· １２２· 西部医学２０１４年１月第２６卷第１期 Ｍｅｄ Ｊ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１ １ ！ ！ ：
肺癌的分子靶向治疗进展 蔡智慧综述 张翠英审校 （内蒙古自治区人民医院肿瘤内科三区。内蒙古呼和浩特０１００１０） 【摘要】肺癌分子靶向治疗与传统的化疗相比，其具有特异结合肿瘤细胞上特有的靶点，精确打击肿瘤细胞而又不 伤害正常的细胞。分子药物靶向治疗的毒副反应较小，提高了患者的生活质量。本文对肺癌生物靶向治疗药物的研究 进展及靶向药物的联合治疗进行综述，并探讨了分子靶向药物的应用前景。 【关键词】肺癌；分子靶向治疗；酪氨酸激酶抑制剂 【中图分类号】Ｒ ７３４．２ 【文献标志码】Ａ ｄ０ｉ：１０．３９６９／］．ｉｓｓｎ．１６７２’３５１１．２０１４．０１．０４１ Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＣＡＩ Ｚｈｉ－ｈｕｉ ｒｅｖｉｅｗｉｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｃｕｉ—ｙｉｎｇ ｃｈｅｃｋｉｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ。Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｏｈｈｏｔ ０１００１０，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ，ｃａｎ ｐｒｅｃｉｓｅｌｙ ａｔｔａｃｋ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｄｅｓｔｒｏｙｉｎｇ ｎｏｒｍａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｉｔ ｈａｓ ｌｅｓｓ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｃａｎ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ＇ｓ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ．Ｈｅｒｅ，ｗｅ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ￣Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ￣Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ 随着医学分子生物学的发展，分子靶向治疗日益受到临床 重视，已经成为恶性肿瘤治疗的新手段［１］目前，肺癌依然是导 致人类癌性死亡的首位疾病，全球每年因肺癌死亡的人数超过 １００万，其中８０ ～９Ｏ 的患者为非小细胞肺癌（ｎｏｎ·ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）［２］．化疗是治疗肺癌的主要手段之一， 而传统的细胞毒药物一般缺乏选择性，难以区分肿瘤和正常细 胞，造成严重不良反应。分子靶向抗肿瘤药（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ ｔａｒｇｅ— ｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ）是指针对在肿瘤发生发展过程中具有关键 作用的特定分子靶标进行治疗的药物［３］。分子药物靶向治疗 较传统细胞毒药物的毒副反应小，从而提高了患者的生活质 量。本文主要就分子靶向疗法治疗肺癌的进展作一综述。 １酪氨酸激酶抑制剂 肺癌中针对ＥＧＦＲ的小分子酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼都已在 中国上市，其有效性主要表现在对外显子１９缺失或外显子２１ Ｌ８５８Ｒ突变的肺腺癌治疗中［ 。有文献［５ 报道在ＮＳＣＬＣ的 ＥＧＦＲ－激酶域突变是激活突变，导致一个基本激活受体，如１９ 外显子的核苷酸２ ４８１到２ ４９５或２ ４８２到２ ４９６位的缺失，外 显子２１密码子８５８处的点突变与特异性ＥＧＦＲＴＫＩ的反应有 关系，靶向药物吉非替尼和厄洛替尼有明显疗效。对ＥＧＦＲ— ＴＫＩｓ最早的研究是ＩＳＥＬ和ＢＲ．２１。它们分别证实了吉非替 尼和厄罗替尼与安慰剂相比能延长亚裔晚期非小细胞肺癌患 者一线治疗失败后的生存期。２００９年，针对亚洲人群的 ＩＰＡＳＳ研究［７］改变了肺癌治疗的历史，在优势人群中一线使用 ＥＧＦＲ—ＴＫＩ或化疗得到的总体ＯＳ相当，开拓了ＥＧＦＲ基因突 变晚期ＮＳＣＬＣ用一线酪氨酸激酶抑制剂个体化治疗的新时 代。多项研究比较了ＥＧＦＲＴＫＩｓ和标准化疗相比二线治疗晚 期ＮＳＣＬＣ的随机对照临床试验，包括ＩＮＴＥＲＥｓＴ、Ｖ１５－３２ 等，结果均显示ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ与标准化疗相比总生存期均无差 异。Ｌｙｎｃｈ等［。 和Ｇａｚｄａｒ等［。 分别报道酪氨酸激酶抑制剂对 ＥＧＦＲ发生激活突变的患者疗效明显，且女性、腺癌患者、非吸 烟者、亚洲人更容易发生ＥＧＦＲ激活突变。在Ｐａｅｚｒ”］和 Ｌｙｎｃｈ等［１１］发表的两篇文献提出了ＥＧＦＲ基因突变是ＥＧＦＲ —ＴＫＩｓ疗效最重要的预测指标。 ２针对血管的靶向药物 Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司开发的人源抗ＶＥＧＦ单抗Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ可 以直接使血管内皮生长因子封闭，是一种广谱的抗肿瘤药物。 目前在非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）晚期、结直肠癌、肾癌、乳腺癌等 的治疗中较多使用。ＥＣＯＧ４５９９试验首次证实了在晚期 ＮＳＣＬＣ中化疗联合靶向治疗的三药方案优于标准的两药方 案。贝伐珠单抗是第１个在美国获得批准上市的抑制肿瘤血 管生成的药物，是一种可特异性结合血管内皮生长因子（ｖａｓ— ｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）并阻断ＶＥＧＦ受体激 活的人源化单克隆抗体。与ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ不同的是，贝伐珠单 抗单药治疗ＮＳＣＬＣ效果不好，但是与各种化疗方案联合可显 著提高化疗的治疗效果。 重组人血管内皮抑制素（ｅｎｄｏｓｔａｉｎ，恩度）是我国自行研 制的目前有效的抗肿瘤新生血管生成抑制剂之一，
・１３２４・ 气管重度狭窄的有效手段。目前常用的气道内支架 主要分两种，即由硅酮或塑料制成的管状支架和由 金属材料制成的可膨胀式金属支架。包括Ｄｕｍｏｎ 支架在内的各种硅酮支架的优点是价格便宜，置入 后移取出比较方便；缺点是置入后容易移位，置入必 须在全麻下借助硬质支气管镜才能完成。也正是由 于这一原因，目前在我国少有单位开展。而可膨胀 式金属支架具有生物相容性好、耐腐蚀、强度高、支 撑扩张力强和不易滑落移位等优点，只需借助纤支 镜即可完成，置入方法日趋简单方便，置入准确、迅 速，患者痛苦小，且置入后移位的发生率低；其不足 是价格相对昂贵，且置入后取出比较困难。因此，对 于良性（特别是肉芽肿性）气道狭窄，金属支架置入应 慎重。若以气道阻塞症状的改善作为衡量支架置入 成功与否的指标，那么其成功率一般在７８％～９８％。 对于恶性肿瘤所引起的气道严重阻塞，支架置入可 迅速、有效地改善患者症状，并可延长其生存期。而 对于良性气道狭窄，支架置入后远期效果的文献报 道有限，仍有待于进一步评价。 此外，国内外近期均在探索性地开展经支气管 镜置入各种封堵器，用以治疗肺气肿、肺大疱，期望 它能起肺减容的作用。前期的研究结果显示经支气 管镜肺减容术后６～１２周时患者６ ｍｉｎ步行距离有 提高，自觉症状改善，但何种封堵器合适、并发症严 重与否、远期疗效如何，均有待于动物实验和临床研 究结果来验证。 ２，５支气管热成形术支气管热成形术是哮喘治疗 领域一项创新的、试验性的操作，它能够减少气道平 滑肌的数量，从而减轻支气管收缩、减少哮喘症状的 Ｍｏｄｅｍ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１０，Ｖｏ１．２２，Ｎｏ．１２ 发作频率和严重程度。其原理是通过一个特殊的导 管电极，严格控制作用于气道壁的射频电能，使气道 壁加热达到特定的温度而减少气道平滑肌的数量。 这种射频电能适用于直径３～１０ｔｕｒｎ的大多数气 道。支气管热成形术与常规射频消融术的基本原理 相似，但其使用连续反馈的方式释放能量，严格控制 组织加热过程，从而达到在没有气道穿孔或狭窄的 前提下减少气道平滑肌数量的理想效果。 支气管热成形技术目前仍在试验阶段。研究表 明，在动物及患有或不患有哮喘的受试者中经支气 管镜使用Ａｌａｉｒ支气管热成形系统（ＡＢＴＳ）都是安全 的。早期的非盲临床研究比较了在患有哮喘的受试 者中行支气管热成形术与标准药物治疗的效果，发 现前者能够改善哮喘的控制程度，提高生活质量。虽 然支气管热成形术理论上简单易行，但实际操作较 复杂，需要有经验的支气管镜医师来完成。 纵观从支气管镜技术诞生至今１００余年的发展 历程，不难看出一代又一代富有创新精神的医生们 的不懈努力、相关学科新技术的不断出现和完善是经 支气管镜介入诊疗技术长足发展的动力源泉所在。 电子技术、计算机技术、医用材料学、纳米科学等的发 展必定又将为这门技术的发展注入新的活力，应用于 消化道疾病诊断的胶囊式机器人已经问世，对于气道 疾病能否出现更加微创、有效的诊疗方法，我们将拭 目以待。 （参考文献略，读者需要可向编辑部索取） 收稿日期；２０１０－０４．０５ （责任编辑：王静） 靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的新进展 吴宏成 ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７１・０８００．２０１０．１２．００２ 【中图分类号】Ｒ５６ 【文献标志码】Ｃ 【文章编号】 １６７１．０８００（２０１０）１２．１３２４—００４ 作者单位： 宁波市医疗中心李惠利医院，浙江宁波３１５０４１ 作者简介： 吴宏成（１９６７一），男，浙江省宁波市人，硕士生导 师，主任医师，主要从事肺脏病介入及肺癌内科治疗临床研究。
靶向药治愈肺腺癌的案例
肺腺癌是一种常见的肺癌类型，靶向药物治疗在近年来取得了显著进展。以下是一个靶向药治愈肺腺癌的真实案例：
患者：一名46岁的女性，为非吸烟者。
病情：患者被确诊为晚期肺腺癌，经过全身骨扫描和头部MRI等检查，发现肿瘤已经转移至肺外器官，包括肾上腺和大脑。
基因检测：患者进行了一个名为Next-Generation Sequencing（NGS）的基因检测，结果显示患者的肿瘤细胞中存在一个EGFR（表皮生长因子受体）突变，即EGFR基因外显子21 L858R突变。
靶向治疗：基于基因检测结果，患者开始接受一种靶向EGFR突变的药物治疗。她使用了一种名为吉非替尼（Gefitinib）的口服药物，它是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
疗效：在接受吉非替尼治疗的几个月后，患者的大脑转移灶和肾上腺转移灶均呈现明显缩小，并最终完全消失。此外，肺部原发肿瘤也明显缩小。患者的体力恢复良好，明显减少了疼痛和呼吸困难等症状。
随访：患者接着继续服用吉非替尼进行维持治疗，并定期接受检查和随访。至今，她已连续使用吉非替尼多年，并一直保持着对肺腺癌的控制。
这个案例说明了靶向药物治疗在肺腺癌中的重要作用。通过基因检测，医生可以确定肿瘤的特定基因突变，然后选择针对该突变靶向药物进行治疗。这种个体化的治疗方案可以提高患者的生存率和生活质量，为肺腺癌患者带来了希望。
．】８．实。用ｆＣ临床医药杂志２００９锄ｇＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆＣｌｉｒｄｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｉｎＰｒａｃｔｉｃｅ１３卷第４期・１８・…
晚期非小细胞肺癌靶向治疗新进展
陈智伟
（上海交通大学附属胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心，上海，２０００３０）
关键词：靶向治疗；非小细胞肺癌；化学治疗中图分类号：Ｒ７３４．２文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－２３５３（２００９）０４－００１８－０４
肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最
大的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）占
８０％～８５％，３０％～４０％的Ｎ９ＣＬＣ在诊断时即
属于晚期，失去了手术切除的机会…。研究表
明，含铂方案的化疗较最佳支持治疗能明显延长
晚期ＮＳＣＬＣ的生存【２剖。ＥＣＯＧ１５９４一线对比了顺铂／紫杉醇、卡铂／紫杉醇、顺铂佶西他滨、顺
铂／多西紫杉醇４种第３代含铂方案，发现有效率
１７％－－２１％，到进展时间３．３～４．５个月，中位生存期７．４～８．２个月，１年生存率３１％～３６％，２
年生存率１０．５％～１５．７％，４种化疗方案之间没
有显著性差异【５Ｊ５。一线化疗后疾病复发或进展
的患者，需要进行二线治疗。最佳的二线治疗方
案还不清楚，目前主要推荐多西紫杉醇、培美曲赛
或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ
—ＴＫＩｓ）［６－９］。作者就近年来晚期ＮＳＣＬＣ靶向治疗的研究进展结合有关的最新报道做一综述。
１靶向治疗在！ｌｌｓｄ，细胞肺癌一线治疗
的作用
１．１化疗十ＥＧＦＲＴＫＩ联合治疗
目前有４个随机对照的Ⅲ期临床研究（ＩＮ．
ＴＡＣＴ－１，ＩＮＴＡＣＴ－２，ＴＡＬＥＮＴ和ＴＲＩＢＵＴＥ研
究）是ＥＧＦＲ—ＴＫＩ联合常规化疗治疗ｎｌＢ／Ⅳ期
ＮＳＣＬＣ的随机临床试验［１０－１３】。这４个临床研究
的结果显示：一线联合化疗与小分子表皮生长因子酪氨酸激酶（ＥＧＦＲ—ＴＫＩ）联合应用并不能提高
病人的生存。因此，目前临床并不常规推荐这两
种药物在一线治疗时的联合应用。
如何解释两种单独使用均有效但联合应用时
