药物晶型在溶液中的转化

药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。

药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。

药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。

首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。

不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。

比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。

其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。

药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。

不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。

同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。

一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。

另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。

药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。

不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。

因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。

总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。

随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。

程所掩饰，故对制剂制备工艺影响较小。 • 关于多晶型现象对制备工艺的影响，需要考虑的重点是如何保证
药品质量的一致性。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。

1.层生长理论模型(Layer growth，科塞尔理论模型)---先长一条行列， 然后长相邻的行列，长满一层面网后，再开始长第二层面网。 2.螺旋生长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型) ---在晶体生长 界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角 可作为晶体生长的台阶源。
• 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态， 晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如：温度、 湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质 状态，称为转晶现象。
• 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故 需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包 括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处 方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶 型物质状态的影响等。
4
晶体的概念
➢ A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
➢ 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 ➢ 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体
是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
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固体分类
➢ 晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 ➢ 非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序
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晶胞及晶系
• 晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元。

药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。

在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。

本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。

关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of effi­cient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and devel­opment.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。

结晶与共晶在医药领域的应用结晶与共晶在医药领域的应用结晶和共晶是化学领域中常见的概念。

结晶是物质从液态变为固态的过程，属于单相结构；而共晶则是两种或多种化合物在一定比例下共同结晶，形成多相结构。

这两种结构方式在医药领域都有广泛的应用。

1. 结晶在医药制剂中的应用结晶在医药制剂中的应用主要体现在药物的纯化和制剂工艺方面。

医药品的质量和效果受到药物的纯度的影响，因此在制药过程中，需要进行药物的纯化。

结晶是纯化药物的有效方法之一。

在制药过程中，通过调节溶液的浓度、温度、pH值和添加化学试剂等方法，使药物结晶从而实现纯化。

通过结晶可以完全或部分地分离出目标物质，并且可以有效地去除杂质物质，提高药物的纯度和质量。

除此之外，结晶还被广泛应用于制药工艺中。

结晶过程的控制可以调节药物的粒径大小和形状，对药物的溶解性、稳定性和生物利用度等方面均有影响。

通过调节结晶条件可以调节药物的物理化学性质，如晶型、晶体形状和晶体大小等，从而影响制药工艺的流程和药物的效果。

2. 共晶在药物制剂中的应用共晶是多相结构，由于具有独特的性质，因此在药物制剂中也有广泛的应用。

共晶的结构稳定性更高，晶体结构更加紧密，因此可以提高药物的稳定性和生物利用度。

同时，共晶可以使药物在短时间内溶解释放，加快药物的作用时间，提高药物治疗的效果。

目前，一些药物制剂中普遍采用共晶技术来改善药物的特性，如艾司唑仑，奥洛托品等。

共晶还可以用于制药过程中的改良工艺。

例如，一些药物不易制成单独晶体或晶型，可以通过制备共晶形式来增加晶型选择性和晶体稳定性。

此外，共晶技术还可以辅助某些药物的分离提取、纯化和制备等。

比如，利用共晶的特性，可以增强肝素等药物的稳定性和生物利用度，提高制药工艺的效率和产品的质量。

总结结晶和共晶技术在医药领域中的应用具有广泛的应用前景。

它们不仅可以用于药物的纯化和制备，还可以用于改良药物的特性，优化制药工艺，提高制品的质量和效果等。

因此，结晶和共晶成为医药工业中不可或缺的重要技术手段。

热力学更稳定的晶型
热力学稳定晶型
热力学介稳晶型制备
晶型转变机理
结晶工艺优化
优化方法
浓度/悬浮密度
晶
种
过饱和度形成
工 艺 目 标
二次过程控制
体系混合效果
终点条件
其他结晶技术
球晶技术
球晶造粒（球型结晶）： 结晶与造粒 耦合
湿式球形聚结法 良溶剂、不良溶剂、架桥剂 乳化溶剂扩散法 部分互溶的二元溶剂体系
晶型稳定性
共融 D.共融法
判据
将晶型A与晶型B按 按一定的比例混合，升温并保持（接近低熔点） 定的比例混合，升温并保持（接近低熔点） 若晶型A的比例升高，则在高温条件下晶型A相比于晶型B稳定 E.密度法 在绝对零度条件下 对于非氢键系统 最稳定的晶型具有最 在绝对零度条件下，对于非氢键系统，最稳定的晶型具有最 强的范德华分子间作用力，其密度最大 。

Tm,β
Tm,α
(Cp,L CP,β )dT
ΔH m,A 和ΔH m, B 分别为A, A B的熔化焓； 的熔化焓 Cp,L为液态A的等压热容；C p, B为晶型B的等压热容
晶型稳定性
转晶过程的总熵变：
热力学性质
Tm ,β Δ H m ,α Δ H m ,β dT β β ΔS0 = + ( C p,L - C P,β ) Tm ,α T m ,α T m ,β T
成核
结晶介稳区研究
研究方法
通过测定药物结晶介稳区宽度，可确定结晶操作条件 对其成核过程的影响。
成核诱导期
通过测定不同过饱和度条件下的诱导期，可判断晶体 的成核机理 。
成核
介稳区 介稳区宽度取决于： 1 过饱和度形成速度 1.过饱和度形成速度 2.搅拌强度 3.有无晶种 4.有无物理场 可分为第 与第二介 可分为第一与第二介 可分为两部分 稳区两部分

4
总结
结晶技术由于其高效、低能耗、污染少
的特点在石油、化工及制药等领域的应用十 分广泛，工业结晶技术的理论研究也迈上新 的台阶。现代结晶技术的应用已经脱离了传 统工业中单纯地提纯和精制药品，更多地是 通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制， 以达到提高药效和生物活性的目的。
随着科学技术的快速发展，各国政府及
目录
1 2 3 4
前言 结晶概念 药物结晶技术
总结
1
前言
我国是医药生产大国，拥有大小制药 企业约5 000多家，生产近2 000 多种化学 原料药，总产量约为50万吨；
但是就总体来说我国制药工业存在着
生产技术水平比较落后，产品质量较差等 问题。
1
前言Βιβλιοθήκη 大部分药物不仅需要药物活性组
分以特定晶型存
在, 而且晶体尺寸
出的过程。
重结晶
1. 使用重结晶的方法制 备次氯血红素的研究中，
2.采用甲醇作为重结晶溶 剂所得头孢西丁酸产品水
重结晶粗产品所得次氯 血红素的质量分数大于 95％、产率大于85％。
分含量低，含量高，比旋 度高：经过放置3个月后， 产品质量保持稳定。
3 药物结晶技术
药物共晶是原料药分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离 子化合物分子以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物 共晶组分中至少有一个是分子或离子型的原料药，同时任意组分 在室温下均为固体。
≥90%药物以 晶体形式存在
一般控制在0.1～ 10 μm 之间, 控 制颗粒形状、尺
寸、表面性质和
热力学性质是非
常重要的。
2 结晶概念 结晶更广泛的定义为包括晶体化和固态转变， 是从直接压缩材料制备方面考虑，形成无定 形的、溶剂化物和多晶型的药物，能够进行 手性分离，吸入给药和注射材料的生产。

晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。

静， 胡昌勤 2 制剂中利福平晶型的确定 & B ’ 2 中国抗生素杂志，
+ 收稿日期： ,&&. ( &* ( #. -
中国药业 !"#$% &"%’(%)*+,#)%-.
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综述报告
晶型对抗生素理化性质及药效的影响
李子熊
（广东省广州市药品检验所， 广东 广州
中图分类号： !"#$ 文献标识码： %
#"$"%$）
文章编号： #&&’ ( )"*# + ,&&’ - &# ( &&$# ( &#
摘要 概述近年国内对抗生素多晶型研究的进展， 阐述多晶型对抗生素生物利用度、 溶出度和理化性质的影响。 关键词 抗生素； 多晶型； 理化性质； 生物利用度； 溶出度 结构相同的药物因结晶工艺差异而产生不同的晶型， 称为药 显现出利福霉素类抗生素所具有的特殊红色。 因此， 在我国使用的 物的同质异晶， 即多晶型现象。 它对药物所产生的影响， 已越来越 受重视 & " ’ 。 现将近年国内有关多晶型对抗生素理化性质及药效的影 响研究进展综述如下。 # 对抗生素理化性质的影响 稳定性： 因生产工艺不同， 抗生素可形成不同的结晶及无定型 晶体。 如氨苄西林钠有 (， 头孢呋辛酯存在低 )， * 和无定型晶体 & + ’ ， 头孢哌酮钠有结晶型和无定型 ， 熔点晶型 ! 和高熔点晶型 " ， 头孢替唑钠有 #型和 $ 型晶体 & # ’ ， 利福平有 #型、 $ 型、 ./ 型和无 定型 & % ’ ， 红霉素分别以异丙醇、 正丙醇、 丙酮和乙醇为溶剂时， 溶析

手性药物甲基苯丙胺三种直接结晶法的分析手性化方法包括物理方法，化学方法，生物方法。

物理方法包括结晶法和色谱法。

化学方法包括拆分法和不对称合成。

生物方法包括合成与转化法和拆分法:1：直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferentialcrytallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。

优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。

延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。

从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。

2：直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。

而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。

例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。

逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。

这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。

逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。

由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下去，最终得到的仍是外消旋的晶体。

从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。

医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。

但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。

不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。

出于保密需要，具体药品名我就不透露了。

该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。

1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。

图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。

但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。

A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。

晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。

对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。

因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。

参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。

二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。

I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。

药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。

由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。

1. 药物多晶型的基本概念描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。

当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。

通常，难溶性药物易存在多晶型现象。

固体物质是由分子堆积而成。

由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。

晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。

晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

2. 晶型样品的制备釆用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。

常用化学方法主要有重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要有熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。

晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。

影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等，但随所釆用的方法不同而不同，且由于各种药物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数（或条件）亦不同，需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。

高端药物晶型制备一、引言随着生物医药行业的迅速发展，高端药物的研发与制备成为越来越重要的课题。

药物的晶型（crystalline form）对于其性质和性能具有重要影响，因此制备高纯度、适合应用的晶型成为了研究的热点。

本文将介绍高端药物晶型制备的相关概念、方法和应用。

二、晶型的定义和意义2.1 晶型的定义晶型是指药物分子在晶体结构中的排列方式和堆积形态。

同一种药物可能存在不同的晶型，如A型、B型、C型等。

不同晶型的药物具有不同的物理和化学性质，如溶解度、熔点、稳定性等。

2.2 晶型的意义晶型的选择和控制对于药物的稳定性、生物利用度、溶解度、吸收速度等性能具有重要影响。

不同的晶型可能导致药物的药效差异，因此晶型制备被广泛用于药物研发和生产。

三、晶型制备的方法和技术3.1 溶剂结晶法溶剂结晶法是最常用的晶型制备方法之一。

具体步骤如下：1.选择适当的溶剂：溶剂应与药物具有较好的溶解度，并能提供适当的环境条件以促使晶型的形成。

2.溶解药物：将药物溶解在选择的溶剂中，通过搅拌或加热使其充分溶解。

3.结晶过程：冷却溶液或通过加入反溶剂来诱导结晶，形成所需的晶型。

4.结晶分离：通过过滤、离心等手段将产物与溶剂分离。

3.2 扰动法扰动法是通过物理或化学手段在晶体形态上施加扰动以促进晶型转变。

常见的扰动方法包括机械研磨、超声波处理、溶剂蒸发等。

通过这些方法，可以改变晶体的压力、温度和溶质浓度等条件，从而导致晶型的转变和重排。

3.3 添加剂法添加剂法是通过添加一定的辅助剂来调控晶型的形成和转变。

常用的辅助剂包括有机化合物、酸碱等。

通过与药物分子之间的相互作用，添加剂可以改变晶体的堆积方式和晶形，从而实现晶型的控制和转变。

3.4 晶型分析技术通过适当的晶型分析技术，可以对制备的晶体进行结构表征和晶型确认。

常用的晶型分析技术包括X射线衍射、热分析、红外光谱等。

四、高端药物晶型制备的应用高端药物晶型制备在药物研发和生产中具有广泛的应用前景。

第3期王允雨，等：固体药物的多晶型现象及研究进展-79-固体药物的多晶型现象及研究进展王允雨1，杨玉军1#，刘苗苗1，郑丽张为国S杨灿S于伟东3(1•山东丹红制药有限公司，山东荷泽274000；2.荷泽市城市开发投资有限公司，山东荷泽274000；3•山东步长制药股份有限公司，山东荷泽274000)摘要：固体药物中的多晶型现象普遍存在，且多晶型影响着固体药物的质量和疗效，故对固体药物多晶型现象进行研究具有十分重要的意义’从药物晶型及多晶型现象、优势药物晶型、固体药物的转晶现象、晶型影响药品质量的评价方法、药物多晶型的研究现状及进展等五个方面介绍了固体药物的多晶型现象及研究进展，为固体药物多晶型现象研究提供参考’关键词:多晶型现象;优势晶型；固体药物;转晶中图分类号:TQ460.7文献标识码:A文章编号:1008-021X(2021)03-0079-02Phenomeeon and Progress on tUe Stidy of Solid Drug Polymorfhism Wang Yunyu,Yang Yujun1*,Liu Miaomiao1,Zheng Li1,Zhang Weieuo1,Yang Can1,Yu Weiiong(1.ShandongDanhongPhaemaceutocaeCo.，Ltd.，Heze274000，Chona；2.HezeCotyDeeeeopmentCneestmentCo.,Ltd.,Heze274000,Chona；3.ShandongBuchangPhaemaceutocaeCo.,Ltd.,Heze274000,Chona)Abtrracr：Poeymoephosm aeecommon on soeod deugs,and theya o ectthequaeotyand e o ocacyoosoeod deugs.Theeeooee,otosoo geeatsognooocancetostudythepoeymoephos-m oosoeod thospapee,thepoeymoephosm phenomenon and eeseaech peogee s oosoeod deugsaeeonteoduced oeom ooeeaspects：deugceystaeooem and poeymoephosm phenomenon,domonantdeugceystaeooem, soeod deugteansooematoon phenomenon,eeaeuatoon method ooceystaeooem onoeuencongdeugquaeoty,and eeseaech statusand peogee s oodeugpoeymoephosm,soastopeoeodeeeoeeenceooetheeeseaech oosoeod deugpoeymoephosm phenomenon.K#y wordt：poeymoephosm；domonantpoeymoephosm；soeod deug；ceystaeteansooematoon进入新世纪以来，我国的晶型药物研究实现了较快的发展，取得了长足的进步。

晶型药物原料纯度分析
• 粉末衍射：晶型纯度定量分析 • 红外光谱、热分析或其他：晶型纯度定 量或半定量分析 • 通常利用单晶和粉末联用技术获得药物 晶型纯度的质量标准图谱
±
药物晶型纯度和含量标准制定
• 保证药品质量和临床治疗作用 • 符合产业化生产的要求 • 晶型质量标准：纯度含量范围（ｍ％ ± ｎ％）， 不是固定值。
• SFDA在申报全新药是对晶型药物的要求 1.研究不同晶型的制备方法，并能提供有 效制备目的晶型的制备工艺。 2.比较各晶型间的有关理化性质（熔点、 溶解度、稳定性。红外吸收光谱、X-射 线衍射图）的差异。 3.各晶型间的相互转化。
ＴＨＥ ＥＮＤ
补充
ＦＤＡ对晶型药物申报的要求 １.多晶型研究的举措，该药物是否存在多晶型，如果有， 应分别描述其XRPD、ＤＳＣ、显微镜和光谱特征。 ２.各种晶型是否有不同的熔点、溶解度和稳定性等性质， 如果是，是否会影响药物的安全、性能和功效，应作 出对药物多晶型可以接受的判断。 ３.药物的性能试验结果，是否已掌握晶型比例变化影响 溶出速率的影响，以及能否控制。如果控制不了，则 要监测药物稳定期内是否发生足以影响其安全性和和 功效的晶型变化并据以作出判断。 FDA只接受一种药物一种晶型的注册备案。
晶型固体制剂质量
• 辅料种类：保证使用的辅料不会促使原料转晶。例如， 在甲氟喹的研究中发现，加入微晶纤维素辅料可对固 相多晶型的转变有促进作用，可加速Ｅ型向Ｄ型的转 变。 • 辅料稳定：没有引湿性，没有晶型问题。 • 湿法制粒：溶剂或水均可能使原料药晶型转晶。例如， 无水卡马西平在湿法制粒压片生产工艺中，分别采用 水、５０％乙醇、乙醇为润湿剂制粒，发现用水和乙 醇制粒不影响晶型变化，但是以５０％乙醇制得颗粒 中，无水卡马西平转变为含有两个结晶水的水合物。

仿制药晶型研究的技术指导原则随着仿制药市场的快速发展，药物晶型研究变得日益重要。

药物晶型在药物研发中扮演着至关重要的角色，对药物的物化性质、稳定性、溶解度和生物利用度等都有重要影响。

因此，遵循一些技术指导原则对于成功进行仿制药晶型研究非常重要。

1.确定研究目标：在开始研究之前，需要明确目标，确定想要获得的晶型类型，如多晶、单晶、同质或多型。

明确目标将有助于指导后续的研究方向和方法选择。

2.使用合适的实验技术：根据研究目标选择合适的实验技术。

目前，常用的晶型分析技术包括X射线衍射、热差示扫描量热法、核磁共振、红外光谱等。

根据具体情况选择合适的技术，以获得准确、可靠的结果。

3.优化实验条件：对于成功获得或稳定晶型的实验条件进行优化是非常重要的。

优化条件可以包括溶剂种类和浓度、温度、搅拌速度等。

通过合理优化条件，可以提高晶型研究的效率和成功率。

4.合理选择晶体生长方法：晶体生长是获得晶型的关键步骤。

根据药物的物理化学特性选择合适的晶体生长方法，如溶剂结晶、蒸发结晶、凝胶法等。

同时，在晶体生长的过程中，要注意控制结晶过程，以获得所需的晶型。

5.考虑晶型转变的可能性：在进行晶型研究时，应意识到药物晶型转变的可能性。

晶型转变是指晶体从一种晶型转变到另一种晶型的现象，常常伴随着结构和性质的改变。

在研究过程中要密切关注可能的晶型转变，并及时采取相应的措施，如使用稳定剂、调整实验条件等。

6.合理解释研究结果：在获得实验结果后，要对结果进行合理解释。

对于研究药物晶型的含义和可能的影响进行分析，为后续的研究和开发提供依据。

在进行仿制药晶型研究时，需要遵循上述技术指导原则，以保证研究结果的准确性和可靠性。

同时，还应在实践中不断积累经验，不断改进研究方法和技术，以推动仿制药晶型研究的进一步发展。

对药物研究中晶型问题的几点思考审评二部宁黎丽随着我国对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。

由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。

因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。

目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：如一些申报资料中对有晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。

下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。

一、晶型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。

晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。

非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。

晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。

不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。

因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。

二、原料药晶型研究应注意的几个方面难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。

因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。