化药药物评价CTD申报资料中杂质研究的几个问题

制剂CTD格式申报资料4、5.2类3.2.P 制剂3.2.P.1 剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

表1（注：表格依次编号，下同）：处方（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。

（3）说明产品所使用的包装材料及容器。

3.2.P.2 产品开发说明产品开发目标。

说明原研药上市情况。

详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解性、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能的相关性，并提供相关的研究资料与文献。

3.2.P.2.1.2辅料说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性，提供相关的研究资料与文献。

3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）、辅料种类和用量选择的依据、分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果（需说明原研药的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。

如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。

3.2.P.2.2.2制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

浅析CMC申报中原料药常见的问题从药物研发流程来看，包括IND申报和NDA/ANDA申报2个主要的申报环节。

其中IND申报过程中的CMC（生产和质量）信息十分明确，IND阶段的CMC信息应当包括基本的原料药、制剂、安慰剂、标签、环境评价等内容。

CMC指的是药品的化学、制造和控制，是IND申报的重要组成部分。

在CMC申报中，原料药是关键的一环，原料药的纯度关乎安全性，然而在CMC申报中，原料药资料部分常存在以下问题：1、杂质未明确定义杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等。

杂质指的是存在于原料药中，但是其化学结构与原料药不一样的任何一种成分。

任何影响药物纯度的物质，如有毒副作用的物质，或者本身无毒副作用，但是影响药物的稳定性和疗效的物质都是杂质。

杂质的来源有多种，包括工艺过程中引入的杂质，和在生产和贮藏期间由于光照、温度、PH或水的作用或者直接接触容器互相反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的杂质，或者在在原料药合成过程中用于制备溶液或者混悬液的有机或无机液体等。

在CMC申报中，应明确原料药中的杂质种类及毒性，并采取合适的手段去除。

美迪西药物分析提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。

2、对原料药的了解不够充分。

影响药品质量的因素很多，原料药纯度和制剂性能是两个最关键的因素，原料药纯度关乎安全性，制剂性能关乎有效性，直接影响临床试验结果。

因此，工艺设计和开发如何能够确保生产过程保证原料药纯度和制剂性能就是关键。

针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。

研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。

研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。

参加“格式化申报资料（CTD）对研发和审评的相关要求”培训的汇报一、培训班的主要内容介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作CTD格式申报对药品研发和审评的影响（高级审评员-陈震）2、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读（审评员-张震）3、原料药质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-于红）4、制剂工艺资料要求解读（高级审评员-王亚敏）5、关键工艺环节的研究与确定（辉瑞童成博士）6、制剂质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-徐真玉）7、主要研究信息汇总表要求解读（高级审评员-马玉楠）8、国际注册中CTD申报的经验分享（浙江华海药业林丽红博士）9、CDE申报资料电子提交现状及eCTD提交展望（王利华工程师）二、培训内容的简要介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作（1）什么是CTD？CTD是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件。

CTD是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求。

（2）我国CTD出台的背景我国为什么要推行CTD？①我国医药产业的发展现状-大而不强，审评需要根据环境变化做出变革②药品质量控制理念的变化对药品质量控制的认识→研发和审评的变化检验控制质量（药品质量是通过检验来控制的→强调对质量标准的审评）→生产控制质量（药品质量是通过生产过程控制来实现的→重视质量标准，同时也重视工艺）→质量源于设计（药品质量是通过良好的设计而生产出来的→对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度，也是今后发展方向）通过系统研发构建全过程的药品质量控制体系质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质，质量标准—药物研发中的“质量显示器”设计控制-通盘思考、筛选优化、放大工艺、确定目标-药品及工艺过程控制-科学可行的制备工艺（GMP、SOP）、有效的中间体质控方法终点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保持品质。

附件2化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求一、目录3.2.S 原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发特性鉴定结构和理化性质杂质原料药的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品包装材料和容器稳定性稳定性总结上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求基本信息药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。

结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。

提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。

生产信息生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。

如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。

（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。

列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

（3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。

新药IND申请中的CMC申报药品的化学、制造和控制，简称CMC，是产品成功开发并注册上市的关键要素之一，CMC 申报是药品申报资料中非常重要的部分。

IND中CMC的信息一般包括原料药、制剂的组成、生产工艺、稳定性和生产控制、安慰剂的信息（特别是在临床期）、药品的外标签、环境评估信息，其目的是充分证明生产商可以连续生产和提供质量稳定和统一的测试样品。

美迪西药物分析提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。

FDA对IND中CMC的信息作了限定要求：首先，应有足够的资料证明应试药物的性状、质量、纯度和剂量；其次在IND中需要有一个部分用以描述原料药和制剂的组成，生产和质量控制。

在IND的不同周期，需要提交的IND 资料是不一样的。

自2018年5月以后，所有到美国申报的IND需要遵循eCTD（电子通用技术文档）要求，eCTD对CMC信息的要求主要涉及资料格式和结构。

1、提交足够的CMC资料在CMC资料够与不够这个问题上，前FDA CMC审评专家、Advaxis公司法规事务监管杜新博士认为很难有明确的共识，如果将IND的CMC资料递交给两个FDA审评员，他们的意见也可能不统一。

提供的CMC资料是否足够要考虑以下因素：（1）IND在期还是期，是否含有未知或不纯的成分；（2）产品是否含有已知或极可能有毒性的化学结构，毒性高低与否；（3）产品在测试项目过程中是否能保持化学稳定性；（4）产品是否分布有杂质或有潜在的危害健康因素；（5）是否有杂质分布无法被有效检测出导致无法评估其潜在的健康危险，以及不适当的标签。

对这些做充分分析理解后，或许就明白CMC信息究竟多少是够的，另外，杜博士提到FDA有关Cross-reference（交叉引用），FDA将一个indication（适用症）为一个IND，不同的indication在临床报的时候IND可以不一样，但药是一样的，其中包含的CMC信息文件是一样的。

一、化药注册分类及申报资料要求的解读化药注册分类是指根据药物的性质、用途和制剂形式等因素，将化药分为不同的类别，并根据不同类别的要求申报相应的资料。

目前，我国药品注册管理部门将化药分为化学药品、生物制品和中药制剂三大类，每一类又包含不同的剂型和用途的药品。

对于不同类别的化药，其注册申报资料也有一定的要求和规定。

就化学药品而言，其注册申报资料主要包括化学药品质量标准、药理毒理研究报告、药效学研究报告、药代动力学研究报告、质量控制标准、药品说明书等。

另外，申报资料还应包括临床试验数据、生产工艺、包装、标签等相关信息。

而对于生物制品，其注册申报资料则需包括微生物学、生物学和病毒学资料、临床试验数据、药理毒理研究报告、毒理学研究报告等。

对于中药制剂，其注册申报资料还需要包括中药材质量控制标准、中药饮片源药材的产地、饮片加工工艺、质量控制标准、药品说明书等。

二、CTD资料撰写要点CTD（Common Technical Document）资料是指药品注册申报所需的资料文档，内容包括质量、非临床、临床等方面的数据资料。

CTD 资料撰写是化药注册申报的重要环节，其合理撰写将直接影响药品注册审评的进展和结果。

CTD资料撰写需要遵循一定的要求和规范，主要包括以下几个要点：1. 严格按照国家相关规定和要求撰写，包括规范、格式、内容等方面的要求；2. 对于每一部分的资料撰写，需要遵循规范的结构和语言表达，确保文档的准确性和完整性；3. 在撰写过程中，需注重数据的真实性和可靠性，对于实验数据和临床试验数据应准确记录并在文档中进行详细呈现；4. 对于不同部分的资料，需要进行科学合理的解读和说明，确保审评人员能够清晰理解资料内容；5. 在文档书写过程中，需要注意用词规范、语言流畅，排版整洁，确保整个文档的可读性和易理解性。

化药注册分类及申报资料的要求和CTD资料撰写是化药注册申报中的重要环节，需要严格按照规定的要求和标准进行，确保资料的真实性和可靠性，同时注重文档的规范性和可读性，为药品注册审评的顺利进行提供充分的支持。

20121226化药药物评价>>化药质量控制CTD申报资料中杂质研究的几个问题化药药学二部张哲峰成海平宁黎丽田洁摘要：杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。

本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。

关键词：杂质研究与控制杂质谱CTD格式杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。

CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。

自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。

以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。

1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。

如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。