

受体拮抗剂首推阿瑞吡坦 125mg 第 1 天口服或其前体药物福沙吡坦 115mg 第 1 天静脉注射、第 2-3 天应用阿瑞吡 坦每天 80mg 口服；地塞米松 12mg 第 1-4 天口服或静脉注射； 4 种 5-HT3 受体拮抗剂帕洛诺司琼、多拉司琼、格 拉司琼、昂丹司琼控制急性呕吐疗效的作用相似，首选帕洛诺司琼 0.25mg 第 1 天静脉注射 （2B 类证据 ） 。在三药联 合基础上，可根据患者实际情况合用镇静剂罗拉西泮 （氯羟安定 ）、 H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂。 4.2 中度致吐风险静脉化疗 （2A 类证据 ） 中度致吐风险静脉化疗第 1 天推荐 NK-1 受体拮抗剂、 地塞米松、 5-HT3 受体拮抗剂联合止吐治疗。 NK-1 受体 拮抗剂推荐阿瑞吡坦 125mg 第 1 天口服或其前体药物福沙吡坦 115mg 第 1 天静脉注射。地塞米松 12mg 第 1 天口 服或静脉注射。 5-HT3 受体拮抗剂推荐多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼 （1 类证据 ） 。阿瑞吡坦与地塞米 松、 5-HT3 受体拮抗剂联合可选择性用于致吐性高于其他同类药物的卡铂、顺铂、阿霉素、表阿霉素、异环磷酰胺、 伊立替康、甲氨蝶呤等化疗的患者。在三药联合基础上，可根据患者实际情况合用镇静剂罗拉西泮 （氯羟安定 ）、 H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂。 若化疗第 1 天已用阿瑞吡坦，第 2-3 天推荐继续予阿瑞吡坦 80mg 每天口服，必要时每日合用地塞米松 12mg 口服或 静脉注射。此外，还可选用地塞米松或 5-HT3 受体拮抗剂 （ 多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼 ），不推荐帕洛诺 司琼用于化疗第 2-3 天。必要时合用罗拉西泮 （氯羟安定 ）、 H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂。 4.3 低度或极低度致吐风险静脉化疗 （2A 类证据 ） 低度致吐风险静脉化疗不推荐使用 5-HT3 受体拮抗剂，只需选用地塞米松、甲氧氯普胺、氯丙嗪中任何一种药 物，必要时合用罗拉西泮 （氯羟安定 ）、 H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂。极低度致吐风险化疗无需常规预防用药。使 用氯丙嗪需要监测肌张力，如果出现肌张力异常推荐每 4h 或 6h 口服或静脉注射苯海拉明 25-50mg 。 4.4 口服化疗 （2A 类证据 ） 需要预防性止吐的口服化疗前推荐口服 5-HT3 受体拮抗剂 （多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼 ） ，必要时合用罗拉 西泮 （氯羟安定 ） 、H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂。 使用白消安 （马利兰 ） 、卡培他滨等选择性使用止吐药物的口服化疗 药物前推荐口服甲氧氯普胺或氯丙嗪，必要时合用罗拉西泮 （氯羟安定 ） 、H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂。持续恶心、 呕吐者口服 5-HT3 受体拮抗剂 （多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼 ）。口服与静脉化疗联合应用者，应该使用静脉化疗 推荐的止吐治疗。多个口服化疗药物联合应用，致吐风险可能增加，需要预防性止吐治疗。 4.5 突破性 CINV 的治疗 （2A 类证据 ） 突破性呕吐是指预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐。突破性呕吐预防比治疗更重要，也更容易。治疗突 破性呕吐的一般原则是联合应用不同作用机理的其他有止吐作用的药物 ,包括氯丙嗪、异丙嗪、甲氧氯普胺、氟哌啶 醇、罗拉西泮 （氯羟安定 ）、多拉司琼、昂丹司琼、格拉司琼、屈大麻酚、大麻隆、地塞米松、奥氮平 （2B 类证据 ），其 中多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺、氟哌啶醇、皮质激素、罗拉西泮 （氯羟安定 ）等是治疗突破性呕吐的必需用药，大 麻隆已被 FDA 批准用于对传统止吐治疗无效的患者。治疗突破性呕吐强调按时给药，而不是按需给药。使用后若恶 心、呕吐得到控制，继续原方案治疗，若恶心和 /或呕吐未能控制，应使用高一级止吐治疗。若频繁呕吐使患者无法 口服止吐药物，直肠或静脉用药较为合适，同时需要保证足够的入液量，注意防治电解质紊乱。使用止吐药物需在 下一周期化疗前再次评估，注意各种与突破性呕吐相关的非化疗因素，诸如脑转移、电解质紊乱、肠道肿瘤浸润或 其他胃肠道异常以及其他合并症。 无论是在化疗第 1 天还是化疗后， 止吐方案疗效不佳时推荐采取以下措施： ①既往未用阿瑞吡坦者可加用该药； ②加用其他止吐药物如多巴胺受体拮抗剂 （甲氧氯普胺或氟哌啶醇 ） ；③调整 5-HT3 受体拮抗剂使用的强度或频率， 或换用其他 5-HT3 受体拮抗剂；④如果患者接受的是姑息性治疗，可以考虑使用其他疗效相似、致吐风险小的化疗 方案；⑤止吐药物同时合用抗焦虑药物。 在下一周期化疗前，需要重新评估本次化疗止吐方案的疗效，疗效不佳需要更换止吐药物。如果患者无法区分 胃灼热感与恶心，或出现消化不良症状，可以考虑予质子泵抑制剂、 H2 受体拮抗剂制酸治疗。 5. 放疗诱导的恶心、呕吐 （Radiation-induced nausea and vomiting,RINV） 防治指南 （2A 类证据 ） bid-tid 。 tid 。其他部位放疗不推荐预防用药，出现突破性呕吐推荐每天口服昂丹司琼 8mg bid-tid ，或格拉司 琼 2mg 口服或 3mg 静脉注射 （2B 类证据 ） ，必要时每天口服地塞米松 2mg qd ，必要时可每天口服地塞米松 4mg 。 全身放疗推荐每天口服昂丹司琼 8mg bid-tid 或格拉司琼 2mg 预防 RINV 的关键是放疗部位和放疗是否合并化疗， 放化疗联合应用时可参考 CINV 的防治指南。上腹部放疗推荐每天口服昂丹司琼 8mg