细胞凋亡在急性胰腺炎发病机制中所起作用的研究进展
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AP时 胰 腺 腺 泡 细 胞 Bax 表 达 增 强 , 它具有促 进 胰 腺 腺 泡 细 胞 凋 亡 的 作 用 ,这一作用在水肿型胰腺炎显著高 于 出 血 坏 死 型 胰 腺 炎 [ 5] 。这 说 明 Bax 的表达与 胰 腺 腺 泡 细 胞 凋 亡 指 数 呈 正相关 , 与 胰 腺 炎病 变 程 度 呈 负相 关 , Bax 是 AP 时 胰 腺 腺 泡 细 胞 凋 亡 的重要调控基因 。 2. 2 ca spa se 家 族
[中国普通外科杂志 , 2008, 17 ( 9) : 914 - 916 ] 关键词 : 胰腺炎 ;急性病 ; 细胞凋亡 ; 细胞因子 ;综述文献 中 图 分 类 号 : R 6 5 7. 5 文 献 标 识 码 : A
在 急 性 胰 腺 炎 ( acute pancreatitis, AP)发展 过 程 中 胰 腺 腺 泡 细 胞 会 出 现凋亡 和 坏 死 两 种 死 亡 方 式 。有 研 究表明 ,胰腺腺泡细胞凋亡与胰腺炎 的严 重 程 度 呈 负 相 关 [1] 。在 胰 腺 炎 发生发展 过 程 中 会 伴 随 大 量 炎 性 介 质的释放 ,这些炎性介质可以促进胰 腺腺泡 细 胞 凋 亡 或 细 胞 坏 死 。而 促 进胰腺腺 泡 细 胞 凋 亡 或 坏 死 均 与 细 胞凋亡 调 控 途 径 密 切 相 关 。本 文 就 此作综述 。
基金 项 目 : 江苏省 卫生厅科 研课题 ( H200770) 。 收稿日期 : 2008 - 08 - 01; 修订日期 : 2008 - 09 - 16。 作者简介 :郎洁 ,女 ,扬州大学第二临 床医学院硕士研究生 ,主要从事肝胆胰外科 方面的研究 。 通讯作者 : 张培建 E2mail: yzu. edu.
caspase 家 族 成 员 是 存 在 于 细 胞 质内的凋 亡 信 号 传 导 途 径 的 关 键 效 应 分 子 , 参 与 凋 亡 过 程 的 调 控 。抑 制 caspase 功 能 使 腺 泡 细 胞 凋 亡 减 少 , 增 加细胞坏死 ,从而增加胰腺炎的严重 程 度 [6] 。 caspase 家 族 可 以 分 为 细 胞 凋 亡 的 起 始 者 ( caspase 22 , 8 , 9 和 1 0 ) 与 执 行 者 ( caspase 23 , 6 和 7 ) 。 研 究 表 明 , caspase 23 是 哺 乳 动 物 细 胞 凋亡中的关键酶, 临床上常用 Caspase 23 来 检 测 早 早 期 的 细 胞 凋 亡 [7] 。
在 AP 连 续 的 发 病 过 程 中 , 可 以 发现 Cx3 2 基因缺失的大鼠胰腺 腺 泡 细 胞 数 目 减 少 , caspase 23 活 性 下 降 , 但 Bax 和 Bcl22 在 胰 腺 中 的 表 达 未 见 改 变 [8] 。这 说 明 caspase 23 与 细 胞 凋 亡 呈 正 相 关 , 和 Bcl22 基 因 家 族 通 过 不同的 途径 来 调 节 腺 泡细 胞 凋 亡 。 范志宁等 [6] 发现 , 随着胆道梗阻时间 的 延 长 , caspase 23 的 活 性 逐 渐 降 低 ; 而在解除梗阻后 , 随着时间的延长 ,
2 细 胞凋 亡调 控途 径
2. 1 Bcl22 基 因 家 族 Bcl22 基 因 家 族 是 细 胞 凋 亡 的 重
要凋亡调控基因 ,根据其结构和功能 的差异可 分 为 凋 亡 抑 制 基 因 如 Bcl2 2 , Bcl2xl, Bcl2w , mcl21 等 和 凋 亡 促 进 基 因 如 Bax , Bcl2x5 , Bak , Bad 等 。胰 腺 正 常 组 织 未 发 现 有 Bcl22 和 mcl21 的 表 达 , 但 有 Bax 基 因 的 表 达 。
p jz@163. com
破坏细胞生存环境 ,更严重的是会激 活机体单 核 细 胞 过 度 活 化 引 起 全 身 炎 症 反 应 综 合 征 ( system ic inflammatory response syndrome , SIRS ) [ 2] 。
Kaiser 等 [ 3] 发 现 出 血 坏 死 型 胰 腺 炎时胰腺 有 大 量 坏 死 组 织 及 脓 肿 形 成 ,炎症反应重 , 而只有少量凋亡细 胞 ;急性水肿型胰腺炎时胰腺则出现 大量胰 腺 腺 泡凋 亡 细 胞 , 炎 症 反应 轻 。最 近 研 究 发 现 , 实 验 性 诱 导 AP 成功后 ,早期凋亡细胞增多 , 6h 达高 峰 ,随后逐渐减少 , 24h 后接近正常 水 平 。提 示 在 AP 的 病 程 发 展 中 , 轻 型 AP 细胞凋亡较多 , 而随时间进程 AP 加 重 凋 亡 细 胞 亦 减 少 [4] 。提 示 胰 腺腺泡细 胞 的 不 同 死 亡 方 式 即 细 胞 凋亡或细 胞 死 亡 与 胰 腺 炎 的 病 情 轻 重有关 ,胰腺腺泡细胞 凋 亡 与 AP 严 重程度 呈 负 相 关 。胰 腺 腺 泡 细 胞 凋 亡可能是 急 性 胰 腺 炎 发 生 后 对 机 体 较为有利的一种反应 。
第 17卷第 9期 2008年 9月
中国普通外杂志 Chinese Journal of General Surgery
文章编号 : 1005 - 6947 (2008) 09 - 0914 - 03
Vol. 17 No. 9 Sep. 2008
·文献综述 ·
细胞凋亡在急性胰腺炎发病机制中所起作用的研究 进展
放 ,与其诱导细胞凋亡相比 , 诱导胰 腺腺泡细胞坏死明显占优势 ,引起胰 腺的炎 症 反应 及 周 围 脏 器的 损 伤 。 此外 , 在 雨 蛙 肽 诱 导 的 大 鼠 AP 时 , 应 用 TNF 2α拮 抗 剂 或 敲 除 TNF 2α的 受体后会出现胰腺腺泡细胞凋亡 ,胰 腺 炎 的 组 织 学 特 征 、淀 粉 酶 、脂 肪 酶 、胰 腺 水 肿 程 度 都 会 明 显 减 轻 [ 13] 。 这 说 明 TNF 2α 可 以 抑 制 胰 腺 腺 泡 细 胞的 凋 亡 , 加 重 AP 的 病 情 ; 而 抑 制 TNF 2α的 作 用 可 以 减 轻 AP 的 严 重 程 度 。后 者 可 能 是 通 过 促 进 胰 腺 腺 泡 细胞凋亡而实现的 。 3. 1. 2 IL 21 IL 21 是 因 胰 腺 受 到 抗原刺激 后 产 生 的 一 种 前 炎 症 细 胞 因 子 。近 年 的 研 究 发 现 , 应 用 IL 21β 受体拮抗 剂 阻 断 炎 症 介 质 的 作 用 可 以降低出 血 坏 死 型 胰 腺 炎 的 严 重 程 度 [14 ] 。 IL 21 受 体 拮 抗 剂 ( IL 21 Ra ) 在 AP过程中的作用 , 不 仅 在 于 对致 炎介质的抑制 ,还可以通过诱导胰腺 腺泡细胞的凋亡而减轻 AP的严重程 度 [15 ] 。其 机 制 可 能 是 胰 腺 炎 发 生 后 出现的炎症细胞聚集 ;炎症细胞的产 生导致的 瀑 布 样 效 应 是 影 响 胰 腺 病 情的主要因素 ,而胰腺腺泡细胞的死 亡方式决定了瀑布样反应的程度 ,进 而 影 响 AP 的 病 情 轻 重 。进 一 步 研 究 发 现 , 诱 导 胰 腺 炎 后 再 给 予 IL 21 Ra 诱 导 胰 腺 腺 泡 细 胞 凋 亡 时 , Bcl22 染 色 阳 性 率 无 明 显 变 化 , 而 Bax 染 色 阳 性 率 明 显 增 加 [16] 。说 明 B ax 可 能 是 常 见 的 凋 亡 诱 导 蛋 白 之 一 , IL 21 Ra 可 能 是 通 过 Bax 上 凋 而 促 进 胰 腺 腺 泡细胞凋亡 , 进而减轻 AP 的 严 重程 度。 3. 1. 3 IL 26 IL 26 一 种 重 要 的 炎 症 始 动 因 子 , IL 26 , IL 28 介 导 的 细 胞 凋 亡被 认 为 与 急 慢 性 胰 腺 炎 密 切 相 关 [17 ] 。在 胰 腺 发 展 过 程 中 , IL 26 水 平的不断 升 高 预 示 着 多 器 官 损 伤 和 出血坏死型胰腺炎这说明在 AP病理 生 理 过 程 中 IL 26 的 重 要 性 [18] 。应 用 IL 26 中 和 性 抗 体 可 以 明 显 降 低 大 鼠 血 清 IL 26 的 水 平 , 减 轻 胰 腺 炎 的 严 重程度 ,通过抑制胰腺信号传导子和 激活子 3的活化 ,进而促进胰腺腺泡 细胞 凋 亡 , 减 弱 胰 腺 炎 的 严 重 程 度 [19 - 20 ] 。这 说 明 抑 制 IL 26 的 作 用 可 以促进胰腺腺泡细胞凋亡 ,减轻胰腺
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郎洁 ,等 :细胞凋亡在急性胰腺炎发病机制中所起作用的研究进展
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残留的胰腺腺泡细胞再生 ,逐步恢复 了胰腺腺泡细胞的功能 ,其死亡方式 也 逐 渐 转 为 凋 亡 , caspase 23 的 活 性 也 逐 渐 增 加 。说 明 caspase 23 可 以 促 进 胰腺腺泡细胞凋亡 ,以恢复胰腺腺泡 细胞的功能 。
郎洁 综述 张培建 审校
(扬州大学第二临床医学院 普通外科研究室 , 江苏 扬州 225001)
摘 要 : 细 胞 凋 亡 和 细 胞 坏 死 是 胰 腺 腺 泡 细 胞 两 种 完 全 不 同 的 死 亡 方 式 , 两 者 的 比 例 将 决 定 急 性 胰 腺 炎 表 现 为 水 肿 型 还 是 出 血 坏 死 型 。急 性 胰 腺 炎 时 不 仅 有 胰 腺 腺 泡 细 胞 的 凋 亡 同 时 伴 有 炎 症 因 子 的 释 放 , 而 不 同 的 炎 症 因 子 对 于 细 胞 凋 亡 的 调 控 大 都 不 一 样 。笔 者 就 此 进 行 综 述 。
caspase 家 族 中 的 另 一 成 员 caspase 21 的 主 要 功 能 之 一 是 将 白 细 胞 介 素 1β ( IL 21β) 前 体 裂 解 为 具 有 生 物 活 性 形 式 的 IL 21β。有 人 在 急 性出血坏 死 型 胰 腺 炎 大 鼠 的 研 究 中 发现 , 在 AP 发 病 前 或 发 病 后 使 用 caspase 21 抑 制 剂 , 均 可 使 血 清 淀 粉 酶 和 IL 21β 水 平 明 显 下 降 , 胰 腺 病 理 改 变 亦 减 轻 , 大 鼠 死 亡 率 也 降 低 [9] 。这 提 示 caspase 21 的 激 活 作 用 在 出 血 坏 死 型 胰 腺 炎 的 胰 腺 局 部 破 坏 和 SIRS 发生中起着重要的作用 。
