酒精致胰腺炎的机制研究

胰腺病学２００７年２月第７卷第１—Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌ，Ｆ—ｅｂｒｕａｒｙ　２００７，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．１　

酒精致胰腺炎的机制研究　

赵秋玲黄承钰李晓明　

慢性酒精中毒是西方发达国家慢性胰腺炎（ｃＰ）的首要　

原因，约占ＣＰ病因的４Ｏ　～９Ｏ　ｒ１］，男性多于女性，发病年　

龄多在４Ｏ岁以上。急性胰腺炎（ＡＰ）约４Ｏ　的病因是酒精。复　

发性胰腺炎患者５７％的病因是酗酒。我国ＣＰ的病因中，急、　慢性酒精中毒从１Ｏ　～２Ｏ　ｒ２］上升到３４．５８　，从而取代慢　

性胆道系统疾病（３１．１５　）成为首要病因＿３］。　

长期持续饮酒常致ＣＰ，炎症的第１年可出现急性表现，　而后是胰腺内外分泌不足Ｌ４］。据酒精依赖症患者的胰腺剖检　

所见，大都有结缔组织增生、腺泡萎缩、胰管系统高度改变　

等。ＣＰ这种慢性进行性炎症的特征病变是外分泌组织不可　

逆的结构毁坏和广泛纤维化。只有不到１Ｏ　的长期饮酒者息　

ＣＰ，显然还有其他因素在起作用。经常大量饮酒可能助长包　

括遗传和膳食中的有害因素或潜在不利因素的作用ｒ５］。酒精　

所致的胰腺炎应是在多种因素作用下发生的。　

一、胆囊收缩素和蛙皮素　

静脉给予乙醇可增强十二指肠肠腔胰岛素敏感的ＣＣＫ　

释放因子（ｔｒｙｐｓｉｎ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ＣＣＫ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）的活性，导　

致胰淀粉酶和血浆ＣＣＫ水平短暂升高ｃ６］。超生理浓度的ＣＣＫ　

可导致酶原活化和胰腺炎，也能导致离体胰腺酶原活化。　

３５　ｍｍｏｌ／Ｌ乙醇能使腺泡对ＣＣＫ活化作用的敏感性增强。蛙　

皮素是ＣＣＫ的类似物，乙醇（３５　ｍｍｏｌ／Ｌ）同样能提高离体腺　

泡细胞对蛙皮素（１０　。～１０－７ｍｏｌ／Ｌ）的敏感性，但单用乙醇并　

不能刺激腺泡细胞的酶活化。乙醇的这种敏化作用呈剂量依　

赖性。碳链＞２的醇类也可以提高腺泡细胞对蛙皮素的敏感　

性，其中以丁醇为最。支链醇类不如直链醇类作用强。可见醇　

类敏化腺泡细胞的作用还和其结构有关系Ｅ７．８］。　

ＣＣＫ或蛙皮素和酒精还可以通过刺激改变腺泡细胞内　

化学因子而在ＣＰ病理早期发挥不同作用，这些因子包括单　

核细胞化学诱导蛋白一１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ　ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ，　

ＭＣＰ一１）、调节正常Ｔ细胞表达和分泌活性（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｏｎ　

ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｎｏｒｍａｌ　Ｔ－ｃｅｌｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ａｎｄ　ｓｅｃｒｅｔｅｄ，ＲＡＮＴＥＳ）　的化学因子、细胞因子诱导的中性粒细胞化学吸引剂（ｃｙｔｏｋｉｎｅ—　

ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｃｈｅｍｏａｔ—ｔｒａｃｔａｎｔ，ＣＩＮＣ）等［９　，但其确　

切机制尚不清楚。　

二、氧化应激与氧自由基　大量实验证明，活性氧在ＣＰ、ＡＰ中发挥作用。肝脏细胞　

作者单位：６１００４１　成都，Ｉ￣ｌ　Ｊ，Ｉ大学华西公共卫生学院营养与食品　卫生学教研室（黄承钰）；兰州军区兰州总医院营养科（赵秋玲、李晓明）　通信作者：黄承钰，Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｅｙｎｕｐｈ＠１６３．ｃｏｍ　４９一　

・讲座・　

色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）同工酶２Ｅｌ被认为是乙醇诱导氧化应激的　

途径。胰腺也有ＣＹＰ２Ｅ１存在，并可受乙醇诱导。慢性酒精处　

理使胰腺微粒体ＣＹＰ２Ｅ１含量增加３倍，但ＣＹＰ２Ｅ１　ｍＲＮＡ　

并不增加，说明胰腺ｃＹＰ２Ｅ１的诱导不是在ｍＲＮＡ水平受调　

控的。慢性酒精摄人中，乙醇通过ＣＹＰ２Ｅ１代谢而致氧化应　

激，与致癌物３一甲基胆蒽对胰腺微粒体的诱导作用结果相　

同，可致胰腺炎和胰腺癌。　

用占摄食能量３６　的乙醇喂食大鼠４周，结果胰腺丙二　

醛增加４６％，胰腺总谷胱甘肽增加２２　。这些生化指标的改　

变发生在明显炎症或坏死之前，提示氧化应激可能是个先行　

事件，而非炎性反应的结果。新近德国学者ｒ１　用乙醇结合中　

度刺激和短期堵塞胰管２４　ｈ的方法制备ＡＰ模型，发现乙醇　降低自由基防御系统（包括ＧＳＳＧ、ＧＳＨ），促进氧自由基生　

成，导致生物膜过氧化，影响酶原活化。用乙醇和富含不饱和　

脂肪酸的玉米油喂食Ｗｉｓｔａｒ雌性大鼠，可检测到胰腺纤维　

化、胶原质ａ１表达、自由基和脂质过氧化标志物４一羟基壬烯醇　增加，而中链三酰甘油饱和脂肪酸则可降低自由基的产生　］。　

三、肌成纤维细胞、星形细胞与纤维化　

纤维化是ＣＰ代表性的组织病理改变之一。胰腺纤维化　

分成小叶内和小叶间两种。酒精致ＣＰ的纤维化主要见于小　

叶间或小叶外周，呈小结节形式。对小叶间纤维化，胰腺导管　

的不完全阻塞和表达ａ一肌动蛋白的细胞在其中起重要作用。　

而小叶内纤维化，酒精摄入在腺泡细胞周围胶原生成的始动　

阶段通过激活肌成纤维细胞起作用，并严重损伤腺泡细胞。　

正是由于导管阻塞、小叶间纤维化和肌成纤维细胞增殖而发　

生胰腺纤维化。肌成纤维细胞在胰腺纤维化的进展中扮演重　

要角色　。　

激活的星形细胞（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌｓ，ＰＳＣｓ）在胰腺　

损伤早期被活化，它是分泌胶原的主要来源。在慢性酒精暴　

露中许多因子调节ＰＳＣｓ活性。Ａｐｔｅ等　认为有两条途径可　

导致胰腺纤维化：①细胞因子释放和ＰＳＣｓ活化的坏死性炎　

症途径；②乙醇代谢产生乙醛和氧化应激直接活化ＰＳＣｓ的　非坏死性炎症途径。　

培养的活性ＰＳＣｓ在其核因子（ＮＦ—　Ｂ）激活后，能产生细　

胞间黏附分子一１（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＩＣＡＭ一１）。　

而ＩＬ一１ｐ和ＴＮＦ—ａ增强ＮＦ—ＫＢ特异ＤＮＡ和触媒蛋白一１特异　

ＤＮＡ的结合能力，因此ＩＣＡＭ一１的表达在有ＩＬ一１ｐ或ＴＮＦ—ａ　

时将增强。但日本的研究发现，乙醇（５０　ｍｍｏｌ／Ｌ）和乙醛　

（２００，ｕｍｏｌ／Ｌ）不能增强ＰＳＣｓ的ＮＦ—ＫＢ结合活性，也不增强　ＩＣＡＭ一１的表达＿１　］。乙醇通过激活ＰＳＣｓ而致胰腺纤维化，

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要下这个结论可能为时尚早。　

四、脂肪酸乙酯　乙醇和内源性脂肪酸的结合被视为乙醇在靶器官储存　

的方式　人体组织内检测到酒精形成的过量脂肪酸乙酯　

（ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ，ＦＡＥＥ），它存在体内体外毒性，在慢　

性酗酒对胰腺损伤中可能是个主要致病途径，并在胰腺炎始　

发过程中发挥作用。这已引起越来越多学者的兴趣。　

腺泡细胞是胰腺乙醇代谢的主要场所。对胰腺腺泡细胞　

的体外实验发现［１　７－２１］：①在乙醇脱氢酶和ＣＹＰ　２Ｅｌ作用下，　

胰腺可以通过氧化途径代谢乙醇；在ＦＡＥＥ合成酶作用下可　

通过非氧化途径代谢乙醇。②胰腺细胞产生乙醛的氧化代谢　

强于产生ＦＡＥＥｓ的非氧化代谢，但与肝脏相比，胰腺的　

ＦＡＥＥ合成酶活性较强。③胰腺氧化、非氧化代谢途径强弱　

的变化能影响ＦＡＥＥ水平，乙醇氧化代谢抑制剂可使非氧化　

代谢产生的ＦＡＥＥ增加２～３倍　④氧化、非氧化代谢产物调　

节转录因子的机制是不同的。⑤ＦＡＥＥ的血浆、胰腺水平和　

血浆乙醇浓度呈显著的正相关。　

因此，胰腺代谢乙醇所致的损伤可能通过ＦＡＥＥｓ直接　作用，乙醛很可能也参与其中。将血浆ＦＡＥＥ水平和胰腺损　

伤指标结合，对寻找酒精的胰腺毒性指标是很有用的　。　

五、基因表达与细胞凋亡　乙醇毒性可能会干扰某些器官包括胰腺细胞的凋亡『２　。　

给予乙醇可明显降低ａ一淀粉酶和ｃａｓｐａｓｅ一３的活性，并使Ｂｃｌ一２　

表达增加，胰腺细胞的凋亡受到抑制；内毒素脂多糖　

（Ｉｉｐｏｐ０ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）注射可增加ｃａｓｐａｓｅ一３的活性，降　低Ｂｃｌ一２表达，提高凋亡率；乙醇喂食＋ＬＰＳ注射的大鼠，Ｆａｓ　

ｍＲＮＡ增加，Ｂｃｌ一２表达降低，凋亡率更高『２　。这些结果提示　

长期饮酒可使腺泡细胞对内毒素损伤的敏感性增强。　

采用ｍＲＮＡ差异显示和实时ＰＣＲ等技术可以观察酒精　

对大鼠胰腺不同基因表达的影响。这些基因的异常表达常和　

病理损伤相联系，如有研究发现乙醇喂食大鼠的胰腺３种线　

粒体ＡＴＰ合成酶（ＡＴＰ５Ｇ１、ＡＴＰ５Ｇ２和ＡＴＰ５Ｇ３）基因呈一　

致性表达上调，并和线粒体损伤程度平行　钉；再如检测编码　

ＦＡＥＥ合成酶的基因也过度表达『２　。　

六、基因多态性　

有学者认为。机体对乙醇损伤的易感性可能和乙醇代谢　

酶的遗传多态性有关，或者和遗传多态性影响自由基的行为　

以及诸如ＧＳＴｓ和载脂蛋白Ｅ调节的脂代谢有关。谷胱甘肽　

Ｓ一转移酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ　Ｓ—ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ，ＧＳＴｓ）通过催化形成　

谷胱甘肽结合物、清除过氧化物，有对抗亲电子试剂和氧化　

应激产物的作用，研究较多的是人类４个ＧＳＴ家族：　

ＧＳＴＡｌｐｈａ（Ａ）、ＧＳＴＭｕ（Ｍ）、ＧＳＴＰｉ（Ｐ）和ＧＳＴＴｈｅｔａ（Ｔ）。荷　兰的一项研究表明，ＣＰ的ＧＳＴＴ１和ＧＳＴＰ１基因型频率和健　康组没有区别，但慢性酒精性胰腺炎患者、特别是年轻女性　

的ＧＳＴＭ１基因缺失型显著低于健康组和饮酒者，提示　ＧＳＴＭ１缺失的饮酒者尤其是年轻女性不易患Ｃｐ［ｚ　。　

此外，对乙醇代谢酶（ＡＤＨ２、ＡＤＨ３、ＡＬＤＨ２和　

Ｐ４５０２ＥＩ）的基因多态性的研究也表明Ｌ２　，饮酒者的基因多　态性可能影响器官特异性损伤。　

七、微循环改变　

在ＡＰ从水肿进展为严重坏死过程中，缺血一再灌注损伤　

渐渐被认为是共同且重要的致病机制。胞内ｃａ　浓度升高也　

是腺泡细胞损伤的调节因素。氧自由基和许多细胞因子，如　

白介素ＩＬ一１，６，８、ＴＮＦ—ａ、血小板活化因子等在ＡＰ由局部炎　

症发展为多器官疾病的过程中被视为是主要调节因子『２　。　

乙醇具有全身毒性，高浓度的乙醇可直接降低胃肠道和　

胰腺血流，还可增加血管活性物质如内皮素和ＮＯ的作用，进　

而影响胃肠道和胰腺的微循环ｆ２　。对ＡＰ微循环腐蚀管型的　

电子显微镜扫描和组织化学研究证实了胰腺微血管床发生　

变形『３　。但在损伤程度不重的ＡＰ和炎症恢复过程中，ＮＯ可　能是有益的『３　，这和ＮＯ调节胰腺血流的功能有关。　

ＴＮＦ—ａ通常也引起微血管通透性改变，包括对血管内皮　

细胞、中性粒细胞的趋化反应和活化，以及对其他各种炎性　

分子的信息传递等，从而影响中性粒细胞和血管内皮细胞功　

能。ＴＮＦ—ａ的生物学活性是由特异性受体所介导的，其受体　

是由细胞膜自然产生的物质，由胞膜蛋白裂解或分泌释放至　

血液中。血清可溶性ＴＮＦ受体，如ｓＴＮＦＲｐ５５、ｐ７５能竞争性　

与膜受体结合而阻断ＴＮＦ—ａ的生物活性。国内一项研究结果　

认为前炎性介质ＴＮＦ—ａ和ｓＴＮＦＲｐ５５、ｐ７５的诱导与内毒素　

活化的单核细胞表达有关，而乙醇对单核细胞活化不起直接　

作用。慢性酒精性胰腺炎的发病机制与ＴＮＦ—ａ和ｓＴＮＦＲ的　

调节紊乱有关。　

另据研究认为，雪茄可增强乙醇导致的胰腺毛细血管灌　注障碍，导致胰腺缺血，并增强白细胞一内皮相互作用，减少　

白细胞隔离，加重胰腺损伤。。　。　

八、其他因子　血浆和胰腺组织中被改变的矿物质代谢可能在ＡＰ的致　

病过程中起负面作用［３３３，胰岛素也能对抗一些消化酶的作　

用　。　。糖基磷脂酰肌醇连接蛋白２（ｇｌｙｃｏｓｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙ—　

ｌｉｎｏｓｉｔｏｌ—ｌｉｎｋｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＧＰ２）可稳定酶原颗粒膜。腺泡细胞