药物杂质研究基本思路及控制方法课件

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2、无机杂质的限度确定
原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本 身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果而定。
各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的注册标准中 对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参考价值。
给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，确定合理的 限度。
CH 3SO 2
1
NHCOCHC l2
CH CH CH2OH OH
C lCH2COC l DM F Py
CH3SO2
NHCOCHC l2
CH CH CH2OCOCH2C l OH
2
(CH2 )6N4 /CH3CN
CH3SO2
NHCOCHC l2
CH CH CH2OCOCH2N4 (CH2 )6C l OH
O P (O CH 2CH 3 )2
N H 2O H .H C l
(I)
OH
N CH3 C
O
1 .Z n /H CO O H
P (O CH 2CH 3 )2 2 .H C l /CH 3O H
(II)
NH2 O
C lCH 2CH 2N CO
CH 3 CH P (O CH 2CH 3 )2
(III)
CH 3CH 2O P
0.02 0.04 0.05 0.08 15.0
0.0002 0.0004 0.0005 0.0008
0.15
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溶剂名称
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第二类溶剂 （应该限制使用）
乙腈
4.1
0.041
氯苯
3.6
0.036
氯仿 环己烷 N,N-二甲氧基甲酰胺 1,4-二氧六环 正己烷 甲醇 四氢呋喃 甲苯 二氯甲烷

讨论
1、五价砷生成砷化氢的速度慢，加入还原 剂酸性氯化亚锡与碘化钾将其还原为三 价，可加快反应速度。
2、氧化生成的碘与氯化亚锡反应生成碘离 子，碘离子与锌离子反应生成稳定配离 子，可加快反应速度。（减少生成物）
3、氯化亚锡与碘化钾可抑制锑的干扰。
4、醋酸铅棉花用于吸收硫化氢，应干燥。
5、检砷时，只可改变供试液的量，而不能 改变标准液的量。（与其他检查不一样）
溴化汞试纸
醋酸铅棉花
标准品
样品
反应液
Gutzeit法检砷装置
标准砷斑的制备：精密量取标准砷溶液2ml， 置A瓶中，加盐酸5ml与水21ml，再加碘化 钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室 温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将装妥 的导气管C密塞于A瓶上，并将A瓶置 25~40℃水浴中，反应45分钟，取出溴化汞 试纸，即得。另取规定量的供试品，加水 23ml溶解后，照标准砷斑制备方法操作， 将供试品砷斑与标准砷斑比较，不得更深。
贮藏存过程中水解，氧化，分解，聚合，异 构化，晶型转化，潮解，发霉。
药典根据药物的性质规定药物贮存条件， 一般药物在室温避光容器内密闭（或密封） 保存，或于阴凉干燥处保存，以保证其相 对的稳定性。对于少数易变化的药物，必 须加入一定量的稳定剂，如注射剂中往往 要加入抗氧剂。在允许加入量范围内，不 认为是杂质。
（2）加HNO3的量要合适 （3）CI-浓度 （4）在暗处放置5min，避免光线使单质银析出 （5）比浊的背景和角度：同置黑色背景下，从比
色管上方向下观察 （6）平行操作
二、 硫酸盐检查法
1、原理：药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中
生 成硫酸钡白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件生

B 制剂中杂质谱分析
1.原料引入的杂质
除降解产物及毒性杂质外，原料药中控制的杂质，制剂中一般不再 控制。
2.制剂制备过程产生的杂质
考察制剂制备前后杂质情况的变化
3.原辅料配伍作用产生的杂质
原料与辅料 复方制剂各组分
4.制剂贮藏条件下降解产物
稳定性考察（加速/长期试验）
实例6 盐酸艾司洛尔注射液
本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在 水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。
常是已知的。
❖ 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般
具有已知毒性。
❖
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
❖ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包
括反应 物、中间体、副产物、试剂、 催化剂等 ❖ 降解产物：由药物降解产生，如水解、 氧化、 开环、聚合等反应产物，与药 物的结构特征密切 相关
❖杂质结构
❖
12
72
仿制药杂质的研究思路
❖ 特点:
主要是采用桥接的研究思路, 通过质量一致性的确 认，桥接已上市药品的安全有效性结果 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质
水平不超过拟仿产品
❖ 基本考虑
结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品 的信息开展研究工作
❖ 几何异构体
❖ 光学异构体 ❖ 聚合物 ❖ 其他甾体 ❖ 其他氨基酸
2.杂质研究的重要性
❖ 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所 要 遵循的一个基本原则； ❖ 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前 提 和基础； ❖ 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容； 杂质研究及控制 --- 是药品质量保证的关键要素之一

100％
＝
杂质标准溶液浓度 C 标准溶液体积 供试品量 S
V
100％
L C •V 100% S
21.2.25
27
示例： 例1.茶苯海明中的氯化物的检查
取 本 品 0.30g 置 200ml 量 瓶 中 ， 加 水 50ml 时 、 氨 试 液 3ml和10%硝酸溶液6ml时，置水浴上加热5min，加硝 酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时 时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀， 放置15min， 滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml， 加水稀释成50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯 化 钠 溶 液 （ 10μgCL/ml ） 1.5ml 制 成 的 对 照 液 比 较 ， 求氯化物的限量。
21.2.25
36
2.方法：Ch.P药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试
品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。
另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液， 置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使 成40m1，摇匀，即得对照浴液。
6
一、药物纯度的概念与要求
• 概念 • 杂质来源 • 杂质危害 • 检查杂质要求与纯度控制 • 药物杂质（或纯度）与新药研究 • 纯度控制
一、药物的纯度要求
1、纯度（Purity）：药物纯净的程 度。
它是判定药品质量优劣的一个重要 指标。对药物纯度的要求是随着生 产工艺的改进、变化以及分离分析 技术的发展而不断提高、完善的。
避免弱酸银盐（碳酸银，磷 酸银），及氧化银沉淀形成 而干扰