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仿制药研发中有关物质研究思路之我见
作为智能助手，我可以提供一些建议，但请注意以下内容不构成专业意见。
在仿制药研发中，物质研究是非常重要的一环。
以下是一些物质研究的思路：
1. 研究原始药物的成分和结构：了解原始药物的成分和结构是开始仿制药物的关键。
通过分析原始药物，可以确定其中的活性成分，并找到可能的替代品。
2. 寻找替代品：在研究原始药物的基础上，寻找与原始药物类似的化合物或植物提取物，尝试发现具有类似药理作用的替代品。
这可以通过文献研究、药物筛选和化学合成等方式进行。
3. 优化物质结构：在找到可能的替代品后，可以通过结构优化来改善其活性和药理性质。
这可以包括合成类似化合物的衍生物，并测试它们的活性和稳定性。
4. 体内和体外评估：对新合成的化合物进行体内和体外评估是必不可少的一步。
这可以通过动物实验和细胞实验来评估其药效、毒性和代谢动力学等。
5. 临床试验：通过在人体中进行临床试验，评估候选药物的安全性和有效性。
这些试验可以从小规模的早期试验开始，逐渐扩大到大规模的临床试验。
需要注意的是，仿制药研发的过程需要符合国家的法规和规定，确保药物的安全性和质量。
研究人员还需要进行详细的文献研究，了解已有的相关研究成果，并与相关专业人士进行合作和交流。
总之，物质研究是仿制药研发的一个重要环节，需要综合运用化学、药理学、生物学等多个学科的知识和技术。
通过不断的实验和优化，找到合适的替代品，并进一步开展临床实验，最终推出安全有效的仿制药物。
“勿以杂质论英雄”——再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见（系列二）the related subsustance is not High technology谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：本文是“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”续篇。
文中详尽阐述了仿制药研发中，如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，又同时陈述了一些“热点问题”，希冀能为仿制药杂质研究与控制提供了一条“理性客观之路”。
关键词：仿制药研发杂质研究控制策略自2013年11月在《中国医药工业杂志》发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”后，收到大量同仁来电来函交流。
积累一年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供一种更为客观理性的认知，为科学厘清杂质对于药物临床使用的价值与意义呈上绵薄之力，为正确认清本行业高科技的核心与实质献计献策，为将我们的有限资源用到研发关键之处指明方向。
1. 从宏观上解读杂质1.1. 杂质与药物不良反应的关系……1.2. 杂质与药物质量控制的关系……1.3. 发达国家向非发达国家施放的“烟雾弹”……================2. 从微观上予以研究以上阐述并非强调不研究杂质，而是希望众人在进行仿制药研制时能够把握好研究的“度”，做到宏观与微观结合、理论与实践起飞。
下面以既有质量标准存在的前提下，详述六类仿制药杂质研发思路与控制策略。
2.1 “杂质谱”的测定与研究该理念的提出十分富有针对性，即通过测得原研制剂杂质谱来客观合理地控制仿制原料药和仿制制剂中杂质被允许存在的程度。
逻辑树如下：原研制剂杂质谱→仿制原料药杂质谱→仿制制剂杂质谱需强调的是：无需测得原研原料药杂质谱（实际上也难以获得样品），一者与研究、与临床无关，二者其往往与仿制原料药合成路径“殊途同归”，故以上逻辑树中未列入。
头孢菌素类仿制药的杂质谱研究共3篇头孢菌素类仿制药的杂质谱研究1头孢菌素类仿制药的杂质谱研究随着国内外药品市场的竞争日益激烈，仿制药的研发和生产已逐渐成为一种重要的药品开发途径。
头孢菌素类仿制药作为一种广泛使用的抗生素，在临床上应用广泛。
然而，在生产过程中可能会产生一些不纯的杂质，这些杂质可能对药物质量和药效产生影响。
因此，对头孢菌素类仿制药的杂质进行研究是非常重要的。
本文结合国内外相关研究，对头孢菌素类仿制药的杂质谱进行研究。
一、头孢菌素类仿制药的杂质头孢菌素类抗生素是一种广泛使用的药物类别，包括头孢菌素、头孢克洛、头孢唑林、头孢西丁等。
这些药物的结构特点为：它们的化学结构中含有3,4-二氧代呋咱环（β内酰胺环），又称为头孢菌素核心结构，具有较广的抗菌谱，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的杀菌作用。
在头孢菌素类抗生素的生产中，可能会产生一些杂质。
常见的杂质有：对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、脲酸、头孢西丁胺、3-acetylthioacetone、亚硝基头孢菌素、头孢菌素-S等。
其中，对羟基苯甲酸酯是一种比较常见的持久性有机污染物，因此在头孢菌素类仿制药中受到广泛关注。
二、头孢菌素类仿制药的杂质谱杂质谱对药物质量的控制有着非常重要的作用。
通过对药物中杂质的检测和分析，可以大大提高药品的质量和药效。
在头孢菌素类仿制药的杂质谱中，常用的检测技术包括高效液相色谱（HPLC）、毛细管电泳和质谱分析等。
其中，HPLC检测技术是最为常用的一种，它可以检测出头孢菌素类药物中的多种杂质，如对羟基苯甲酸酯、头孢西丁胺等。
同时，在HPLC检测中，还可以采用紫外检测器和荧光检测器等不同的检测方法。
另外，质谱分析技术也是一种非常有效的检测手段。
通过质谱分析技术，可以准确地分析出药物中的各种杂质，如3-acetylthioacetone、亚硝基头孢菌素等。
常用的质谱技术包括高分辨质谱（HRMS）、电喷雾质谱（ESI-MS）和飞行时间质谱（TOF-MS）等。
仿制药研发中有关物质研究思路之我见—— 暨如何科学客观地评价有关物质谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编：201203 邮箱：xiemufeng@摘要：本文详尽阐述了进行仿制药研发时有关物质研究思路，并针对目前业内出现的一些研发现状，提出了更为深刻的诠释与理性的观点。
同时，从宏观角度解读了药物临床使用时杂质的副作用。
关键词：仿制药研发；有关物质；药物评价；不良反应现今，有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之重”。
我国自2007年修订《药品注册管理办法》以来，国家药品审评中心（以下简称“中心”）发布了大量“有关物质研究指导原则/指南/电子刊物”等，且该研究也已成为中心较之前评审而言、提高最为显著的一项指标要求、一个技术“门槛”。
同时，各国药典、进口质量标准也对有关物质制订了翔实、充分的质控指标。
再者，前些年国内注射剂不良反应/药害事件层出不穷，众人也将杂质归结为主要因素之一。
所以，在以上背景下，杂质研究成为了近些年业内关注的“焦点与热点”。
但由于专业认知上的局限与偏颇，导致目前业内在进行仿制药研发、药物品质评价、质量标准提高/修订等时，过分地强调此项研究，陷入“研发过度、用力过猛”的状态，甚至不乏出现“上天入地、走火入魔”之现象，造成大量人力、物力、财力与时间上的徒劳。
鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受、以及药品品质评价法与临床疗效间的相关认知等基础上撰写了此文。
以期能为业内有关物质研究与评价中出现的“刻舟求剑”之窘境提供一些科学理性思路与哲学客观理念，从而将有限资源用到实处，并愿与众人研讨共进。
（注：文中杂质和有关物质皆指有机杂质，不包括无机杂质和残留溶剂等）一、质量标准中制订有关物质检查项的原则研发时均需进行有关物质研究（除非主成分为无机物），根据研究结果酌情制订质量标准。
1. 原料药质量标准通常需制订。
即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加/变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
仿制药有关物质研究的特点及研究思路张玉琥（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）【摘要】有关物质的研究与控制是国内仿制药研发工作中的主要薄弱环节之一。
本文分析总结了仿制药有关物质研究工作的特点，进而对研究工作的总体思路、主要环节涉及的研究方法、研究目标、基本技术要求等进行了讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。
【关键词】仿制药；有关物质；研究思路作者简介：张玉琥，男，主任药师。
曾从事多年药物新剂型及新制剂研究工作，现从事化学药品技术审评工作。
E-mail ：zhangyh@药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。
与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质（即有关物质）的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。
虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布[1]，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的主要[2][3][4][5][6][7]罗赛男,马爱霞.药物经济学———压缩新药研发成本的新动力[J].上海医药,2007,28(2):68-70.Dimasi JA.The value of improving the Productivity of the drug development process:faster times and better decisions [J].Pharmaceoeconomics ,2002,20(Suppl 3):S1-10.李歆.国外制药企业的药物经济学研究及其借鉴[J].南京医科大学学报（社会科学版），2005,5(2):135-138.周绍梅,程晓明.药物经济学评价在中成药新药上市评审中的应用研究[J].中国卫生经济,2009,28(1):79-80.托马斯·艾卢瑞德·方纳斯.澳大利亚经验对中国建立药物经济性评价指南的启示[J].中国药物经济学，2006,1:63-69.Ikegami N,Drummond M,Fukuhara S,et al .Why has theuse of Health Economic Evaluation in Japan lagged behind that in other developed countries [J].Pharmacoeconomics ,2002,20(Suppl 2):S1-7.雷蕾.加大药物经济研究重视的必要性[J].海峡药学,2007,19(9):150-151.李凯,冯冬,马爱霞.药物经济学在新药研发领域中的介入及应用现状探讨[J].中国医药技术经济与管理.2008,2(6):87-93.彭奕.新药研发中的药物经济学问题[J].中国医学科研管理杂志.2005,18(4):207.孙利华.药物经济学与新药研究开发[M].北京:化学工业出版社,2003:156-158.[8][9][10][11]药品审评药品审评薄弱环节之一。
一、概述化学药物复方制剂是由多种化学药物混合而成的药物制剂，其复杂的成分和结构使其研究面临着诸多挑战。
其中，对于其杂质的研究尤为重要。
本文将从化学药物复方制剂杂质研究的特点及基本思路展开论述。
二、特点1. 多成分复杂结构化学药物复方制剂通常由多种化学药物混合而成，其成分繁多，而且每种成分均具有复杂的结构。
这使得对其杂质的研究十分复杂和困难。
2. 杂质类型多样化学药物复方制剂所含的化学药物众多，其杂质类型也十分多样化，包括有机杂质、无机杂质、微生物杂质等。
杂质的种类繁多，给其研究带来了不小的难度。
3. 稳定性差由于化学药物复方制剂的成分众多，每种成分的稳定性差异较大，因此制剂的稳定性也相对较差。
这进一步增加了对其杂质的研究难度。
三、基本思路1. 成分分析对于化学药物复方制剂的成分进行详细的分析。
这部分工作可以通过质谱分析、色谱分析等手段来完成。
2. 杂质鉴定在了解复方制剂的成分后，重点是对其中的杂质进行鉴定和分析。
这需要运用化学分析、光谱分析等手段，对各种可能存在的杂质进行鉴定和分析。
3. 杂质控制根据对杂质的研究分析结果，对其进行控制和管理。
这一步是整个研究的重点和目的，通过对杂质的控制和管理，确保化学药物复方制剂的质量和安全性。
四、结论化学药物复方制剂的杂质研究是一项复杂而重要的工作。
其特点主要体现在多成分复杂结构、杂质类型多样和稳定性差。
基本思路包括成分分析、杂质鉴定和杂质控制三个主要步骤。
通过对其杂质的研究分析和控制，可以保证化学药物复方制剂的质量和安全性，对于药品的研发和生产具有重要意义。
化学药物复方制剂是现代医学中非常重要的一部分，因为它们往往能够综合利用多种药物成分，从而产生协同效应，提高治疗效果。
然而，由于其复杂的成分和结构，这类制剂的杂质研究成为一个非常具有挑战性的课题。
以下将进一步探讨化学药物复方制剂杂质研究的特点和基本思路。
五、特点的进一步分析1. 相互作用复杂化学药物复方制剂中的各种成分之间可能存在相互作用，这种相互作用可能会导致新的杂质生成，或者影响原有杂质的形成和转化。
仿制药杂质研究管理基本思路引言仿制药是指与原研药在药物活性、安全性、质量和有效性等方面相似或等同的药物产品。
仿制药的研究和开发需要进行全面的杂质研究，以确保药物的安全性和有效性。
本文将探讨仿制药杂质研究的管理基本思路，并提供一些实践建议。
管理基本思路1.设立研究目标和任务确定杂质研究的主要目标和任务，例如确定需要研究的杂质种类、含量限制、研究方法等。
明确研究目标，有助于指导后续的实验设计和数据分析。
2.制定研究计划和时间表制定详细的研究计划和时间表，包括各个研究阶段的任务和里程碑。
合理安排研究时间，确保研究能够按时完成。
3.建立完善的质量控制体系建立完善的质量控制体系，包括严格的实验室管理、实验条件的控制、实验设备的维护和校准等。
保证实验的可靠性和结果的准确性。
4.选择合适的研究方法和技术根据研究的具体要求，选择合适的研究方法和技术。
常用的杂质研究方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等。
根据实际情况，可以结合不同的方法进行综合分析。
5.进行杂质分析和评估根据选择的研究方法，进行杂质分析和评估。
对于已有的药物杂质种类和含量限制，可以参考相关的法规和标准；对于新的药物杂质，可能需要制定自己的研究方法和标准。
6.结果验证和数据解释对研究结果进行验证和数据解释，确保结果的可靠性和准确性。
可以通过重复实验、对照实验等方式进行结果验证。
对于数据的解释，可以借助统计学方法和数据分析软件等进行分析和解释。
7.编写研究报告和文档编写详细的研究报告和文档，包括研究目的、方法、结果、结论等。
研究报告应符合相关的法规和标准，如药物管理法规等。
确保研究报告的准确性和完整性。
实践建议1.充分了解仿制药的特点和需求在进行仿制药杂质研究之前，要充分了解仿制药的特点和需求。
例如，了解原研药的杂质种类和含量限制，了解仿制药的剂型和途径等。
这些信息对杂质研究的设计和实施非常重要。
2.集聚专业人才和技术杂质研究需要具备一定的专业知识和技术，建议集聚专业人才和技术。
仿制药研发中杂质研究思路的思考摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对滞后的态势。
杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患，而且越来越成为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。
【关键词】仿制药；研发；杂质[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不断增大，仿制药企业发展迅速。
然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展困境。
通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发展提出可行性建议。
1 质量标准中制订有关物质检查项的原则药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌情制订质量标准。
1.1原料药质量标准即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
1.2制剂质量标准研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。
只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。
对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。
2 杂质研究的重要地位人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中杂质的高度关注。
“仿制药杂质检查方法的建立”学习心得2012年，随着跨国公司的一批专利药都将到期，仿制药市场发展空间迅速增大，针对巨大的仿制药市场，许多国家相继出台政策，鼓励相关仿制药产业快速发展，我国也有越来越多的企业加入到仿制药的行列，在国内市场中，仿制药市场与原研药市场价差大，并且目前国产仿制药由于产品质量较差、改良性少等缺陷，使得原研药市场处于垄断地位，只有通过“仿中有创”的改良性仿制，才能改变这一状况。
在仿制药研究分析过程中杂质检查是最为关键的步骤之一，国家也颁布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》和《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》，因此我们需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平，来改善仿制药研制水平。
药物中的杂质是指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
其可能的来源是工艺过程中引入的杂质，包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等；或是由药物降解产生，与药物的结构特征密切相关。
目前国内仿制药研究中杂质检查面临着一些困难：（1）杂质来源不清；（2）杂质检查方法缺乏针对性；（3）杂质对照品制备困难（受限于工艺困难）：方法验证不充分；（4）杂质检查结果难于评价。
这些困难的存在也对我们分析工作提出了更高的要求，建立可靠的杂质检查方法势在必行，由于杂质的复杂性和多样性，在建立杂质检查方法之前，我们首先需要做大量的工作：考察原研药的杂质谱如何？自身的杂质如何？参考原研药杂质检查方法和限度如何？标准中控制了哪些杂质？这些为我们的方法建立提供了重要的信息，但是不能盲目的简单套用，因为原研药可能标准较低、无杂质检查项或原研药的杂质检查方法无法获得，这时候我们需要对各种因素进行综合考虑，首先结合杂质的理化特点考虑杂质结构、理化性质；其次结合杂质的毒性特点，这是安全性控制的需要，可参考遗传毒性库；再考虑不同检查方法的特点：主要是灵敏度和专属性是否符合要求，还有一些痕量杂质和遗传毒性杂质的严格控制。
再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见自2013年11月在本刊发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”后[1]，收到大量同仁来电来函交流。
积累1年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供1种更为客观理性的认知，为将有限的资源用到研发关键之处提供一些参考。
1 从宏观上解读杂质1.1 杂质与药物不良反应的关系很多同仁都认为杂质与药物的不良反应息息相关，认为杂质越小或越少、临床不良反应发生几率也就越小或越少，进而在进行杂质研究与控制时，力求面面俱到、尽善尽美。
殊不知，引起药物不良反应的原因是多方面的，并不仅仅是药物中的杂质。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH )于2002年9月12日颁布了《疗效--M4E (R1) 人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》[2]，其中阐述道：关于再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见Re-discussion on the Studies of Related Substances in Generic Drugs谢沐风(上海市食品药品检验所，上海 201203)XIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)摘要：本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果，来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，为仿制药杂质的理性研究提供一些借鉴。
关键词：仿制药研发；杂质研究；控制策略中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2015)05-0538-09DOI ：10.16522//doc/713160991.html,ki.cjph.20 15.05.024收稿日期：2015-01-10作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。
Tel ：021-********×26832E-mail ：xiemufeng@/doc/713160991.html, 药物的不良反应，常见的有关因素包括剂量、单位剂量、总剂量、给药方案、疗程、人口统计学特征(如年龄、性别、种族)、联合用药、其他基础特征(如肾功能状态)、效能特性和药物浓度等。
可见，药物不良反应主要与主成分的不合理使用以及患者个人体质差异相关。
不同给药方式下杂质与药物不良反应间的关系解读如下。
1.1.1 口服给药口服给药是1种较为安全的给药方式。
但若用法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体带来伤害、产生不良反应[3](如治疗窗狭窄药物常发生此情形)。
目前我国此类药物的主要问题是：部分仿制药质量与原研药存在较大差距，主要是在患者体内生物利用度的差异[4]；生物利用度又与体外溶出行为密切相关。
国家食品药品监督管理总局(SFDA )自2008年起开展“国家药品评价性抽验”工作至今，已发现国内已上市的部分口服固体制剂体外多条溶出曲线与原研制剂有显著性差异[5]。
1.1.2 静脉滴注给药有同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重关注。
笔者认为这种认知是偏颇的。
此种给药方式药学管理与信息使得药物直接进入封闭的血液循环系统中，当外来物质(包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液、药物主成分、少量杂质、辅料和微量颗粒等)“一股脑儿地侵入”时，其中呈现出的不良反应强弱与患者的身体机能以及主成分的自身毒性及用法用量息息相关。
此种给药方式带来的不良反应即便是小概率事件，但其发生率远高于肌肉注射和口服给药方式。
故世界卫生组织(WHO)早在多年前就已制订了用药要遵循“能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液”的原则。
然而过去的10多年间，我国临床用药大量使用静脉滴注给药方式[6]，使得临床不良反应发生率增高；并在2006～2007年间集中爆发了几起影响恶劣的药害事件，引起各方关注[7]。
部分专家将其归咎为仅是杂质所为，其实，此类制剂的质量安全性风险不仅仅在于杂质，还与微生物、热原或细菌内毒素、不溶性微粒和可见异物等密切相关。
1.2杂质与药物质量控制的关系为最大限度地确保临床安全性，ICH在Q3 A 和B指导原则中设定了评估杂质的“三条限”，即报告限、鉴定限和质控限。
报告限：小于该限度的杂质，无关注价值，故无需积分。
鉴定限：笼统法(主成分自身对照法或面积归一化法)测定结果不大于该限度的杂质，仅需报告测定结果，无需研究、也无需鉴定结构，不会对临床带来安全性问题；超过该限度的杂质，则需厘清化学结构。
质控限(qualification threshold，也称“界定限”)：准确法(杂质对照品法或主成分+校正因子法)测定结果不大于限度时，无需深入研究，该限度下的杂质不会对临床带来安全性问题。
对于货架期内含量超出质控限的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用时的安全限，且药品中的该杂质含量应在效期内不大于该限，并将该限订入质量标准。
这“三条限”为仿制药研发中杂质控制策略提供了科学合理的参考。
同时，人们还力图通过杂质控制来保证生产过程的可控性、批内或批间品质的均一性、辅证主成分在货架期内的稳定性等来满足评价药物质量的需求。
1.3发达国家向非发达国家施放的“烟雾弹”1.3.1第一枚烟雾弹——杂质秉承制剂质量标准仅关注降解杂质的原则[8]，在前些年的国外药典和进口质量标准中很多制剂品种并无有关物质检查项，这也是合理的：经研究当“原料药制成0天制剂”和“0天制剂在加速试验6个月、长期试验6个月或货架期内”，这2个环节中杂质都无变化，在制剂的质量标准中便无需制订有关物质检查项。
但近些年，这些标准中开始制订并收载大量杂质。
乍看起来甚是高标准、严要求，但笔者认为这是在施放“烟雾弹”，目的是引仿制者误入歧途。
解读如下案例：某一普通口服片剂进口质量标准(规格为0.125～1.0 mg)中收载了12个已知杂质，并采用了极为复杂的色谱系统进行测定，还引入校正因子逐一准确计算，制定了每一杂质限度。
秉承上述原则，该药物是不可能在效期内有12个降解杂质产生的。
果然，经对数批货架期内原研制剂样品予以检测，绝大部分杂质均未检出(报告限以下)，仅有1～2个杂质含量在报告限以上、鉴定限以下。
可令人遗憾的是，很多同仁唯进口质量标准或国外药典马首是瞻，花费大量资源设法获得那12个杂质，最终经研究，在仿制原料药和仿制制剂中均是未检出。
笔者推荐该品种的研发思路如下。
①测定3批原研制剂，经剖析杂质谱，无含量不断增加的杂质；②测定3批规模化生产的仿制原料药与仿制制剂样品，无制剂鉴定限以上杂质，且无含量不断增加的杂质；③根据以上研究结果，最终质量标准中无需制订有关物质检查项。
甚至可以采取更为大胆的做法——由于主成分规格很小，且每日最多口服3片，故杂质与残留溶剂均无需研究，只需在申报材料中阐明“经推算这些物质的每日最高摄入量均小于每日临床安全摄入限度”即可。
还有一进口外用涂抹皮肤的乳膏剂质量标准，制订了8个已知杂质。
本人认为这些均是原研企业对仿制者施放的烟雾弹，以阻碍仿制进程、迷惑研发方向。
据笔者所知，目前全世界绝大多数原料药已由发展中国家生产后出口至欧美国家，欧美国家将这些杂质含量极低的原料药经特殊处理后(例如重结晶后制成目标晶型、粒度分布、颗粒形状、比表面能等特性)制成制剂，再销往全世界获取高额利润，其质量毋庸置疑[9]。
至于国外药典原料药项下罗列的众多杂质，且毫无保留地给出了结构式，还可购得(价格不菲)，更是见仁见智。
1.3.2第二枚烟雾弹——溶出度试验各剂型皆有关键性评价指标，这在ICH Q6文件(规范：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质)和WHO药品标准专家委员会第43次技术报告一书中均有阐述[10,11]。
发达国家针对这些关键性评价指标，一者隐含(仅在严格保密的、企业内控质量标准中才有)，二者即便公开、也大多为宽松的试验参数与限度范围。
如对于口服固体制剂，最为核心的是溶出度试验[12]。
笔者曾接触过上百个原研制剂多条溶出曲线测定结果，发现相当一部分国外药典和进口质量标准中的试验参数都极为宽松、不具区分力(如15 min已溶出85％以上或未采用关键溶出介质)。
盖因该试验太重要，故发达国家在制订ICH Q 系列质量管理文件时都未有专门论述，唯《日本溶出曲线数据库》收载的实验条件较具区分力。
因生物等效性(BE)试验仅采用年轻男性作为受试者有其局限性，日本自20世纪90年代起就十分重视体外溶出度试验。
在无法采用各种人群大标本试验的前提下，只能通过对体外溶出度试验的严格要求来促使仿制制剂内在品质趋近原研制剂[5,13]。
为此，日本在《仿制药生物等效性试验指导原则》中制订了详尽的溶出度试验研究比对要求[14][谢沐风. 日本仿制药生物利用度指导原则. 药品技术审评论坛, 2008年第3期(总第21期)]。
同时，日本官方已建立起700多个品种的原研制剂4条溶出曲线数据库，并予以公开，该项工作还在不断进行中。
而欧美的公开资料中大多宣称：体内生物利用度试验才具有最终决定性，不太强调体外溶出度试验。
但通过解读他们公开文献中的溶出度试验参数，发现多数不具区分力、甚至干脆不公开。
如英国药典收载的制剂很少，有些难溶性口服固体制剂竟没有溶出度试验，甚至没有1个缓控释制剂品种有释放度试验[15]。
如按此种不具区分力的实验条件去研制仿制制剂，则多半会出现“部分仿制药对于部分患者安全无效”的结果。
因此，只有依靠科学客观的评价手段，才能做出与原研制剂内在品质无限趋近的高品质仿制药来。
1.3.3第三枚烟雾弹——潜在基因毒性杂质其实，只要观测仿制原料药的起始物、副产物、试剂、配位体、催化剂等是否具备文献报道的“基因毒性杂质官能团”[16]，并针对规模化生产的仿制原料药3批样品中检出的鉴定限(0.10％)以上特有杂质(即原研制剂中不存在)，如具备这些结构式(见图1)，再进行相应研究。
今后一定还会有其他“烟雾弹”发射过来，如近期兴起的“金属杂质研究”等。
1.3.4应对策略⑴针对进口质量标准：相关药品检验机构进行复核时，应要求企业提供详尽的检测法验证资料，着重审阅质量标准中的各项试验参数是如何建立的，关注其逻辑推导过程，是经怎样的研究与试验结果确定的。
如未尽详细，应要求对方持续提供。
如溶出度试验，为何申报中制订了100 r/min高转速和该溶出介质？是否研究过50和75 r/min 溶出行为，以及其他介质的溶出情况后综合考虑确定？是否有故意放宽、让自我产品永远合格的嫌疑？又比如有关物质，为何订入这么多杂质和如此低的限度，制订的依据是否充分等。
