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药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。
药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。
药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。
首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。
比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。
其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。
药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。
不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。
同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。
一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。
另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。
药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。
因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。
总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。
随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。
药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。
在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。
本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。
关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。
结晶与共晶在医药领域的应用结晶与共晶在医药领域的应用结晶和共晶是化学领域中常见的概念。
结晶是物质从液态变为固态的过程，属于单相结构；而共晶则是两种或多种化合物在一定比例下共同结晶，形成多相结构。
这两种结构方式在医药领域都有广泛的应用。
1. 结晶在医药制剂中的应用结晶在医药制剂中的应用主要体现在药物的纯化和制剂工艺方面。
医药品的质量和效果受到药物的纯度的影响，因此在制药过程中，需要进行药物的纯化。
结晶是纯化药物的有效方法之一。
在制药过程中，通过调节溶液的浓度、温度、pH值和添加化学试剂等方法，使药物结晶从而实现纯化。
通过结晶可以完全或部分地分离出目标物质，并且可以有效地去除杂质物质，提高药物的纯度和质量。
除此之外，结晶还被广泛应用于制药工艺中。
结晶过程的控制可以调节药物的粒径大小和形状，对药物的溶解性、稳定性和生物利用度等方面均有影响。
通过调节结晶条件可以调节药物的物理化学性质，如晶型、晶体形状和晶体大小等，从而影响制药工艺的流程和药物的效果。
2. 共晶在药物制剂中的应用共晶是多相结构，由于具有独特的性质，因此在药物制剂中也有广泛的应用。
共晶的结构稳定性更高，晶体结构更加紧密，因此可以提高药物的稳定性和生物利用度。
同时，共晶可以使药物在短时间内溶解释放，加快药物的作用时间，提高药物治疗的效果。
目前，一些药物制剂中普遍采用共晶技术来改善药物的特性，如艾司唑仑，奥洛托品等。
共晶还可以用于制药过程中的改良工艺。
例如，一些药物不易制成单独晶体或晶型，可以通过制备共晶形式来增加晶型选择性和晶体稳定性。
此外，共晶技术还可以辅助某些药物的分离提取、纯化和制备等。
比如，利用共晶的特性，可以增强肝素等药物的稳定性和生物利用度，提高制药工艺的效率和产品的质量。
总结结晶和共晶技术在医药领域中的应用具有广泛的应用前景。
它们不仅可以用于药物的纯化和制备，还可以用于改良药物的特性，优化制药工艺，提高制品的质量和效果等。
因此，结晶和共晶成为医药工业中不可或缺的重要技术手段。
手性药物甲基苯丙胺三种直接结晶法的分析手性化方法包括物理方法，化学方法，生物方法。
物理方法包括结晶法和色谱法。
化学方法包括拆分法和不对称合成。
生物方法包括合成与转化法和拆分法:1：直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferentialcrytallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。
延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。
从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。
2：直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下去，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日－２３日
★大会交流报告★
药物晶型在溶液中的转化龚俊波天津大学化工学院国家工业结晶工程技术研究中心，天津３０００７２；天津大学现代药物传递及功能高效化天津市重点实验室，天津３０００７２
药物通常可以多种固体形式存在，这些不同的形态可以概念性的分为四类：晶体、无定型、溶剂化物和共晶。广义的“药物晶型”包含这四方面的研究。
药物晶型对药物研究非常有用，同一化合物不同晶型的物理化学性质可能迥异，包括化学反应活性、表观溶解度、溶解速率及机械属性等，这些性质的不同可能影响药品的加工及生产，还可能影响药品的生物有效性及稳定性，导致制剂质量和疗效差异，有的甚至带来毒副作用，从而影响用药安全。因此药物晶型行为是影响药品行为质量的关键属性，各国药典已经对药物的晶型进行质量控制，在药物开发、生产及规定的不同阶段都要仔细审查药物晶型问题。
转晶在药物晶型研究领域是至关重要的，其中一个著名的例子是雅培公司开发的ＨＩＶ蛋白酯酶抑制剂利托那韦在上市两年后才发现在制剂过程中，利托那韦沉淀形成一种新的晶型（晶型Ⅱ），晶型Ⅱ的溶解性比最初的晶型Ｉ差，热力学上更稳定，因而影响制剂的溶出速率和生物利用度，致使这种已经上市的制剂不得不撤出市场。因此，在药物结晶生产中，要十分关注药物转品行为发生。
Ｄａｍｉｒ等人把溶液中的转晶行为定义为溶液过渡转化（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，简称ＳＭＴ）【ｌｌ。Ｄａｖｅｙ等人认为，在ＳＭＴ转晶机理下，亚稳晶型要先借助溶液溶解，而后再以稳定晶型析出（成核与生长），如图ｌ所示【２１。
ＳＭＴ机理下的转晶动力学由亚稳晶型的溶解速率和稳定晶型的成核生长速率决定的，而二者的相对速率决定了哪一步才是该过程的速率控制步骤。图２说明了多晶型的溶解度数据对研究ＳＭＴ机理下的转晶动力学是很重要的【３１。
５９第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日一２３日
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图１．典型的ＳＭＴ转化过程
图２．不同速率控制步骤情况下溶质浓度随时间变化示意图对于多数多晶型物而言，介稳相的溶解速率要比稳定相的成核及生长速率快，因此，稳定相的成核及生长常常是晶型转化的速率控制步骤【４１。Ｋｉｔａｍｕｒａ给出了体系无聚结或聚结不严重情况下介稳相的溶解速率与稳定相的生长速率【５１；Ｓｕｄｏ和Ｋａｇａｒａ等人认为，如果稳定相的成核与生长是速率控制步骤，晶型转化速率可用稳定相的成核与生长速率来代替【６１；Ｍａｒｕｙａｍａ等通过Ａｖｒａｍｉ—Ｅｒｏｆｅｅｖ模型（Ｄ＝Ｉ—ｅｘｐ［一＠ｘ力肋】；Ｄ为转化率％；ｔ为转化时间；ｋ，行为模型参数）来关联２一酮基．Ｌ．古龙酸钠在甲醇．水二元溶剂体系中一水２一酮基．Ｌ一古龙酸钠与无水２．酮基－Ｌ．古龙酸钠间的晶型转化动力学数据，效果良好阴。
对于药物晶型的转变，早在１８９７年，奥斯特瓦尔德就指出：当固体由一种形态变为另一种固体形态时，后者并不一定是最稳定的状态，而是相对于前者比较稳定的晶型；但是，这并不总是准确的，还取决于介稳区的相对宽度和位置【８ｌ。另外有研究从晶簇、成核及晶体生长的角度解释了晶型转变机理，特别考察了溶剂和添加剂的影响，由于晶簇和晶核都很小，因此它们的表面自由能对整体自由能的影响很大，溶剂和添加剂分子将会优先吸附在晶核表面，从而改变了活化能的能垒，导致晶型转化１９，１０ｌ。第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日－２３日
有研究认为，如果稳定晶型和亚稳晶型能垒相差不太大，可能出现几种晶型会同时成核，相互之间竞争溶质分子，而在溶液中形成不同比例的几种晶型。也有部分研究者认为，生长动力学对多晶型的产生起决定作用。除了从能垒方面来研究结晶动力学，人们还认为溶液结晶时，某种晶型的晶体无论是成核还是生长过程，都需要从溶液中去选择那些分子构象“正确”的分子，也就是那些和晶体中分子构象相近的溶液分子，这样才能使某种晶型的晶体成核并生长。
近年来，人们借助实验和过程分析技术，根据晶型转化过程实测数据得到晶型转化动力学表达式，用以探究过程转晶机理并控制品型，取得了一定成果。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ等人利用在线红外研究酰胺咪嗪多晶型物在不同温度下的晶型转化动力学，并将分析结果应用于过程控制，效果令人满掣¨１；ＷａｎｇＦａｎｇ等人利用在线拉曼光谱研究
了黄体酮多晶型转化机理，并且通过拉曼光谱监测晶型转化过程的动力学参数，进而来控制晶型【１２１。
天津大学国家工业结晶工程技术研究中心自１９９５年开始进行Ｌ．异亮氨酸的多晶型研究以来，已经对盐酸帕罗西汀、盐酸金霉素、对叔辛基酚、头孢唑林钠、Ｌ．丝氨酸、甘氨酸、红霉素、厄贝沙坦、卡维地洛磷酸二氢盐等几十个药物品种开展了多晶型转晶机理方面的研究，建立了相关的结晶热力学与动力学数据库，逐步完善了多晶型分析表征的平台，开发了药物多晶型控制的技术与方法，申请了多个自主知识产权的专利。２００８年中心由于在医药晶体产品分子组装、药物晶型优化与调控等基础研究和产业化应用研究领域的杰出成果荣获国家技术发明二等奖（粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术）。
目前，大部分固体原料药的生产都是通过溶液结晶完成的，溶液结晶的模式包括反应结晶、溶析结晶、蒸发结晶、冷却结晶和悬混结晶等，不同的溶液结晶模式可能产生不同的药物品型；而且，在各种结晶模式中，工艺条件与过程控制也都可能影响最终产品的晶型，这其中重要的影响因素包括溶剂、过饱和曲线、温度、添加剂、溶液浓度、品种、溶液ｐＨ值和流体力学条件等；另外，对于药物多晶型定性、定量以及过程分析的技术和方法尚未有确定性的认识，亦是如今药物多晶型研究领域的前沿和热点。目前，国内外对于药物多晶型在溶液中转品机理的研究还处于个性化研究阶段，是半艺术的科学研究，只有通过大量的个性实验研究和理论分析模拟，才有可能揭示晶型转化与控制机理，得到特定晶型的药物产品。
６１第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日一２３日
据世贸组织统计，如今我国已经是世界上最大的原料药生产国，２００８年，我国西药原料药出Ｅｌ金额为１７５．８亿美元，占西药类商品同期出口总额的８９．７２％，是我国出口的绝对支柱。但是，随着近年来国际贸易纠纷升级，中国原料药出Ｅｌ市场亦将接受考验，２００８年１１月２９日，美国ＦＤＡ在北京设立了驻华办事处，国外官方机构的现场审计较以前更为严格。意欲在出口市场大展拳脚的企业，所面临的环境已经不如从前宽松。越来越多的制药企业需要走向规范市场，接受严格的产品质量检查和专利审查，其中药物晶型的审验必不可少。因此，对于我国制药企业而言，要格外重视药物生产中的晶型问题，确保产品符合规范，打破国际专利壁垒，创造良好的经济效益和社会效益。
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ｅｌｅｍｅｎｔｓｆｏｒ
ｓｏｌｖｅｎｔｍｅｄｉａｔｅｄｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｅｃａｓｔｅｍｉｚｏｌｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｏｒｇ．ｐｒｏｃｅｓｓ
Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００５，９：９１１－９２２．【５】．ＫｉｔａｍｕｒａＭ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｌｖｅｎｔｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄ
ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｔｈｉａｚｏｌｅ—ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ．Ｊ．Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ，２００２，２３６：６７６．６８６．［６】．ＳｈｊｉＭ．，ＨｉｒｏｓｈｉＯ．Ｃｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｓｏｌｖｅｎｔ．ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆ
ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．，１９９９，７５：１９３·２００．
【７】．ＭａｒｕｙａｍａＳ．，Ｏｓｈｉｍａ
Ｈ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆ
ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓｐｒｏｍｏｔｅｄｂｙｍｅｔｈａｎ０１．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊ．，２００１，８１＂１—７．
［８】．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｌｉｄｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９９．【９】．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｒｙｓｔａｌｓ，ＯｘｆｏｒｄＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，
Ｏｘｆｏｒｄ２００２．【１０］．Ｄａｔｔａ，Ｓ．，Ｇｒａｎｔ，Ｄ．Ｊ．Ｗ．，ＣｒｙｓｔａｌＧｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ，２００５，５：１３５１－１３５７．
【ｌ１】．Ｏ’ＢｒｉｅｎＬ．Ｅ．，ＴｉｍｍｉｎｓＰ．，ＷｉｌｌｉａｍｓＡ．Ｃ．ＵｓｅｏｆｉｎｓｉｔｕＦＴ－Ｒａｍａｎ
ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ
ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．，２００４，３６：３３５—３４０．【１２］．ＳｃｈｌｕｃｋｅｒＳ．，Ｒｏｍａｎ，Ｖ．，Ｋｉｅｆｅｒ，Ｗ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｐｅｓｔｉｃｉｄｅｍｏｄｅｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎ
ｅｔｈａｎｏｌｉｃａｎｄａｑｕｅｏｕｓｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔｓｂｙｎｏｎｌｉｎｅａｒＲａｍａｎＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ．Ａｎａｌ．
Ｃｈｅｍ．，２００ｌ，７３（１３）：３１４６—３１５２．
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