杂质研究思路

原料药杂质研究思路和方法咱就说这原料药杂质研究啊，那可真是个大学问呢！就好像咱过日子，家里边儿总会有些边边角角的小零碎要收拾。

这原料药里的杂质不就是那些小零碎嘛！你想想看，原料药那可是要做成药去治病救人的呀。

要是杂质没研究清楚，那不就跟做饭盐放多了或者放少了一样，那做出来的药能靠谱吗？咱可不能让病人吃了不靠谱的药呀，那不是害人嘛！研究这原料药杂质，首先咱得搞清楚都有啥杂质。

这就好比你去一个新地方，得先知道那地方都有啥人啥景儿。

咱得用各种办法，把那些隐藏起来的杂质都给揪出来。

这可不是件容易事儿啊，得细心再细心。

然后呢，还得搞清楚这些杂质是咋来的。

是生产过程中不小心混进去的呀，还是原料药自己就带着的呀。

这就像你家里的灰尘，你得知道是从窗户缝里进来的，还是你自己从外面带回来的。

只有知道了来源，才能想办法去解决呀。

再说说这杂质的量，多了少了都不行。

就跟做菜放调料一样，多一点太咸，少一点没味。

咱得精确地去测量，看看这杂质到底有多少，是不是在安全范围内。

还有啊，这些杂质对原料药的性质和药效有没有影响呢？这可太重要啦！要是有影响，那可不得了，得赶紧想办法解决掉。

不然这药做出来，效果不好，那不就白瞎了嘛。

咱研究杂质的时候，就像是个侦探，一点点去寻找线索，去解开谜团。

有时候可能会遇到很难搞的杂质，就跟遇到一个狡猾的小偷一样，得费好大的劲儿才能抓住它。

你说要是不重视这原料药杂质研究，那后果得多严重啊！咱不能拿病人的生命开玩笑呀。

所以啊，咱得好好对待这个事儿，认真研究，把杂质都搞清楚，让原料药干干净净的，做出的药才能让人放心。

总之，原料药杂质研究可不是闹着玩的，这是关乎人命的大事儿。

咱得认真对待，不能马虎。

只有这样，咱才能做出安全有效的药，让病人能快快好起来呀！这就是我对原料药杂质研究的看法，大家觉得呢？。

药物遗传毒性杂质研究思路2014年ICH M7的正式发布，标志ICH成员国对遗传毒性杂质的评估和控制初步达成共识。

ICH M7为遗传毒性杂质的鉴别、分类、定性和控制提供了实用框架。

本文主要从遗传毒性杂质的识别和判定、遗传毒性杂质分类、遗传毒性杂质限度控制方法及遗传毒性杂质控制策略四个方面介绍药品中遗传毒性杂质的研究思路。

遗传毒性杂质的识别和判定1警示结构单元是遗传毒性杂质识别的起点。

所谓警示结构单元是指一些具有与遗传物质发生化学反应能力的特殊结构单元，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，从而具有潜在的致癌风险。

具有警示结构单元，但并未经实验测试模型验证的杂质叫做潜在遗传毒性杂质。

EMA、FDA、ICH相关指导原则中将警示结构作为区分普通杂质和潜在遗传毒性杂质的主要标志。

细菌突变性试验是遗传毒性杂质判定的标准。

如果一个杂质具有“警示结构”,且该杂质的细菌突变试验（Ames试验）结果为阳性时，可以得出结论：该化合物具有致突变性，为遗传毒性杂质。

若Ames试验结果为阴性时，可以得出结论：该杂质不具有致突变性，不属于关注的遗传毒性杂质。

遗传毒性杂质分类2一般情况下，遗传毒性杂质具备警示结构单元、诱变性、致癌性三大特征，ICH M7根据诱变性和致癌性及其控制策略将杂质分为五类。

第一类：已知具有诱变致癌性，一般此类杂质研究较透彻，具有已知的杂质可接受限度，拟定控制标准不高于可接受限度；第二类：具有诱变性，但致癌效应未知，此类杂质控制不高于适当的可接受限度；第三类：具有警示结构，无诱变性数据，此类杂质可控制不超过可接受限度，或通过Ames试验检测细菌诱变性，若细菌诱变性结果为阳性则按照第二类控制，若为阴性，则按照普通杂质控制；第四类：具有警示结构，但无诱变性，按照普通杂质控制；第五类：无警示结构，按照普通杂质控制(具体见表1)本段所提到的“可接受限度”将在杂质限度控制方法部分详细阐述。

表1遗传毒性杂质的分类和控制方法遗传毒性杂质限度控制方法3遗传毒性杂质的限度控制方法主要包括以下5种:PDE法、TTC法、LTL法、含有多个遗传毒性杂质的限度控制方法及遗传毒性杂质的限度控制的特例。

ICHQ3导读：杂质研究ICH Q3 是⼀个⾮常重要的章节，主题关于杂质研究，在⼯艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之⼀。

本篇作为ICH导读序列之⼀，仅对其进⾏笼统的概括，正如我们反复强调的'每⼀个指南都需要结合具体实例去深⼊学习'。

⼀、⾸先，我们来明确⼏个名词解释：1、杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不⼀样的任何⼀种成分。

新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。

杂质可分为下列类型：（1）有机杂质（与⼯艺和药物结构有关的）有机杂质可能会在新原料药的⽣产过程和/或储存期间有所增加。

这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者⾮挥发性的。

包括：起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂（2）⽆机杂质⽆机杂质可能来源于⽣产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重⾦属或其他残留⾦属⽆机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）（3）残留溶剂溶剂是在新原料药合成过程中⽤于制备溶液或混悬液的有机或⽆机液体，由于他们⼀般具有已知毒性，故较易选择控制⽅法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。

（4）不包括在本⽂件中的杂质为：外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以⽤GMP来控制的；多晶型；对映异构体杂质。

2、杂质的限度（1）报告限度（reportingthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的杂质需报告其含量。

即Q2B中的“报告⽔平”（reportinglevel）。

（2）鉴定限度（Identified threshold）:为⼀限度，⾼于此限度的杂质需鉴定其结构。

（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的降解产物需界定其安全性。

***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：相同：都是表⽰杂质限量的数据。

不同：（1）对应的本质不⼀样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。

药物中杂质去除思路研究
摘要
本文探讨从药物中去除杂质的技术思路。

近年来，精细化工厂、药物
制造及其他生物制品行业的需求不断增加，而有机和无机杂质对于药物的
纯度有着重要的影响。

本文将重点介绍从药物中去除杂质的技术方法，主
要包括物理法、化学法和生物学法等。

关键词：药物杂质；物理法；化学法；生物学法
1绪论
随着世界范围内抗菌药物的使用不断增加，药物纯度越来越受到重视。

在药物生产过程中，往往会出现有机物、无机物、辅助原料等杂质，这些
杂质会降低药物的纯度，进而影响药物的质量和安全性。

因此，从药物中
去除杂质显得尤为重要。

2技术思路
2.1物理法
物理法是药物中去除杂质的常用技术方法。

其中包括萃取、蒸馏、萃
取再蒸馏、细胞培养、粒子分离、离心分离、活性炭吸附、冷冻、乳化等
技术。

萃取和蒸馏是最常用的物理法，两者可以相结合，大大提高药物杂质
的去除效率。

蒸馏是一种分离和纯化技术，可以有效去除杂质。

萃取是一
种分离技术，可以分离出杂质和药物的混合溶液中的活性成分，从而产生
纯化的药物。

化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路审评四部张玉琥化学药物复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。

复方制剂由2种或2种以上药物组成，其杂质包括各原料药中带入的杂质，各药物在制剂制备过程和贮藏期间产生的降解产物，以及各药物之间、药物与辅料之间可能的相互作用产生的降解产物。

由于复方制剂所含杂质数目多，来源具有多样性，使其杂质研究工作较单方制剂更为复杂。

复方制剂杂质研究工作中需要采用适当的方法，分析确定各杂质的来源，对其进行定性研究和归属，因为杂质限度的确定必须以明确的归属为基础。

比如对于毒性杂质，需明确归属才能严格控制，制定合理的限度。

即使对于微量的未知杂质，由于来源于不同主药，其可接受的限量可能不同，一般也应确定其来源，除非杂质的量小于制剂中含量最小药物可接受的未知杂质限量。

因此，复方制剂杂质的来源归属是杂质研究首先要解决的问题之一。

从目前国内药品注册申请人提供的复方制剂杂质（有关物质）研究资料来看，一般只是采用HPLC法对杂质进行分离后，简单地用面积归一化法或自身对照法（与各主药峰面积之和或某一主药峰面积进行对照）对杂质总量进行考察。

所进行的研究工作不够深入，确定的杂质限度缺乏充分依据，杂质来源归属研究亦未得到应有的重视。

杂质研究方面的问题也是复方制剂审评中要求补充资料的主要问题之一。

下面简单介绍复方制剂杂质来源归属研究的基本思路，供注册申请人进行有关研发工作时参考。

复方制剂杂质来源归属研究，首先需要通过对原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，初步预测复方制剂中可能存在的降解产物（杂质的分析预测），然后通过进一步的试验，对杂质来源进行归属。

一、杂质的分析预测复方制剂中杂质来源之一是由原料药制备过程引入的杂质（如残留的反应原料、中间体、副反应产物等），这部分杂质由于在原料药质量标准中已有相应的控制方法，故不是制剂杂质研究的重点关注对象。

制剂中需重点关注的杂质是降解产物。

通过对组成复方制剂各原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，可初步预测复方制剂中可能存在的降解产物。

一、概述化学药物复方制剂是由多种化学药物混合而成的药物制剂，其复杂的成分和结构使其研究面临着诸多挑战。

其中，对于其杂质的研究尤为重要。

本文将从化学药物复方制剂杂质研究的特点及基本思路展开论述。

二、特点1. 多成分复杂结构化学药物复方制剂通常由多种化学药物混合而成，其成分繁多，而且每种成分均具有复杂的结构。

这使得对其杂质的研究十分复杂和困难。

2. 杂质类型多样化学药物复方制剂所含的化学药物众多，其杂质类型也十分多样化，包括有机杂质、无机杂质、微生物杂质等。

杂质的种类繁多，给其研究带来了不小的难度。

3. 稳定性差由于化学药物复方制剂的成分众多，每种成分的稳定性差异较大，因此制剂的稳定性也相对较差。

这进一步增加了对其杂质的研究难度。

三、基本思路1. 成分分析对于化学药物复方制剂的成分进行详细的分析。

这部分工作可以通过质谱分析、色谱分析等手段来完成。

2. 杂质鉴定在了解复方制剂的成分后，重点是对其中的杂质进行鉴定和分析。

这需要运用化学分析、光谱分析等手段，对各种可能存在的杂质进行鉴定和分析。

3. 杂质控制根据对杂质的研究分析结果，对其进行控制和管理。

这一步是整个研究的重点和目的，通过对杂质的控制和管理，确保化学药物复方制剂的质量和安全性。

四、结论化学药物复方制剂的杂质研究是一项复杂而重要的工作。

其特点主要体现在多成分复杂结构、杂质类型多样和稳定性差。

基本思路包括成分分析、杂质鉴定和杂质控制三个主要步骤。

通过对其杂质的研究分析和控制，可以保证化学药物复方制剂的质量和安全性，对于药品的研发和生产具有重要意义。

化学药物复方制剂是现代医学中非常重要的一部分，因为它们往往能够综合利用多种药物成分，从而产生协同效应，提高治疗效果。

然而，由于其复杂的成分和结构，这类制剂的杂质研究成为一个非常具有挑战性的课题。

以下将进一步探讨化学药物复方制剂杂质研究的特点和基本思路。

五、特点的进一步分析1. 相互作用复杂化学药物复方制剂中的各种成分之间可能存在相互作用，这种相互作用可能会导致新的杂质生成，或者影响原有杂质的形成和转化。

仿制药研发中杂质研究思路的思考摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对滞后的态势。

杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患，而且越来越成为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。

【关键词】仿制药；研发；杂质[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不断增大，仿制药企业发展迅速。

然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展困境。

通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发展提出可行性建议。

1 质量标准中制订有关物质检查项的原则药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌情制订质量标准。

1.1原料药质量标准即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。

1.2制剂质量标准研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。

只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。

对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。

2 杂质研究的重要地位人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中杂质的高度关注。