在研磨过程中多晶型的转变_张修元

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反应-萃取-结晶过程制备碳酸钙的晶型转变与结晶机理

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｉｓｔｉｌｌｅｒｗａｓｔｅｐｒｏｄｕｃｅｄｉｎａｍｍｏｎｉａ — ｓｏｄａｐｒｏｃｅｓｓｒｅｓｔｒｉｃｔｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｏｄａｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｉｎｔｈｉｓ
相进行反应，首先生成的是碳酸氢钙，之后迅速分解为无定形碳酸钙。温度对碳酸钙晶型影响显著，温度较高时，无定形碳酸钙优先转变为针状文石；温度较低时，无定形碳酸钙优先转变为球状球霰石。随后文石和球霰石均会
通过溶解．重结晶作用逐渐转变为稳定的菱形方解石。常温下，反应过程中同时进行着新的球霰石的生成和球霰石
（华东理工大学国家盐湖资源综合利用工程技术研究中心，上海２００２３７）
摘要：氨碱法制碱过程中产生的大量蒸氨废液制约了纯碱工业的发展。本文对反应．萃取．结晶耦合工艺产物碳酸钙的晶型转变和结晶机理进行了研究。结果表明，在此耦合过程中，二氧化碳优先被有机相吸收，然后传递到水
文献标志码：Ａ
文章编号：０４３８ —１１５７（２０１５）１０ —４ｏ０７ —０９
Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｆｏｒｍａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃａｌｃｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅｄｕｒｉｎｇｒｅａｃｔｉｖｅｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ— ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉ０ｎｐｒｏｃｅｓｓ

阿戈美拉汀的晶型制备表征及性质研究——药物多晶型综合设计性实验

阿戈美拉汀的晶型制备表征及性质研究——药物多晶型综合设计性实验郑赛利;许先芳;李莲云;朱可佳【摘要】应用溶剂挥发、加入反溶剂、熔融等方法对固体药物阿戈美拉汀进行重结晶,能够得到3种晶型,分别使用红外光谱测定、差示扫描量热分析(DSC)、质谱(MS)等仪器分析方法进行表征,比较了所得晶型的稳定性以及溶解度等性质.该实验结合了化学与生物学热点问题,综合性较强,可作为大学本科综合实验的教学内容.【期刊名称】《实验技术与管理》【年(卷),期】2015(032)002【总页数】3页(P58-60)【关键词】综合化学实验;晶型制备;仪器表征;性质比较【作者】郑赛利;许先芳;李莲云;朱可佳【作者单位】中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275【正文语种】中文【中图分类】R914.1多晶型现象是指某个化合物的固体状态至少存在两种或两种以上的不同分子排列方式,从而形成了多种不同状态的晶体[1-3]。

药物多晶型按其稳定性的不同可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型3种。

一般来讲，稳定型熔点比较高、化学稳定性好,但溶出速率和溶解度往往比较小,生物利用度可能不高;不稳定型的理化性质与稳定型刚好相反;亚稳型则往往介于二者之间[4-5]。

通常条件下不稳定型和亚稳型趋向于向稳定型转变。

各类固体药物的多晶型问题是普遍存在的,然而,固体药物的多晶型现象的研究报道较少。

本实验选定一个上市固体药物并使用各种结晶方法制备出该药物的不同晶型,应用相应仪器对制备的晶型进行表征以及性质研究,形成一个小型的科研课题,可将其用作本科生的综合实验教学。

本实验利用各种不同结晶方法分别制备出稳定性强的阿戈美拉汀晶型II以及性质变化较大的阿戈美拉汀2种溶剂化物，即阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物以及醋酸溶剂化物;分别用红外光谱、差示扫描量热分析(DSC)和电喷雾质谱对所制备的阿戈美拉汀各晶型进行表征[6-8];同时对各晶型的溶解度和热稳定性等性质进行比较。

药物晶型在药物研究中的应用进展

药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。

在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。

本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。

关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。

药物成盐和结晶工艺研发基础

4
为什么要成盐及成盐(API)的好处
Where salt or solid were generated? A: 手性拆分 B: 通过成盐(-NH, -NH2, -COOK, -COONa)油状液体可变为固体 C: 含氨基酸等两性分子 (离子对) D: 中间体的分离纯化 1: Improving Solubility (改善溶解度) 2: Improving Stability (改善稳定性) 3: Improving Separation/Purification (改善分离和纯化) 4: Improving Bioavailability (提高生物利用度) 5: Protection of Intellectual Property (知识产权的保护) Salts Forms as New Products of Already Approved Molecules
OMe O EtOOC O N H OMe O HO2C N O NaHCO3 THF/H2O
> 99% step 2
Br
CONBu2
O K2CO3 THF/H2O
>99%
Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10215 Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13097
10
Hale Waihona Puke Inorganic acid or base (涉及的无机酸碱) Total
Organic acid or base (涉及的有机酸碱)
9
55
API成盐过程中常见的负离子(对应酸)

二氧化锰晶型转变研究

二氧化锰晶型转变研究郭学益，刘海涵，李栋，田庆华，徐刚中南大学冶金科学与工程学院，湖南长沙 (410083)E-mail：haihanshiye@摘要：采用热处理方式对γ-MnO2晶型转变进行了研究，考察了温度和时间对γ-MnO2晶型转变的影响。

由XRD射线衍射图谱发现，MnO2开始由γ晶型向β晶型的转变温度为300℃，350℃下热处理20小时能够完全转变成β-MnO2；在450℃下热处理5－20小时可完全转化为β-MnO2；在560℃下热处理2小时出现Mn2O3，热处理20小时后，Mn2O3含量将达到75.63％。

因此，MnO2晶型转变的主要影响条件是温度。

关键词：γ-MnO2；β-MnO2；晶型转变；热处理中图分类号：TQ026.8 文献标识码：A0. 前言二氧化锰有着较为复杂的晶型结构，如α、β、γ等五种主晶及30余种次晶[1]，而其作为电池的正极材料及电容器阴极材料又需要不同的晶型结构，因此需要深入理解二氧化锰晶型转变机制。

通常MnO2的活性随其所含结晶水的增加而增强，结晶水能促进质子在固体相中的扩散，因此γ-MnO2是各种晶型MnO2中活性最佳的。

但在非水溶液中，MnO2所含的结晶水反而会使它的活性下降。

如在Li-MnO2电池正极材料中，以α-Mn02性能最差，含少量水分的γ-MnO2较差，无结晶水的β-MnO2较好，γβ-MnO2（混合）最好。

所以γ-MnO2在作为阴极材料之前，必须对其进行热处理，并且要除去水分，使晶型结构从γ-MnO2转变为γβ-MnO2相（混合，以β相含量为65％～80％为最优） [2-8]。

再者，在固体钽电解电容器的阴极材料也是二氧化锰。

由于它的电化学性能很大程度上决定于阴极，因此对二氧化锰要求很高，二氧化锰必须全部为β晶型，同时对其含量、粒度、比表面积、导电率等都有较高的要求[9-11]。

β-MnO2在电池及电容器上有着越来越广泛的应用，国内也开始对γ-MnO2和β-MnO2之间的晶型转变进行研究，但是都集中在将γ-MnO2转化成γβ-MnO2[12-14]，而对于国内用量很大的固体钽电容器阴极用β-MnO2粉末的研究几乎没有。

头孢呋辛酸多晶型及其结晶过程研究

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万方数据
摘要
头孢呋辛酸属于第二代头孢菌素，为临床药物头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的药物活性组分，其对革兰氏阳性菌和阴性菌均有极高的抗菌活性，被广泛用于治疗敏感菌所致的各类感染。目前，我国头孢呋辛钠产品普遍存在稳定性差，在临床使用时易变色的问题，需要亟待解决。头孢呋辛酸是制取头孢呋辛钠的主要原料，其质量直接影响着头孢呋辛钠的质量，而我国目前生产的头孢呋辛酸产品也存在稳定性不好的问题，并伴随产品晶形差、粒度小和产品过滤干燥困难等问题，为此本文对头孢呋辛酸的多晶型及其结晶过程进行了较系统的研究，以期为生产应用提供相关依据。本文采用不同的结晶方式制备出了头孢呋辛酸的两种新晶型，并对其结构和形貌分别进行了表征与分析，并利用 BFDH 模型及 AE 模型对头孢呋辛酸不同晶型的晶习进行了预测。采用动态法分别测定了头孢呋辛酸在水-乙腈与水-溶剂 S 二元溶剂体系中的溶解度，并利用 Materials Studio 软件对上述溶液体系进行分子模拟计算，分析了溶解度出现 “潜溶效应” 的原因；分别采用 Alpelbat 模型、 λh 模型和 van’t Hoff 模型对溶解度数据进行了关联，并对头孢呋辛酸在上述体系中的溶解热、溶解熵等溶液热力学性质进行了预测与分析。对头孢呋辛酸不同晶型产品的稳定性进行了研究，考察了溶剂体系、溶液浓度、温度、溶液 pH 对于头孢呋辛酸降解速率的影响。采用离线及在线监测手段对头孢呋辛酸晶型 I 和晶型 II 的伴随结晶现象进行了研究及分析，确定了伴随结晶发生的溶剂配比范围。通过测定晶型 I 及晶型 II 在伴随结晶区域内的诱导期，对伴随结晶的成核及生长机理进行了分析。确定了头孢呋辛酸不同晶型的转变路线，并采用相变实验确定了晶型 I 和晶型 II 在水-乙腈体系中的相转变点。利用在线 Raman 及 PVM 对晶型 I 与晶型 II 的溶液介导转晶过程进行了监测，并对其转晶机理进行了分析，确定出不同温度下的转晶动力学规律及 JMA 模型的相关参数，并分别考察了溶剂配比、固体悬浮量和搅拌速率对于转晶过程的影响。在上述研究基础上，通过系统研究溶剂配比、晶种、温度、加酸量、养晶时间、搅拌速率等操作因素对于头孢呋辛酸结晶过程的影响，开发出了耦合结晶新工艺，获得了其新工艺的优化操作时间表。采用新工艺得到的头孢呋辛酸产品晶体形态好、粒度大，彻底解决了产品过滤困难问题，并且较大程度提高了其稳定性及内在质量，单程收率可达 88%以上，具有明显的经济效益，已在生产上应用。

9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则pdf

9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对药品原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。

药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。

由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。

1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。

当其中这些参量中的一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。

通常，难溶性药物易存在多晶型现象。

固体物质是由分子堆积而成。

由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。

晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。

晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

2.晶型样品的制备采用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。

常用化学方法主要包括有：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要包括有：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。

晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。

各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。

亚微米级钛酸钡的晶相与形貌调控及其立方-四方晶相转变

亚微米级钛酸钡的晶相与形貌调控及其立方-四方晶相转变DING Houyuan;SHANG Shaoming;GU Dan;QIN Gaomin;LIU Hao;ZHAO Beibei【摘要】以α钛酸和八水合氢氧化钡为原料,采用低温固相法制备出均一性良好的亚微米级四方相钛酸钡,研究了焙烧工艺(焙烧温度、焙烧时间、升温速率和焙烧方式)对钛酸钡微观形貌结构、晶相含量、晶粒大小和晶相转变温度的影响.通过SEM、XRD和Raman等手段对钛酸钡样品进行了表征,其结果表明四方相钛酸钡晶粒大小为亚微米级,在300℃由亚稳态立方相钛酸钡晶相转变而来,600℃时钛酸钡晶粒以立方体形貌为主,700℃时钛酸钡粉体中以四方相钛酸钡为主.无论是晶相转变温度还是焙烧温度均较传统温度显著降低.【期刊名称】《功能材料》【年(卷),期】2018(049)012【总页数】6页(P12211-12216)【关键词】钛酸钡;低温固相法;焙烧工艺;晶相转变;功能粉体【作者】DING Houyuan;SHANG Shaoming;GU Dan;QIN Gaomin;LIUHao;ZHAO Beibei【作者单位】;;;;;【正文语种】中文【中图分类】TQ1740 引言四方相钛酸钡(T-BaTiO3)由于其较好的压电、铁电性能、低介电损耗和高介电常数等优点，广泛应用在多层陶瓷电容器(MLCC)、光电器件、PTC热敏电阻和压电传感器等电子元器件中[1-4]。

随着电子元器件小型化和高性能化趋势发展，一种具有结晶度高、晶相含量高、纯度高、粒度分布窄、均一性好和粒径小而可调控等特征[5-7]的T-BaTiO3粉体，具有良好的应用前景与价值。

传统固相法[8-9]制备钛酸钡(BaTiO3)是通过高温下焙烧BaCO3和TiO2获得的，该法得到的BaTiO3晶粒大小多为微米级、均匀性较差、表面活性差和高度团聚等缺点。

由于传统固相法无法满足要求，更多的展开溶胶-凝胶法[10-11]、水热法[13-14]和沉淀法[15]等液相法进行BaTiO3的制备研究，然而液相法也存在着结晶度和四方相含量低等粉体质量问题，以及制备过程中的废液产生、成本和二次煅烧带来的能耗等问题。

基于甘氨酸结晶过程及多晶型现象探究

理论与方法
基于甘氨酸结晶过程及多晶型现象探究
王丽丽
石家庄东华金龙化工有限公司，河北石家庄０５００００
摘要：甘氨酸是氨基酸里面结构最简单的，所以其应用的领域十分广泛，但是在国内的甘氨酸生产有晶型不单一、粒度分布
不均匀、晶体形态差等等一系列的问题，本文便针对甘氨酸的结晶过程以及多晶型现象进行分析。
清液中溶质的浓度也就是该被测物的溶解度。静态法对于达到溶解平衡的时间没有限制，所以无论是溶解速度快的物质还是溶解速度慢的物质，都是可以使用静态法的，但是不足之处就是测定的效率很低，耗时比较长，样品和试用的计量很大。而动态法是指被测物组成已经确定了，然后逐渐地改变条件，通过测定发生相变时物性的变化来确定溶解度。这种测定方法对于溶解速度很快的物质具有特殊的优点：样品耗量很少，测定效率高。
１甘氨酸的结晶热力学研究结晶的过程是一个复杂的传质、传热的过程，物化的条件一旦改变就会引起结晶过程控制步骤的改变，表现为不同的结晶的行为，所以对特定的物系结晶过程行为的研究需要从物系的热力学性质入手。结晶热力学是体系内固液各相分子间相互作用与分子热运动的综合表征，一般包括基本的物性数据、溶解度、介稳区以及诱导期数据等等。（１）溶解度结晶是从溶液当中析出固体的过程，固体在溶液中的溶解度的大小和结晶方式以及溶剂的选择都有很大的关系。溶解度的大小的代表着结晶收率的极限，与此同时溶解度也受到了很多种因素的影响。所以测定不同体系中结晶物质的溶解度，对于如何去提高产率并且寻找更好的结晶条件具有很重要的现实意义。测定结晶物质的溶解度的方法有很多种，但是可以归纳成两种：动态法和静态法。静态法是指在一定的温度和组成条件下，将溶剂和被测物系的过量溶质混合，在某一温度下恒温搅拌趋于平衡，静置一段时间以后，得到

对药物研究中晶型问题的几点思考

对药物研究中晶型问题的几点思考审评二部宁黎丽随着我国对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。

由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。

因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。

目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：如一些申报资料中对有晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。

下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。

一、晶型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。

晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。

非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。

晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。

不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。

因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。

二、原料药晶型研究应注意的几个方面难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。

因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。

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时 , 晶型研磨后得到
晶型研磨在此温度下却比较稳定。 M atsumoto 对苯基保泰松三种不同晶型的研磨研究中发现 , 在 4 时 , 、、都最终转化为 ; 而在 35 时研磨 , 定 , 其晶型没有改变 , 而和保持稳在此温度下都转化为
。而晶型比其他晶型的溶解速率都大。对醋酸可的松在低温 78K 时进行研磨 , 在研磨 10 分钟后 , 其从单斜晶系转变为具有相对高对称的正交晶系 , 并可得到具有高分散度的醋酸可的松粉末 , 其均匀程度和平均颗粒半径都超过用常温得到的粉末。从而使低温研磨可能用来得到具有确定物理化学性质 , 生物利用度和疗效都非常好的药物颗粒。 3 5 添加物的影响胺 5- 甲氧嘧啶晶型 4 小结综上所述 , 很多具有多晶型的药物在研磨过程中会发生晶型转变 , 随研磨时间长短、是否有晶种存在、研磨机器和研磨温度的不同及是否有加入物 , 其晶型转变的方向、速度和程度都会有很大的差异。如果一个药物的晶型强烈影响它的治疗效果 , 那么在研磨过程中要对其加以严格控制 , 以预防发生不希望的结果。这就需要发展一个定量的方法来对研磨过程加以控制 , 这是目前药物制剂研究中的一个重要课题。苯妥英钠一份与微晶纤维型 , 如加水研素九份用振动球磨机混合研磨 , 则转变为无定型。磺经研磨可变为磨 , 则加速此种转变过程。
长 , 其晶型的转变程度增大 , 甚至可能由不转变变为转变。如对无味氯霉素亚稳定晶型 B 的研磨 , 在 5 130 分钟内 , 晶型转变少于 5% ; 而在研磨超过 180 分钟后 , 80% 的晶型 B 转变为晶型 A。对磺胺噻唑的亚稳定晶型进行研磨 , 在一分钟内发现有稳定晶型出现 , 随着再进行机械作用导致亚稳定晶型的完全消失。 3 1 2 超过一定时间限度后 , 机械作用此时将提供高的能量 , 晶型一般将转变为最稳定的晶型。在磺胺噻唑的稳定晶型的研磨中 , 5 分钟后有亚稳定晶型存在 , 而达 3 小时长时间的机械作用 , 将导致亚稳定晶型不再存在。而对无味氯霉素亚稳定晶型 C 的研磨 , 当研磨 16 分钟后几乎完全转变为另一种亚稳定晶型 B, 然后当研磨超过 160 分钟后 , 80% 的晶型转变为晶型 A, 以后再延长时间 , 晶型 A 将相对稳定在 80% 的含量。 3 1 3 研磨停止一段时间后 , 再进行研磨 , 晶型转变将会出现周期性。这可能因为机械作用使固体物质晶型的变性能部分的被周期性复原。在这种情况下 , 这种固体能量的含量将通过最大和最小。在对磺胺噻唑的研磨中 , 如果研磨在几小时候后重复进行 , 晶型转变又将会重复出现。从以上时间的影响可看出 , 研磨时间的长短将严重影响晶型转变的程度甚至能够改变晶型转变的方向 , 从而严重影响生物利用度和疗效。要选择适宜的时间 , 既可使颗粒的大小符合要求 , 又可使药物此时的晶型符合要求。 3 2 晶种的影响有晶种存在时 , 其将起诱导剂的作用 , 降低第二种晶核形成所需的能量 , 从而使晶型之间的转变变得比较容易进行。如在对无味氯霉素亚稳定晶型 B 的研磨中 , 如无晶种 A 的存在 , 则在 130 分钟时晶型转变少于 5% , 在 150 分钟时才有 80% 晶型转变为 A ; 而当有 1% 的晶种 A 存在时 , 对晶型 B 研磨 30 分钟就有 35% 转变为 A, 在 40 分钟时即有 80% 晶型转变为晶型 A。在制备具有多晶型的药物时 , 混合晶型的药物是常常被得到的 , 而纯的亚
S= 0 5g
2 1 由亚稳定型
稳定型转变 : 因研磨时 , 机械
作用将提高能量 , 引起局部过高的压力和温度 , 从而引起晶型的错位和晶型边境的变形。而在给定的温度下亚稳定晶型比稳定晶型具有较少的分子间吸引力和较少的屈张力 , 从而造成在研磨过程中一般发生的都是由亚稳定型向稳定型的转变。从治疗的角度上来说 , 亚稳定型向稳定型的转变应该尽量避免或减少。这可通过控制一定的研磨条件来得到。 2 2 由稳定型 A 亚稳定型 B 稳定型 A 的转
29
定晶型具有大的溶解度和溶出速率。因此微溶药物的亚稳定晶型可能比稳定晶型具有更大的生物利用度。研磨常常被用来做为一个方法去减小颗粒的直径和混合药物 , 从而得到小颗粒 , 增大表面积来提高生物利用度。它是制备很多剂型过程中不可缺少的重要一步。近来研究发现对具有多晶型的药物进行研磨有可能造成晶型转变 , 从而可能大大影响最终得到的制剂的生物利用度和疗效。本文对近来这方面的研究作一综述。 1 在研磨过程中发生晶型转变的药物有报道对三十二种存在多晶型的药物进行研磨 , 15 分钟后发现有十一种药物及大约百分之三十四的药物发生晶型转变。它们包括巴比妥、咖啡因、氯磺丙脲、双氯醇胺、潘生丁、盐酸麦普替林、甲苯咪唑、戊巴比妥、苯巴比妥、磺胺苯酰。而头孢菌素、保泰松、消炎痛、无味氯霉素、头孢力新、磺胺噻唑、醋酸可
稳定晶型是不容易得到的。如果一个亚稳定晶型含有少量的稳定晶型 , 在研磨过程中 , 亚稳定晶型可能很容易转变为稳定晶型 , 这在制剂中一定要引起足够的重视。 3 3 研磨机器的影响不同研磨机器所能提供的能量不同 , 从而有可能造成晶型转变的不同。在对磺胺噻唑的研究中 , Sekig uchi 用一个瓷球式研磨机在 180rpm 下 , 没有发现晶型转变 ; 而 Shakhtshneider 用一个行星式球磨机进行研磨 , 发现存在晶型转变。同时所用研磨机中的研磨球直径大小对晶型转变也有一定影响 , 在对磺胺噻唑亚稳定晶型的研磨中 , 如用球直径为 5、 3mm 时 , 其晶型转变将少于用球直径为 8mm 的球磨机进行研磨时所发生的晶型转变。所以根据疗效的需要 , 是否想造成晶型转变 , 要选择适宜的机器。 3 4 温度的影响里进行研磨。在 4 为非晶型。而在 30 时, 对消炎痛在玛瑙离心研磨机和晶型研磨后得到的都晶型 , 而
在研磨过程中多晶型的转变
山东金泰集团中国医科大学张修元刘伟
变 : 在 L in 和 Bilder 的研究中分别认为一个物质的机械作用是已知的一种固体晶型转变导致亚稳定晶型形成的方法。在 Shakhtshneider 报道中对磺胺噻唑的稳定晶型进行有一定时间限度的研磨 , 该稳定晶型将部分转变为具有高的溶解度和溶出速率的亚稳定晶型 , 而继续研磨又将重新转变为稳定晶型。这可能因为象 Kruger 所认为的这两种晶型氢键的数目和强度近似相等 , 因此这两个晶型结构差异不大 , 容易互相转变。由稳定型向亚稳定型的转变是我们所欢迎的 , 但要防止其转变回去。 2 3 由亚稳定型 C 亚稳定型 B 稳定型 A 的转变 : 在对无味氯霉素亚稳定晶型 C 的研磨中 , 其在一定时间限度内先转变为另一种亚稳定晶型 B, 然后继
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续研磨转变为稳定晶型 A 。这可用来将一种生物利用度相对低的亚稳定晶型转变为生物利用度高的另一种亚稳定晶型 , 但要防止转变为稳定晶型。 3 在研磨过程中影响晶型转变的因素 3 1 3 1 1 时间的影响在一定时间限度内 , 一般随着时间的延
山东医药工业 2001 年第卷第 1 期
略考察供试品的杂质含量。限量计算公式为 : A供 m对 A对杂质的量 L( % ) = 100% = 100% 供试品的量 m供式中 A供、 A对分别为供试品与对照品的峰面积 ; m供、 m 对分别为供试品与对照品的质量。 ( 7) 采用气相色谱法检查有机溶剂残留量 ( 中国药典 2000 年版二部 ) 本法用以检查药物在生产过程中引入的有机溶剂残留量 , 包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷 , 中国药典对其残留量均规定了限度。其限量的计算方法与高效液相色谱法相同。以外标法检查药物中苯的残留量 , 精密量取供试品 1g , 检查时 , 取标准贮备液 ( 10 0 g/ ml) 适量 , 加无有机物的水稀释至 10 0ml, 混匀 , 即得。计算标准贮备液的取用量 ( 苯的限量为 0 0002% ) 。 V 0 002% = 10 0 10 6
1832 年 , 乌勒和列别克注意到苯甲酰胺晶体有两种完全不同的结构。化学结构完全相同的药物 , 可因结晶条件的不同而得到具有不同点阵构型的不同晶型 , 这种现象就称为多晶型现象。大约有 1/ 3 的有机化合物具有多晶型。如在巴比妥酸中有 63% , 磺胺中有 40% , 甾体中有 67% 具有多晶型。多晶型现象在现代制药技术中是非常重要的。因为晶型不同 , 其物理性质如热容、电导、体积、密度、粘度、硬度、晶型形状和外形、折射率、熔化和升华点、溶解度和溶出速率、稳定性都可能有所不同 , 从而造成其生物利用度和疗效的不同。如一个亚稳定晶型常比相应的稳
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1 0 当取贮备液 1 0ml 时 , 取样量为 : 1 0 0 002% = 10 0 10